药理学笔记
第十二章中枢神经系统药理学概论
人体生命活动中复杂而精细的生理功能主要依赖于神经和体液两大系统进行调节，其中中枢神经系统(central nervous system，CNS)起主导和协调作用，主要维持内环境的稳定并对环境变化作出即时反应。目前临床使用的药物，无论它们是否用来治疗CNS疾病，大多数在一定程度上影响CNS的功能，产生各种各样的中枢效应，其中部分作用成为治疗作用，其余的成为不良反应。作用于CNS的药物主要通过影响中枢突触传导的不同环节（如递质、受体、受体后的信号传导等），从而改变人体的生理功能。
第一节中枢神经系统的细胞学基础
一、神经元
二、神经胶质细胞
三、神经环路
四、突触与信息传递
第二节中枢神经递质及其受体
中枢神经递质包括ACh、NE、DA等，也包括P物质、阿片肽等。有人提出神经递质(neurotransmitter)、神经调质(neuromodulator)、神经激素(neurohormone)等概念。神经递质是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快、作用强、选择性高。也是由神经元释放，其本身不具有递质活性，大多与G蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及释放后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用慢而持久，但范围广。近年来日益受到重视的一氧化氮、花生四烯酸也是重要的神经调质。神经激素也是神经末梢释放的化学物质，主要是神经肽类。神经激素释放后，进入血液循环，到达远隔的靶器官发挥作用。一般说来，氨基酸是递质，乙酰胆碱和单胺类既是递质，又是调质，主要视作用于何处的受体而定，而肽类少数是递质，多数是调质或神经激素。
一、乙酰胆碱
乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是第一个被发现的脑内神经递质。由于至今仍未发现高灵敏度的、胎衣性的检测脑内ACh的方法，对脑内ACh的认识远落后于单胺类递质。
（一）中枢乙酰胆碱能通路
脑内ACh的合成、贮存、释放、与受体相互作用及其灭活等突触传递过程与外周胆碱能神经元相同。脑内的胆碱能神经元分布上存在着两种类型：⑴句怒分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。⑵胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中。
（二）脑内乙酰胆碱受体
绝大多数脑内乙酰胆碱受体是M受体，N受体仅占不到10%。脑内的M或N受体的药理特性与外周相似。M受体属G蛋白偶联受体，含有7个跨膜区段。IP3和DG是它们的第二信使分子。
有关脑内N受体的药理特性和功能目前所知甚少。
（三）中枢乙酰胆碱的功能
中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出症状。目前临床使用的治疗老年痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。
纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢。ACh与多巴胺两系统功能间的平衡失调会导致严重的神经系统疾患，如多巴胺系统功能低下则使ACh系统功能相对过强，可出现帕金森病的症状；相反，则出现亨廷顿(Huntington)舞蹈病的症状。主了前者可使用M受体阻断药，后者可使用M受体激动药。
二、γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸(γ-butylamino acid，GABA)是脑内最重要的抑制性神经递质，广泛而非均匀的分布在哺乳动物脑内，脑内约有30%左右的突触以GABA为神经递质。外周组织仅含微量GABA。
GABA受体被分为GABA A、GABA B、GABA C三型。
三、兴奋性氨基酸
谷氨酸(glutamate，Glu)是CNS内主要的兴奋性递质。
四、去甲肾上腺素
五、多巴胺
（一）中枢DA神经系统及其生理功能
（二）DA受体及其亚型
主要分为D1、D2两种类型。
（三）DA受体与神经精神疾病
各种病理因素导致黑质-纹状体通路的DA功能减弱均可导致帕金森病，目前临床使用的抗帕金森病药主要是根据此学说研发的，药理作用机制是补充DA的绝对不足或应用DA受体激动药。
精神分裂症（尤其是I型）则是由中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的D2样受体功能亢进所致，因此目前临床治疗精神分裂症的药物大多是DA受体拮抗药。
六、5-羟色胺
5-羟色胺(5-Hydroxytrptamine，5-HT)能神经元与NE神经元的分布相似。脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用成为5-HT。5-HT的突触前膜摄取转运体与NE、DA、GABA和甘氨酸的转运体属同一家族。5-HT转运体是抗抑郁药的主要作用靶
标，目前临床使用的抗抑郁药的治疗机制就是抑制5-HT、DA和NE的再摄取。
脑内5-HT具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒、睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。
七、组胺
八、神经肽
50年代中期已从下丘脑分离纯化出加压素和缩宫素，是最早确定的神经肽(neuropeptides)。随后相继在脑内发现了几十种神经肽，目前所知作为激素发挥作用的神经肽仅占少数部分，大多数神经肽参与突触信息传递。发挥神经递质或神经调质的作用。
第三节中枢神经系统药理学特点
CNS功能虽然非常复杂，但就其功能水平而言，不外乎兴奋和抑制。因此可以将作用于CNS的药物分为两大类，即中枢兴奋和中枢抑制药。从整体水平上来看，中枢神经兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥等；中枢抑制则表现为镇静、抑郁、睡眠、昏迷等。进化程度高的脑组织对药物的敏感性高，大脑皮质的抑制功能又比兴奋功能敏感，易受药物影响。延髓的生命中枢则较稳定，只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸停止。药物可对中枢某种特殊功能产生选择性作用，如镇痛、抗精神病、解热等。
绝大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化，如影响递质的生成、贮存、释放和灭活过程，激动或阻断受体等。
尚有少数药物只一般的影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。药物的效应除随剂量增加作用加强外，还表现为作用范围的扩大。这类药物无竞争性拮抗药或特效解毒药，此类药物亦称非特异性作用的药物，例如全身麻醉药等。
作用于CNS药物的作用方式与作用于传出神经的药物相似，也按其对递质和受体的作用进行分类。
第十三章全身麻醉药
全身麻醉药(general anaesthetics)简称全麻药，是一类作用于中枢神经系统、能可逆性的引起意识、感觉（特别是痛觉）和反射消失的药物。临床用于消除疼痛和松弛骨骼肌，辅助进行外科手术。全身麻醉药分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。
第一节吸入性麻醉药
吸入性麻醉药(inhalational anaesthetics)是一类发挥性的液体或气体类药物。前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮。由呼吸道吸收进入体内，麻醉深度可通过对吸入气体中的药物浓度（分压）的调节加以控制，并可来年许维持，满足手术的需要。
【吸入麻醉分期】
1. 第一期镇痛期
2. 第二期兴奋期
第一期、第二期合称为诱导期
3. 外科麻醉期
【作用机制】至今未能完全阐明。早期的类脂质学说认为，全麻药脂溶性较高，能溶入神经细胞膜脂质层，引起细胞物理化学性质改变。全麻药也易进入细胞内，与细胞的类脂质结合产生物理化学反应，干扰整个神经细胞的功能，抑制神经细胞除极或影响其递质的释放，导致神经冲动传递的抑制，从而引起全身麻醉。这一学说的依据是神经细胞（特别是细胞膜）的类脂质丰富，而全麻药的麻醉强度与其脂溶性有着密切的关系。
最近的研究证明，全麻药在中枢神经系统中有特异性的作用靶点，它们主要是配体门控性离子通道蛋白。中枢抑制性神经递质GABA的受体GABA A组成神经元膜上的Cl—通道，绝大多数的全麻药都可与GABA A受体上的一些特殊为点结合，GABA A受体对GABA的敏感性，增加Cl—通道的开放，引起神经细胞膜的超级化，产生中枢抑制作用。如果用点突变的方法删除GABA A受体的某些氨基酸序列则可以取消全麻药对Cl—通道的作用，从而取消其中枢抑制作用。
乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷氧化亚氮
第二节静脉麻醉药
常用的静脉麻醉药(intravenous anaesthetics)有硫喷妥钠、氯胺酮等。
硫喷妥钠：超短时作用的巴比妥类药物，脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进入脑组织。麻醉作用迅速，无兴奋期。但由于此药物在体内迅速再分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中的半衰期仅5分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流。
对呼吸中枢有明显抑制。支气管患者禁用。
氯胺酮(ketamine)为中枢兴奋性氨基酸递质NMDA（N-甲基门冬氨酸）受体的特异性阻断药，，阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊、短暂性记忆确失及满意的镇痛效果，但意识并未完全消失，常伴有梦幻、肌张力增加、血压上升。此状态又称分离麻醉。
第三节复合麻醉
复合麻醉是指同时或先后使用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的手术中和手术后镇定痛及满意的外科手术条件。目前各种全麻药单独使用都不够理想。为克服其不足，常采用联合用药或辅助其他药物即复合麻醉。
1. 麻醉前给药(premedication)指病人进入手术室前应用的药物。
2. 基础麻醉(basal anaesthesia)进入手术室之前给予大剂量催眠药。
3. 诱导麻醉(induction of anaesthesia)应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入麻醉期，避免诱导期的不良反应。
4. 合用肌松药
5. 低温麻醉(hypothermal anaesthesia) 合用氯丙嗪
6. 控制性降压(controlled hypotension)
7. 神经安定镇痛术(neuroleptanalgesia)
第十四章局部麻醉药
局部麻醉药(local anaesthetics)简称局麻药，是一类以适当的浓度应用于局部神经末梢或神经干周围的药物，本类药物能暂时、完全和可逆性的阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下可使局部痛觉等感觉暂时消失，同时对各类组织无损伤性影响。
【构效关系】常用局麻药在化学结构上由三部分组成，即芳香胺、中间链和胺基团。中间链是由两个以上碳原子组成的酯类或酰胺类。根据中间链的结构，可将常用局麻药分为两类：第一为酯类，属于这一类药物有普鲁卡因、丁卡因等。第二类为酰胺类，属于这一类的药物有利多卡因等。
【局麻作用及作用机制】
1. 局麻作用局麻药可作用于神经，提高产生神经动作电位所需的阈电位，控制动作电位去极化上升的速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性及传导性。局麻药的作用与神经细胞或神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神经末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比粗神经纤维更易被阻断，对无脊髓的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效，对有髓鞘的感觉和运动神经纤维则需高浓度才能产生作用。
2. 作用机制神经动作电位的产生是由于神经受刺激时引起膜通透性的改变，产生Na+内流和K+外流。局麻药的作用是阻止这种通透性的改变，使Na+在其作用期间内不能进入细胞。局麻药的作用机制主要是阻断电压门控性Na+通道(voltage-gated channel)，使传导阻滞，产生局麻作用。本类药物以非解离型（B）进入神经细胞内，以解离型（BH+）作用在神经细胞膜的内表面，与Na+通道的一种或多种特异性结合位点结合产生Na+通道阻断作用。因此，目前认为，局麻药具亲脂性、非解离型是透入细胞的必要条件，而透入神经后必须转变为解离型带正电的阳离子才能发挥作用。不同局麻药的解离型/非解离型的比例各不相同，例如盐酸普鲁卡因只有2.5%转化为非解离型，而利多卡因则为25%。所以局麻药的解离速率、解离常数（P K a）及体液pH与局麻作用密切相关。局麻药的作用又具有频率和电压依赖性。频率依赖性即使用依赖性(use-dependence)，在静息状态及静息膜电位增加的情况下，局麻药的作用较弱，增加电刺激频率则使其局麻作用明显加强，这可能是由于在细胞内解离型的局麻药只有在Na+通道处于开放状态才能进入其结合位点而产生Na+通道阻断作用。除阻断Na+通道外，局麻药还能与细胞膜蛋白结合阻断K+通道，产生这会总作用常需高浓度，对静息膜电位无明显和持续性影响。
【常用局麻药】
1. 普鲁卡因(procaine)，又名奴佛卡因(novocaine)毒性较小，是常用的局麻药之一。本药属短效类局麻药，亲脂性低，对奶牛膜的穿透力弱。一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。对本药过敏者可用利多卡因代替。
2. 利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因(xylocaine)，是目前应用最多的局麻药。相同浓度下与普鲁卡因相
比，利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围大等特点，同时无扩张血管及对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。属酰胺类，在肝脏被微粒体酶水解失活，但代谢较慢，半衰期为1.5h，此药反复应用后可产生快速耐受性，增加浓度可增加相应毒性反应。中毒来势凶猛，应注意合理用药。本药也可用于心律失常的治疗。
【局部麻醉方法】
1. 表面麻醉(surface anaesthesia)是将穿透性强的局麻药根据需要涂于粘膜表面，使粘膜下神经末梢麻醉。用于眼、鼻等。常用丁卡因。
2. 浸润麻醉(infiltration anaesthesia)
3. 传导麻醉
4. 蛛网膜下腔麻醉
5. 硬膜外麻醉
【吸收作用及不良反应】
1. 吸收作用局麻药从用药部位吸收后或直接进入血液循环后直接进入血液循环后引起的全身作用，实际上是局麻药的不良反应。
（1）中枢神经系统
（2）心血管系统
2. 变态反应
第十五章镇静催眠药
镇静催眠药(sedative-hypnotics)是一类通过抑制中枢神经系统而达到环节过度兴奋和引起近生理性睡
眠的药物。镇静催眠药因所使用的剂量不同而出现不同的药理作用，小剂量可引起安静和嗜睡状态，表现为镇静作用，随着剂量加大，依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。本类药物中的苯二氮卓类药物还具有明显的抗焦虑和抗抑郁作用。
第一节苯二氮卓类
苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ)药物的基本化学结构为1，4苯并二氮卓，目前在临床应用的有20
多种，本节只讨论临床应用较多的几种：地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑。按照各药作用持续时间的长短，苯二氮卓类可分为长、中、短效几种类型。
长效：地西泮、氟西泮
中效：氯氮卓、奥沙西
短效：三唑仑
【药理作用和临床应用】
1. 抗焦虑作用小剂量对人有良好的抗焦虑作用。作用发生快而确实，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。地西泮的抗焦虑作用选择性高，对各种原因导致的焦虑均有效，且可产生暂时记忆缺失，麻醉前给药，可环节患者对手术的恐惧情绪、减少麻醉药用量，增加其安全性，使患者对手术中的不良刺激在手术后不复记忆。这些作用优于吗啡和氯丙嗪。临床也常用心脏电击复律前给药，多用地西泮静脉注射。
2. 镇静催眠作用随着剂量家大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类的患者入睡。
3. 抗惊厥、抗癫痫作用有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮注射目前是治疗癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮疗效较好。
4. 中枢性肌肉松弛作用动物实验表明本类药物对去大脑僵直有明显的肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直有明显的肌肉松弛作用。
【作用机制】哺乳动物和人的中枢神经系统中存在着对苯二氮卓具有高度亲和力、立体特异性和可饱和性的结合位点。而且大多数苯二氮卓药物与苯二氮卓结合位点的亲和力和它们的药理效应之间有良好的相关性，表明它们的中枢作用与苯二氮卓结合位点有关。放射自显影试验证明，苯二氮卓结合位点的分布以皮质最为密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓，提示苯二氮卓结合位点的脑内定位与苯二氮卓类药物的作用机制一致。深入研究还发现，苯二氮卓结合位点的分布状况与中枢抑制性递质 -氨基丁酸
(GABA)的GABA A受体的分布一致。电生理实验证明，苯二氮卓类脑增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA与GABA A受体相结合的作用。
【体内过程】口服吸收良好，血浆蛋白结合率较高。主要在肝药酶作用下进行生物转化。多数的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其半衰期更长。苯二氮卓类及其代谢产物最终与葡萄糖醛酸结合而失活。
【不良反应】头昏、山水、嗜睡、乏力，尤其是长效类。
第二节巴比妥类
巴比妥类(barbiturates)是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸是脲与丙二酸的缩合物。
【药理作用和临床应用】
1. 镇静催眠小剂量可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安的状态。中等剂量可缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠持续时间。但这类药物可缩短REMS，改变正常的睡眠时相，久用停药后，REMS时相可“反跳性”的显著延长，伴有多梦，引起睡眠障碍，故临床上镇静催眠多用苯二氮卓类，而少用巴比妥类。
2. 抗惊厥（详见第十六章）
3. 麻醉
第十六章抗癫痫药和抗惊厥药
第一节抗癫痫药
癫痫是大脑局部神经元异常高频放电并相周围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有脑电图异常。
癫痫的发作类型包括：
局限性发作：1. 单纯性局限性发作 2. 复合性局限性发作（神经运动性发作）
全身性发作：1. 失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直-阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态第二节常用抗癫痫药物
苯妥英钠
苯妥英钠(phenytoin sodium)又称大仑丁(dilantin)。
【药理作用和临床应用】
1. 本品是治疗大发作和局限性发作的首选药物，但对小发作（失神性发作）无效，有时甚至使病情恶化。
2. 治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢神经疼痛综合症。
3. 抗心律失常（见第23章）
实验证明本品不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它相正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强(PTP)有关。PTP是指反复高频电刺激突触后纤维的反应较未经强直刺激前为强。在癫痫病灶异常放电的扩散过程中PTP也起易化作用，自己了浓度的苯妥英钠选择性的抑制PTP形成，使异常放电的扩散受到阻抑。
本批具有膜稳定作用，可降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的内流，导致动作电位不易产生。这种作用除与其抗癫痫作用有关外，也是其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合症和抗心律失常的药理作用基础。产生膜稳定作用的机制可以概括为以下三点：
1. 阻断电压依从性钠通道使依赖性动作电位不能形成。这也是本品抗惊厥的主要机制。
2. 阻断电压依从性钙通道治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻断L型和N型Ca2+通道，但对哺乳动物丘脑神经元的T型Ca2+通道无阻断作用，这可能是其治疗失神性发作无效的原因。
3. 对钙调素激酶系统的影响本品通过抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能；通过抑制突触前膜的磷酸化过程，使钙离子依赖性释放过程减弱，减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放，抑制突触后膜的磷酸化，可减弱递质与受体结合后的去极化反应，加上对Ca2+通道的阻断作用，共同产生稳定细胞膜作用。
【不良反应及防治】
1. 与剂量有关的毒性反应
2. 慢性毒性反应
3. 过敏反应
4. 致畸反应
【药物相互作用】本品可被肝药酶代谢，而其本身又是肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低疗效，如：皮质激素、奎尼丁、左旋多巴等。水杨酸、甲磺丁脲可促进本品灭活，使血药浓度降低。
卡马西平
卡马西平(carbamazepine)，称为酰氨咪嗪，最出用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代开始用于抗癫痫。
【药理作用及临床应用】本品系广谱抗癫痫药，对多种癫痫的动物模型均有治疗作用，是治疗单纯局限性发作和大发作的首选药物之一，同时还有抗复合性局限性发作和小发作的作用。对癫痫并发的精神症状亦有效。治疗神经痛效果优于苯妥英钠。还用于治疗尿崩漏症。
作用机制类似苯妥英钠，治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。已证实本品能增强GABA在突触后的作用。本品还有很强的抗抑郁作用，对锂盐无效的躁狂、抑郁症有效。
苯巴比妥
苯巴比妥，又名鲁米那，是1921年即用于治疗癫痫的第一个有机化合物，至今仍然以其起效快、疗效好、毒性小和价廉而广泛用于临床。
【药理作用及临床应用】本品既能抑制病灶的异常放电，又能抑制异常放电的扩散。其抗癫痫作用机制可能和以下作用有关：（1）与突触后膜上的GABA-苯二氮卓大分子受体的一个变构调节单位结合，增加GABA介导的Cl-内流，导致膜超级化，降低膜兴奋性。（2）阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质的释放。此外，在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+通道。
本品对大多数惊厥动物模型有效，缺乏选择性。临床主要用于治疗癫痫大发作及癫痫持续发作，对单纯的局限性发作及精神运动性发作也有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。因其中枢抑制作用明显，均不作为首选药，在控制癫痫持续状态时，临床更倾向于戊巴比妥钠静脉注射。
扑米酮、乙琥胺、丙戊酸钠、
苯二氮卓类
苯二氮卓类中用于抗癫痫的药物多为生成活性代谢产物的长效类，如地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。
第三节抗惊厥药
惊厥是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，多见于小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作和中枢神经兴奋药中毒。常用抗惊厥药包括巴比妥类、苯二氮卓类中的部分药物、水合氯醛以及硫酸镁。
第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药
中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经系统组织退行性变形而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病，阿尔茨海默病、亨廷顿病等。
第一节抗帕金森病药
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。
PD的发病原因及机制尚不清楚。多巴胺含量极度减少→多巴胺能神经元几乎完全脱失，其分布于纹状体的神经末梢退行性变性。在这个经常上提出了“多巴胺”学说，该学说认为，帕金森病是因纹状体内的多巴胺(dopamine，DA)减少或缺乏所导致，其原发因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。
一、拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴
左旋多巴（L-DOPA），是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴的前体。
【药理作用及作用机制】PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将L-DOPA转化为多巴胺的能力仍然存在。L-DOPA是多巴胺的前体，过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。
【临床应用】治疗各种类型的PD病人，不论年龄、性别差异和病程长短均适用，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。用药早期可使80%的PD病人症状每改善，其中20%的病人可恢复正常运动状态。服用后先后改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动状态如姿态、面部表情，言语、书写、吞咽均可改善。情绪也可好转，但对痴呆症状效果不明显。随着用药时间的延长，本品的疗效逐渐下降，3-5年后疗效已不显著。其原因可能与病程的进展、受体下调及其他补偿机制有关。
【不良反应】
1. 早期反应
（1）胃肠道反应：治疗早期约80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受。
（2）心血管反应：治疗初期约30%患者出现直立性低血压。
2. 长期反应
（1）运动过多症
（2）症状波动
（3）精神症状
【药物相互作用】
（二）左旋多巴的增效药
1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药
卡比多巴
苄丝肼
司来吉兰
硝替卡朋
托卡朋和安托卡朋
（三）多巴胺受体激动药
溴隐亭
利修来得
培高利特
罗匹尼罗和普拉克索
阿扑吗啡
（四）促多巴按释放药
金刚烷胺
二、抗胆碱药
苯海索
苯扎托品
第二节治疗阿尔茨海默病
老年性痴呆可分为原分性痴呆症和血管性痴呆症，前者又称阿尔茨海默病（AD），是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD最具特征的两大病理学变化为细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。现有的药物治疗基于以下理由：AD主要表现为认知和记忆障碍，而认知和记忆障碍的主要解剖基为海马组织结构的萎缩，功能基础主要胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少等。目前采用的比较有特异性的治疗策略是增加中枢胆碱能神经功能，其中胆碱酯酶抑制药效果相对肯定，M受体激动药正在临床试验中。
一、胆碱酯酶抑制药
他克林
【药理作用及作用机制】
本品属于第一代可逆性胆碱酯酶抑制剂，通过抑制AchE而增加Ach的含量，它既可抑制血浆中AchE，又可抑制组织中的AchE。本品还可最近脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化引起的实验动物学习记忆能力的降低。因此他克林对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果，也是目前最有效的AD治疗药。
多奈哌齐
【药理作用】本品为第二代可逆性AChE抑制药，通过抑制AchE来增加中枢ACh的含量，对丁酰胆碱酯酶无作用。与第一代他克林相比，多奈哌齐对中枢AchE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至重度AD病人的认知能力和临床综合能力。
Rigastigmine
又名exelon，属于第三代AChE抑制药，能选择性的抑制大鼠大脑皮层和海马中的AchE活性。
加兰他敏
石杉碱甲
二、M受体激动药
第十八章抗精神病药
精神失常是由多种原因引起的景色怀念活动障碍的一类疾病，包括精神分裂、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药，也称为精神药物。根据其临床用途，分为抗精神病药或神经安定药、抗躁狂症药、抗抑郁症药物和抗焦虑症药。
第一节抗精神病药
精神分裂症（schizophrenia）是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与显示脱离为主要特征的最常见的一类疾病。根据；临床症状，将精神分裂症分为I型和II型，前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者以阴性症状（情感冷漠、主动性缺乏等）为主。本节叙述的药物大多对I型治疗效果好，对II型则效果差甚至无效。抗精神病药也称做神经安定药，主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体拮抗药，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。根据化学结构，将抗精神分裂症药分为四类：吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类及其他。这些抗精神病药物大多具有相似的药理作用及作用机制。
【抗精神病作用机制】
1. 阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体对精神分裂症的病因曾先后提出过许多假说，但迄今为止，只有中脑-边缘通路和中脑-皮层通路DA系统功能亢进的学说得到了广泛的认可。该假说认为精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致，许多研究治疗支持该病因学说，目前临床使用的各种高效抗精神病药物均是强效DA受体拮抗药，且对I型精神分裂症有较好的疗效。
目前认为吩噻嗪类等抗精神病药物主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体而发挥疗效的。值得指出的是，目前临床使用的大多数抗精神病药物并不是选择性的D2亚型受体拮抗药，因此，在发挥疗效时，均不同程度地引起椎体外系的副作用。
2. 阻断5-HT受体一些目前临床常用的非经典抗精神病药物如氯氮平和利培酮的抗精神病作用主要是通过阻断5-HT受体而实现的。其中氯氮平是选择性的D4受体拮抗药，对其他的DA受体几乎无亲和力，对M胆碱受体和α肾上腺素受体也有较高的亲和力；利培酮阻断5-HT2受体的作用显著强于其阻断D2受体。因此，即使长期应用氯氮平和利培酮，也几乎无锥体外系反应发生。
一、吩噻嗪类
氯丙嗪是吩噻嗪药物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神病药物。
氯丙嗪
氯丙嗪（又名冬眠灵），主要阻断脑内边缘系统多巴胺受体，这是其抗精神病作用的主要机制。氯丙嗪也能阻断肾上腺素α受体和M胆碱受体，这也是其长期应用产生严重不良反应的基础。DA拮抗药氯丙嗪
虽可改善精神分裂症症状，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变。尽管氯丙嗪选择性低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床治疗中仍发挥着巨大的作用。
【药理作用及作用机制】
1. 对中枢神经系统的作用：
（1）抗精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。氯丙嗪能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能显著减少动物自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不会引起麻醉；氯丙嗪能够减少动物的攻击行为，使之驯服。正常人口服治疗剂量的氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话迟缓而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗪后，则显现良好的抗精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。对抑郁症无效，甚至可使症状加重。
（2）镇吐作用：小剂量时阻断了延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体。大剂量的氯丙嗪直接抑制呕吐中枢。但是氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。还可用于治疗顽固性呃逆。
（3）对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，氯丙嗪不但降低发热机体的体温，也能降低正常体温。环境温度越低，其降温作用越明显，与物理降温同时使用，则有协同降温作用；在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热机制的结果。
2. 对植物神经系统的作用氯丙嗪能够阻断肾上腺素α受体和M胆碱受体。阻断α受体可导致血管扩张、血压下降，但由于来年许用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适用于高血压的治疗；阻断M受体的作用较若，引起口干、便秘、视力模糊。
3. 对内分泌系统的影响促使下丘脑分泌多种激素，增加催乳素的释放。还可抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。
【临床应用】
1. 精神分裂症
2. 呕吐和顽固性呃逆
3. 低温麻醉和人工冬眠
【不良反应】
1. 常见不良反应包括：中枢抑制症状、M受体阻断症状、和α受体阻断症状。本药局部刺激较强，可用深部肌内注射。
2. 锥体外系反应长期服用氯丙嗪可出现三种反应：⑴帕金森综合症⑵静坐不能⑶急性肌张力障碍
此外，长期服用氯丙嗪还可以引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍。
3. 精神异常
4. 惊厥与癫痫
5. 过敏反应
6. 心血管与内分泌系统反应
7. 急性中毒
【药物相互作用及禁忌症】
其他吩噻嗪类药物：奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪。
二、硫杂蒽类
泰尔登氟哌噻吨
三、丁酰苯类
氟哌啶醇、氟哌利多
第二节抗躁狂药
抗躁狂药(antimanic drugs)主要用于治疗躁狂症，上述抗精神病药有经常用来治疗躁狂症，此外一些抗癫痫药如卡马西平和丙戊酸钠抗躁狂也有效。目前临床使用最多的是碳酸锂，也有枸橼酸盐。
碳酸锂
1949年用于临床，治疗躁狂症。躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。用抗精神病药和碳酸锂可以控制和治疗这些症状。
第三节抗抑郁症药
这类药物统称为三环类抗抑郁药，在结构上与吩噻嗪类有一定的相关性。常用的有米帕明、去甲丙咪嗪、阿米替林、多塞平等。
在作用机制上，三环类抗抑郁药属于非选择性单胺摄取抑制药，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。
米帕明
【药理作用】
1. 对中枢神经系统的作用正常人服用米帕明（丙米嗪）后出现安静、嗜睡、血压稍降、头晕、目眩，
并出现口干、视力模糊等抗胆碱反应，连用数天后这些症状可加重，甚至精神振奋现象，连续2-3周后疗效才显著，使情绪高涨、症状减轻。
目前认为，米帕明抗抑郁的作用机制主要是阻断NE、5-HT在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高。另外，米帕明对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管患者慎用。
2. 对植物神经系统的作用治疗量的米帕明有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视物模糊、口干、便秘和尿潴留等。
3. 对心血管系统的作用治疗量的米帕明可降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。
【药理作用】治疗抑郁症、治疗遗尿症。
第十九章镇痛药
第一节概述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，并伴有不愉快的情绪或心血管方面和呼吸方面的变化。它既是一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。
根据药理作用，镇痛药可分三类：⑴阿片受体激动药⑵阿片受体部分激动药⑶其他镇痛药
第二节阿片受体激动药
阿片为（opium）为罂粟科未成熟蒴果浆汁的干燥物。
吗啡
吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达10%。
【体内过程】吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度约为25%，常注射给药。本品脂溶性较，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有药理活性，血浆药物浓度远远高于吗啡。动物静脉注射吗啡-6-葡萄糖醛酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或锥管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾排泄。
【药理作用】
1. 中枢神经系统
（1）镇痛作用；吗啡对伤害性疼痛有较强的镇痛作用。对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果比对组织损伤、炎症和肿瘤等所导致的疼痛的效果差。吗啡的镇痛作用主要与其激动中枢神经系统特定部位的阿片受体有关。
（2）镇静、欣快作用：吗啡能改变患者情绪。它改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，
产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境下易诱导入睡，但容易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感和飘飘欲仙(well-being)等。这也是吗啡镇痛效果好的重要原因，也是造成强迫用药的重要原因。吗啡的致欣快作用与病人所处状态有关，对正处于疼痛折磨的病人十分明显，而对已经适应慢性疼痛的病人则不明显甚或引起烦躁不安。
（3）抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸频率减慢尤为突出，急性中毒时呼吸频率可减慢至3-4次/分钟，抑制发生的快慢与给药途径密切相关，静脉注射或肌肉注射时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药合用可加重其呼吸抑制。吗啡的呼吸抑制与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。
（4）镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。其镇咳作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关。
（5）其他中枢作用：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。使体温略有降低，但长期使用，体温反而升高，兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐等。
2. 平滑肌
（1）胃肠道平滑肌：吗啡升高胃肠道平滑肌张力、减少其蠕动，胃肠道存在高密度的阿片受体，吗啡兴奋平滑肌，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，易致食物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。吗啡通过上述局部作用以及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，因而易引起便秘。
（2）胆道平滑肌可引起胆道奥嫡括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解。
（3）其他平滑肌
3. 心血管系统对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当病人由卧位转为直立时可引起直立性低血压，对心肌缺血有保护作用，减少梗死病灶，减少心肌细胞死亡。导致脑血流增加和颅内压增高。
4. 其他对免疫系统有抑制作用。可扩张皮肤血管、使脸颊胸前皮肤发红，这与促进组胺释放有关。
【作用机制】随着构效关系的研究、阿片受体和阿片肽的发现，有关吗啡镇痛机制的研究已经取得了突破性进展。
现认为，内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP