卡马西平的生产工艺技术可行性研究报告1
设计人：朱春芳
班级：2013级制药二班
联系方式：183********
指导老师：潘浪胜
提交日期：2016年4月25日
Abstract:The central nervous system(CNS)drugs are drugs industry is growing rapidly in the field,carbamazepine,as the central nervous system drugs,since with antiepileptic drugs listed in1962,expanding treatment,is becoming more and more extensive application in clinic.
This paper in reference to zhejiang jiuzhou pharmaceutical co.,LTD.Carbamazepine synthesis technology,on the basis of existing using bromine synthesis process,a feasibility analysis.The process to the amino benzyl as raw material, with triphosgene acyl chloride,bromide dehydrogenation reaction and ammoniation carbamazepine,mainly studies the bromination reaction,take appropriate reaction conditions, make all kinds of solvent consumption minimization and minimize the side effects,drug production in line with the GMP standard.
Keywords:carbamazepine production process epilepsy drug chemical unit operations.
摘要
中枢神经系统（CNS）药物是药品行业中增长较快的领域，卡马西平作为中枢神经系统药物，自1962年以抗癫痫药上市以来，治疗不断拓展，在
临床上的应用日益广泛。
本论文在参考浙江九洲药业股份有限公司现有卡马西平合成技术工艺的基础上，采用溴化合成工艺，进行可行性分析。该工艺以亚氨基二苄为原料，以三光气酰氯化，溴化脱氢和氨化反应制得卡马西平，重点研究了溴化反应，采取合适的反应条件，使各种溶剂消耗最少化并尽量减少副反应，使药物生产符合GMP标准。
关键词：卡马西平生产工艺癫痫药化工单元操作
第一章、概述
1.1抗癫痫药物的发展历史
癫痫的现代药物治疗起始于1857年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。抗癫痫药物AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。①从1857年应用溴化物开始到1937年，主要是1912年发现巴比妥类药(如苯巴比妥)。该类药疗效较溴剂好,而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。②1937～1973年。1937年，苯妥英钠用于戊四氮(Ep)动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED，可以说是抗Ep药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮(1952年)、乙琥胺(1960
年)、卡马西平(1963年)等药物，AEDs得到很大的发展。③1974～1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床(1974年)开创了AED的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED，不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。④1987年以后。此前，尽管抗Ep药物治疗逐渐完善，但仍有约20％的EP患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新型AED，这些药物陆续上市并被应用于临床，如氨己烯酸、唑尼沙胺、拉莫三嗪、非氨酯、加巴喷丁、司替戊醇、托吡酯、奥卡西平、噻加宾等，虽然这些药物从药动学上说比较理想，但由于药物均需进口，价格非常昂贵，所以，我们要立足国内现有的第一线抗癫痫药物。
1.2卡马西平的基本性质与药理作用
基本性质
化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺
CAS:298-46-4
分子式：C15H12N2O
分子量：236.2686
分子结构：
熔点：189-192℃
沸点：411°C（760mmHg）
密度：1.226g/cm3
白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于
乙醇、氯仿、丙酮。无臭无味。
药理作用：
卡巴西平属二苯并氮杂类抗癫痫药，具有与苯妥英钠相似的抗癫痫作用。对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型
发作也有效。本品抗外周神经痛作用优于苯妥英钠，可用于三叉神经痛和舌咽神经痛。也可用于心律失常及尿崩等症的治疗。
1.3卡马西平的作用机制与临床应用
1950年汽巴-盖吉公司合成了卡马西平，60年代开始主要用于神经科抗癫痫和三叉神经痛等的资料，70年代也在精神科某些疾病的治疗中发挥很好地疗效，其中对精神运动发作已列为首选药物。近年来对卡马西平的深入研究发现，其作用机制主要有：
1.使用-依赖性地阻滞各种可兴奋细胞膜的Na+通道，明显抑制异常高频放点的发生和扩散。
2.抑制T-钙通道。
3.增强中枢的去甲肾上腺素神经的活性。
4.促进抗利尿激素（ADH）的分泌或提高效应器对ADH的敏感性。
随着临床研究的不断深入，卡马西平的临床应用日益广泛。其适应症包括：
1.对复杂部分发作（如精神运动性发作）有良好疗效，至少2/3病例的发作可得到控制和改善。对大发作和部分性发作也为首选药之一。
2.卡马西平对中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）有效，其疗效优于苯妥英钠。
3.对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。
4.对脊髓痨和多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、患肢痛和外伤后神经痛以及疱疹后神经痛有效；
5.用于中枢性部分性尿崩症，可单用或与氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。1.4市场分析及应用前景
卡马西平作为中枢神经系统药物，自1962年以抗癫痫药上市以来，治疗谱不断拓展，在临床上的应用日益广泛，虽然有文献报道，卡马西平有引起皮疹等副作用，但只要临床上予以注意，并定期检查血常规，肝功能等可以有效降低不良反应的发生。
据世界原料大会资料分析，目前卡马西平世界需求量达2000多吨，同时，由于新抗癫痫药奥卡西平以卡马西平为起始原料合成而得，也促进卡马西平的需求量。
第二章、卡马西平的合成路线及其选择
关于卡马西平的合成，文献中报道的方法较多。基本上采用亚氨基二苄为原料，根据形成双键的反应是否使用溴试剂，可以分为有溴卡马西平和无溴卡马西平，其中有溴卡马西平经过酰氯化、溴化脱氢和氨化制得，由于其
制备成本低，仍被大多数厂家使用；无溴卡马西平先经过高温催化脱氢得到亚氨芪，通过在5位上酰氨基制得，由于其产物中不含痕迹溴杂质，质量比有溴卡马西平好，但存在成本高的缺点。当然，也有以2，2’-二羧酸二苯胺为起始原料，四步反应得到卡马西平的报道，由于收率低（约40%，现有工艺达70%以上），需要柱层析，工艺条件复杂，缺乏工业化意义。
根据工业生产需要，我们选出两条卡马西平的生产路线。
综合有关文献资料，卡马西平的合成一般包括两部分，一部分是中间体IDB（5H-10，11-二氢二苯骈[b,f]氯杂卓）的合成；另一部分是由IDB合成卡马西平。IDB的合成工艺路线基本相同，由IDB到卡马西平，这一路线是目前最常用的工艺路线，但由于采用了溴化工艺使最终成品中不可避免地含有一定量的有机溴杂质，难以达到国际最先进卡马西平质量标准的要求。
2.1主、副反应方程式
合成方法一的主反应方程式如下：
甲苯
副反应方程式：
合成方法二的主要反应方程式如下：
副反应方程式如下：
2.2工艺路线
合成方法一的工艺路线：
（一）5H-10，11-二氢二苯骈[b,f]氯杂卓的合成路线
亚氨基二苄溶于甲苯中，亚氨基二苄：甲苯=1:5,回流通光气5小时，浓缩，冷却结晶，过滤，晾干得酰氯化物，收率大于95%，HPLC含量大于98.5%。（二）溴化物的合成路线
投酰氯和氯苯于反应瓶中，于80~90℃滴加溴素，升温至回流，脱溴化氢6小时，冷却倒入冰甲醇中，结晶得溴化物，收率为91.27%，HPLC含量大于97%。
（三）卡马西平粗品的合成路线
溴化物在氨甲醇溶液中缓慢升温至回流5小时，浓缩，水析，即得卡马西平粗品，熔点>178℃，收率为92.27%。
(四）一次精制
将卡马西平粗品溶于稀乙醇溶液中，加入少量活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，过滤（母液回收），得到卡马西平一次精制粗品。
（五）二次精制
将一次精制粗品用无水乙醇溶解，缓慢冷却至10℃，过滤得到卡马西平。两次精制的总收率为95.57%。
合成方法二的工艺路线：
（一）5H-10，11-二氢二苯骈[b,f]氯杂卓的合成路线
20g亚氨基二苄,10g氯苯混合升温至110~115℃，回流通15.4g三光气5小
时，浓缩至晶体析出，得到约40g氯苯，冷却至10℃，保温半个小时，结晶过滤，晾干得酰氯化物，收率约95%。
（二）溴化物的合成路线
酰氯化物与氯苯投入反应瓶中，在80~90℃滴加适量溴素，缓和升温至回流，通氮气回流反应6小时，冷却至80~90℃，倒入冰甲醇中结晶，得到溴化物，烘干，收率约为92.5%，HPLC含量大于98%。
（三）卡马西平粗品的合成路线
51g（0.2mol)溴化物，408g和82g25%氨水升温至65~70℃，反应4小时，静置分层，用100ml65~70℃热水洗涤有机层，分去上层，氯苯层冷却至10℃，过滤，滤饼重新投入反应瓶中和水共沸，蒸出氯苯，过滤得到卡马西平粗品，母液减压至约40ml氯苯，冷却至10℃，保温1小时，过滤得回收料，收率为95.2%。
（四）一次精制
将卡马西平粗品溶于稀乙醇溶液中，加入少量活性炭脱色，过滤，冷却至10℃，过滤，得到卡马西平一次精制粗品。（母液回收料套用至反应结束的氯苯层中）
（五）二次精制
将一次精制粗品用无水乙醇溶解，缓慢冷却至10℃，过滤得到卡马西平。
第三章、合成工艺流程框图
合成路线一：
苄合成路线二：
第四章、物料衡算
4.1合成方法一的物料衡算
假设需要生产1吨卡马西平，则各主要物料的消耗量如表4.11所示。
物料名称总消耗量含量
亚氨基二苄1080.87kg工业品
光气547.58kg》98%
氨水90L25%，密度为0.907g/mL
氯苯1183.844kg工业品
甲苯2550.205kg工业品
甲醇1500kg》98%
表4.11
各工序的收率统计如表4.12所示。
工序酰氯化反应溴化脱氢氨化精制整个工序收率0.950.91270.92270.95570.765
表4.12
计算：
亚氨基二苄：
(1000kg*195.26/236.2686)/(0.95*0.9127*0.9227*0.9557)
=1080.87kg
（1000kg/236.2686)/(0.95*0.9127*0.9227*0.9557)
=5.5355kmol
光气：(与亚氨基二苄比例为1:1)
（1000kg*98.92/236.2686）/(0.95*0.9127*0.9227*0.9557)
=547.58kg
氨气：(5.5355kmol*0.95*0.9127)=4.800kmol
4.800kmol*17g/mol=81.594kg
氨水：81.594kg/(0.907g/mL)=90L
氯苯：(与酰氯化物比例为2:1)
（5.5355kmol*0.95*2）*112.56g/mol=1183.844kg
甲苯：(与亚氨基二苄比例为5:1)
5.5355kmol*5*92.14g/mol=2550.205kg
4.2合成方法二的物料衡算
假设需要生产1吨卡马西平，则各主要物料的消耗量如表4.21所示。物料名称总消耗量含量
亚氨基二苄1055.43kg工业品
三光气2457.27kg》98%
氨水4534.10kg25%
氯苯4280.92kg工业品
表4.21
各工序的收率统计如表4.22所示。
工序酰氯化反应溴化脱氢氨化精制整个工序收率0.950.9250.9520.9360.783
表4.22
计算：
亚氨基二苄：
(1000kg*195.26/236.2686)/(0.95*0.925*0.952*0.936)
=1055.43kg
(1000kg/236.2686)/(0.95*0.925*0.952*0.936)
=5.41kmol
三光气：(与亚氨基二苄比例为1.5:1)
5.41kmol*1.5*29
6.75g/mol=2408.13kg
2408.13kg/0.98=2457.27kg
氯苯：(与溴化物比例为8：1)
5.41kmol*0.95*0.925*8*112.56g/mol=4280.92kg
氨水：（与溴化物比例为14:1）
（5.41kmol*0.95*0.925*14*17.031g/mol）/0.25=4534.10kg
第五章、各条合成工艺路线评价与结论
5.1合成方法二与方案一比较的优点
1.酰氯化、溴化、氨化均采用氯苯为反应溶剂，减少其他溶剂的消耗。
2.酰氯化反应中以三光气代替光气解决生产过程中的安全环保问题，酰氯化
物不分离，直接做溴化脱氢反应。
3.所得酰氯溶解后压至溴化反应罐，溴化物不分离提纯，直接做氨化反应，降低操作成本。
4.所得的溴化物氯苯溶液直接加氨水反应不需要添加甲醇。
5.收率比合成方法一高1~2%，每年可产生效益100多万。
6.合成方法二的工艺采用自行设计的新型密闭设备可以使氯苯和乙醇的消耗降到最低，每年可降低甲醇消耗1500吨，甲苯350吨。
对比两种合成方法，合成方法二更适合工业生产。
5.2生产工艺的安全与环保问题
安全问题探讨：
光气是剧毒原料，由于目前三光气的工业化生产已经得到解决，其具有价格低，毒性小、性质稳定、计量方便等优点，所以选择三光气代替光气更加合适。
环保问题探讨：
由于卡马西平的年产量能达到1000吨，每年卡马西平需要消耗甲醇1500吨，甲苯约350吨，氨约150吨，操作环境气味重，废水处理量大的一系列问题。合成方法二在整个工艺中仅适用了两种有机溶剂（氯苯和乙醇），减少了溶剂的消耗。
污染源分析如下：
从上图可知：合成方法二生产工艺中的污染源有氯化氢和溴化氢，氨，残渣，活性炭，以及乙醇。由于氯化氢和溴化氢均有现成的两极降膜吸收装置，回收后的废酸可以低价卖回回收处理厂，残渣和活性炭均作为废渣焚烧处理，氨水已回收套用，所以氯苯和乙醇的消耗是需要重点解决的问题。
氯苯的消耗分析：
由上图可知，氯苯消耗最主要的操作是（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ），而（Ⅰ）和（II）通过强化热交换过程即可达到氯苯消耗的最小化。
乙醇的消耗分析：
从上图可知，操作（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）是乙醇消耗的主要操作，操作（II）
通过强化热交换过程即可达到乙醇消耗的最小化。
第六章、优选合成工艺路线展望
6.1合成工艺存在问题
对于我们所选的工艺路线方案（合成路线方案二），虽然它相比于方案一具有很多优点，但是我们必须承认，合成工艺还存在一些问题。
①氯苯和乙醇的消耗是非常大的。
②卡马西平生产过程的总收率并不高，仅为78.3%。生产过程中产生大量的废气、残渣以及污水，需要一定的装置进行净化处理。
③合成工艺需要新型的密闭设备，无法从市场上直接购买，需要相关厂家专门设计制造，价格比较昂贵。
6.2今后研究课题
奥卡西平的生产工艺可行性研究报告
卡马西平生产中的设备设计
参考文献
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