第八章 单室模型 例1 给某患者静脉注射一单室模型药物,剂量 1050 mg ,测得不同时刻血药浓度数据如下: 试求该药的 k ,t1/2,V ,CL ,AUC 以及 12 h 的血药浓度。 解:(1)作图法 根据 ,以 lg C 对 t 作图,得一条直线 (2)线性回归法 采用最小二乘法将有关数据列表计算如下: 计算得回归方程: 其他参数求算与作图法相同 0lg 303 .2lg C t k C +-=176.21355.0lg +-=t C
例2 某单室模型药物静注 20 mg ,其消除半衰期为 3.5 h ,表观分布容积为 50 L ,问消除该药物注射剂量的 95% 需要多少时间?10 h 时的血药浓度为多少? 例3 静注某单室模型药物 200 mg ,测得血药初浓度为 20 mg/ml ,6 h 后再次测定血药浓度为 12 mg/ml ,试求该药的消除半衰期? 解: 例4 某单室模型药物100mg 给患者静脉注射后,定时收集尿液,测得累积尿药排泄量X u 如下,试 例6 某一单室模型药物,生物半衰期为 5 h ,静脉滴注达稳态血药浓度的 95%,需要多少时间? 解: 例5 某药物静脉注射 1000 mg 后,定时收集尿液,已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系 为 ,已知该药属单室模型,分布容积 30 L ,求该药的t 1/2,k e ,CL r 以及 80 h 的累积尿药量。 解: 6211.00299.0lg c u +-=??t t X
例7 某患者体重 50 kg ,以每分钟 20 mg 的速度静脉滴注普鲁卡因,问稳态血药浓度是多少?滴注 经历 10 h 的血药浓度是多少?(已知 t 1/2 = 3.5 h ,V = 2 L/kg ) 解题思路及步骤: ① 分析都给了哪些参数? ② 求哪些参数,对应哪些公式? , ③ 哪些参数没有直接给出,需要求算,对应哪些公式? 例8 对某患者静脉滴注利多卡因,已知 t 1/2 = 1.9 h ,V = 100 L ,若要使稳态血药浓度达到 3 mg/ml , 应取 k 0 值为多少? 解题思路及步骤: ① 分析都给了哪些参数? ② 求哪些参数,对应哪些公式? ③ 哪些参数没有直接给出,需要求算,对应哪些公式? 例9 某药物生物半衰期为 3.0 h ,表观分布容积为 10 L ,今以每小时 30 mg 速度给某患者静脉滴注, 8 h 即停止滴注,问停药后 2 h 体内血药浓度是多少? 解题思路及步骤: ① 分析都给了哪些参数? ② 求哪些参数,对应哪些公式? C=C 0 + e -kt ③ 哪些参数没有直接给出,需要求算,对应哪些公式? 例10 给患者静脉注射某药 20 mg ,同时以 20 mg/h 速度静脉滴注该药,问经过 4 h 体内血 药浓度多少?(已知V = 50 L ,t 1/2 = 40 h ) 解: kV k C ss 0=)1(0 kt e kV k C --=1/2 00.693 L 100250h /mg 12006020t k V k = =?==?=)()(kV k C ss 0 =kV C k ss 0=1/20.693 t k = 1/2 0.693t k =) 1(0kt e kV k C --=
生物药剂学与药物动力学 第一章 生物药剂学概述 1、 生物药剂学:是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素,机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 2、 研究生物药剂学的目的:为了正确评价药物制剂质量,设计合理剂型、处方及制备工艺,为临床合理用药提供科学依据,使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。 3、 影响剂型体内过程的剂型因素 药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用 4、 影响剂型体内过程的生物因素:种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素 第二章 口服药物的吸收 1、被动转运的特点: (1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运; (2)不需要载体,膜对药物无特殊选择性; (3)不消耗能量,扩散过程与细胞代谢无关,不受细胞代谢抑制剂的影响; (4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象; 2、膜孔转运中分子小于微孔的药物吸收快,如水,乙醇,尿素,糖类等。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过含水小孔吸收。 3、主动转运的转运速率可用米氏(Michaelis-Menten )方程描述: 4、主动转运的特点 ①逆浓度梯度转运;②需要消耗机体能量;③需要载体参与;④速率及转运量与载体量及其活性有关;⑤存在竞争性抑制作用;⑥受代谢抑制剂影响;⑦有结构特异性和部位特异性 5、被动转运与载体媒介转运速率示意图,如右图 6、胃排空:胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。 7、胃空速率:胃排空的快慢用胃空速率来描述。 8、影响胃空速率的因素:①食物理化性质的影响;②胃内容物黏度、渗透压; ③食物的组成;④药物的影响。 9、肝首过效应:透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后,在肝药酶作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”。 答:①静脉、肌肉注射;②口腔黏膜吸收;③经皮吸收;④经鼻给药;⑤经肺吸收;⑥直肠给药。 11、避免首过效应的剂型:①贴剂皮肤给药;②气雾剂和粉雾剂经呼吸道或经鼻黏膜吸收;③口腔粘附片黏膜吸收。 12、肠肝循环:指经胆汁排入肠道的药物,在肠道中又重新被吸收,经门静脉又返回肝脏的现象。肠肝循环现象在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象。 13、引起肠肝循环的因素:现象主要发生在经胆汁排泄的药物中,有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G ,极性高,很少能再从肠道吸收,而大部分从粪便排出。有些药物如氯霉素、酚酞等在肝内与葡萄糖醛酸结合后,水溶性增高,分泌人胆汁,排入肠道,在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物,又被肠道吸收进入肝脏。 14、pH-分配假说:药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa 与消化道pH 的函数,可用Henderson-Hasselbalch 方程表达: 弱酸性药物: 弱碱性药物: 式中,分别为未解离型和解离型药物的浓度。 转运速率 浓度 载体媒介被动转运
中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案 考查课试题 一、单选题(共 20 道试题,共 20 分。)V 1. 在碱性尿液中弱碱性药物:() A. 解离少,再吸收少,排泄快 B. 解离多,再吸收少,排泄慢 C. 解离少,再吸收多,排泄慢 D. 排泄速度不变 E. 解离多,再吸收多,排泄慢 正确答案:C 2016国考试题答案 2. 在进行口服给药的药物代谢动力学研究时,不适合用的动物是哪种?() A. 大鼠 B. 小鼠 C. 豚鼠 D. 家兔 E. 犬 正确答案:D 3. 在非临床药物代谢动力学研究中,其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求?() A. 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B. 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C. 特殊情况下,受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D. 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法,但不需要提供研制单位的质检报告 E. 以上都不对 正确答案:D 4. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组:() A. 5~7例 B. 6~10例 C. 10~17例 D. 8~12例 E. 7~9例 正确答案:D 5. 某一弱酸性药物pKa=4.4,当尿液pH为5.4,血浆pH为7.4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的:() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案:B 6. 药物经肝脏代谢转化后均:() A. 分子变小
B. 化学结构发性改变 C. 活性消失 D. 经胆汁排泄 E. 脂/水分布系数增大 正确答案:B 7. 恒量恒速给药,最后形成的血药浓度被称为:() A. 有效血浓度 B. 稳态血浓度 C. 致死血浓度 D. 中毒血浓度 E. 以上都不是 正确答案:B 8. 药物按零级动力学消除是指:() A. 吸收与代谢平衡 B. 单位时间内消除恒定比例的药物 C. 单位时间内消除恒定量的药物 D. 血浆浓度达到稳定水平 E. 药物完全消除 正确答案:C 9. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法?() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案:A 10. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为:() A. 0.05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 正确答案:D 11. 静脉滴注给药途径的MRTinf表达式为:() A. AUC0→n+cn/λ B. MRTiv+t/2 C. MRTiv-t/2 D. MRTiv+t E. 1/k 正确答案:B 12. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的?() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜
药物的体内动力学过程 第一节药动学基本概念、参数及其临床意义 一、房室模型 房室是一个假设的结构,在临床上它并不代表特定的解剖部位。 如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近,则这些部位可以划为一个房室。 给药后,同一房室中各个部位的药物浓度变化速率相近,但药物浓度可以不等。 单室模型:当药物进入体循环后,能迅速向体内各组织器官分布,并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。 单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样,但机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。 双室模型假设身体由两部分组成,即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边室。 二、药动学参数 1.速率常数 药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过程,即过程的速度与浓度成正比。速率常数的单位是时间的倒数,如min-1或h-1。 药物从体内消除的途径有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。药物消除速率常数是代谢速率常数k b、排泄速率常数k e及胆汁排泄速率常数k bi之和: k=k b+k e+k bi+…(9-1) 但在临床上,一些药物存在主动转运或载体转运,当药物浓度大到一定程度后,载体被饱和,药物的转运速度与浓度无关,速度保持恒定,此时为零级速度过程。 2.生物半衰期 生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间,常以t1/2表示,单位取“时间”。t1/2是药物的特征参数,不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。 但消除过程具零级动力学的药物,其生物半衰期随剂量的增加而增加。 3.表观分布容积 表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数,用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时,所需要体液的理论容积。 V=X/C (9-2) 式中,X为体内药物量,V是表观分布容积,C是血药浓度。 V是药物的特征参数,对于具体药物来说,V是个确定的值,其值的大小能够表示出该药物的分布特性。从临床角度考虑,分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。一般水溶性或极性大的药物,不易进入细胞内或脂肪组织中,血药浓度较高,表观分布容积较小;亲脂性药物在血液中浓度较低,表观分布容积通常较大,往往超过体液总体积。在多数情况下表观分布容积不涉及真正的容积。 4.清除率 临床上主要体现药物消除的快慢,计算公式为 Cl=kV (9-3) Cl具有加和性,多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除,因而药物的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和: Cl=Clh+Clr (9-4)
中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题 一、单选题(共20道试题,共20分。) 1. 临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为:() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案:B 2. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法?() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案:A 3. 被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使:() A. 其原有效应减弱 B. 其原有效应增强 C. 产生新的效应 D. 其原有效应不变 E. 其原有效应被消除 正确答案:A 4. 应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物?() A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案:B 5. 药物的吸收与哪个因素无关?() A. 给药途径 B. 溶解性 C. 药物的剂量 D. 肝肾功能 E. 局部血液循环 正确答案:C
6. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的?() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 正确答案:E 7. 关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是:() A. 结合是牢固的 B. 结合后药效增强 C. 结合特异性高 D. 结合后暂时失去活性 E. 结合率高的药物排泄快 正确答案:D 8. 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是:() A. 改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B. 与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C. 解离的药物易从肾小管重吸收 D. 药物的排泄与尿液pH无关 E. 药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 正确答案:A 9. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为:() A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 正确答案:C 10. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组:() A. 5~7例 B. 6~10例 C. 10~17例 D. 8~12例 E. 7~9例 正确答案:D 11. 按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可:() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME)的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中,非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中,药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制,同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一;药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据。在临床试验中,非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点,参考本指导原则,科学合理地进行试验设计,并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目(血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响)、数据处理与分析、结果与评价等,并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求,供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究,要遵循以下基本原则: (一)试验目的明确; (二)试验设计合理; (三)分析方法可靠; (四)所得参数全面,满足评价要求; (五)对试验结果进行综合分析与评价; (六)具体问题具体分析。 三、试验设计 (一)总体要求 1. 受试物 中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备,一般应为中试或中试以上规模的样品,否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量检验报告。由于中药的特殊性,建议现用现配,否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究,日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点,给临床合理用药提供参考;其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型,求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度: 一般以ng(或ug)/ml(g)生物样品表示。 度,或能检测出Cmax的1/10浓度。 (二)特异性: 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性: 用cv%表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数,在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内,日内变异系数争取达到5%以内,但不能超过10%。(四)标准曲线及回收率: 1.要指明药物的化学纯度。 2.要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用浓度范围内,最少包含四个药物浓度;并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3.在所测浓度范围内,药物自生物样品的回收率不低于70%。(如有特殊情况,请加以说明。) (五)分离及测定: 1.根据实验室条件,首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法,以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2.用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要>95%。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3.放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明其特异性。 4.生物检定法常能反映药效学本质.一般特异性较差,最好用特异性好的方法予以对比、证明,否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线): 1.给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试,摸索各自范围。
指导原则编号: 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) (一)总体要求 (2) (二)生物样本的药物测定方法 (3) (三)研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录(生物样品的分析方法) (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中,药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据;在药物制剂学研究中,非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据;在临床研究中,非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考,而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点,参考本指导原则,科学合理地进行试验设计,并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目(血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响)、数据处理与分析、结果与评价等,并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
常用的药物代谢动力学参数包括那些. (1).表观分布容积 表示体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比列常数。即体内药量按血浆中同样浓度分布时,所需体液的总容积。其数值反映了药物在体内的分布程度。表观分布容积是一个假设的容积,是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积,其意义在于:可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量;可以推测药物在体内的分布程度和组织中摄取程度。 (2).血浆药物浓度 指药物吸收后在血浆内的总浓度,包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物,有时也可泛指药物在全血中的浓度。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比,同时药物在血浆中的浓度也随时间变化。 (3).血药浓度—时间曲线 指给药后,以血浆(或尿液)药物浓度为纵坐标,时间为横坐标,绘制的曲线,简称药—时曲线,如图:
(4).血浆药物峰度浓度 简称峰浓度,指药—时曲线上的最高血浆药物浓度值,即用药后所能达到的最高 血浆药物浓度,常以符号C max表示,单位以ug/mL或者mg/L来表示。药物血浆浓度与药物的有效性与安全性直接相关。一般来说,峰浓度达到有效浓度才能显效,浓 度越高效果越强,但超出安全范围则可出现毒性反应。另外,峰浓度还是衡量制剂吸收的一个重要指标。 (5).血浆药物浓度达峰时间 简称达峰时间,指在给药后人体血浆药物浓度曲线上达到最高浓度(峰浓度)所需时间,常以符号t max表示,单位一小时或分钟表示。达峰时间短,表示药物吸收快、起效迅速,但同时消除也快;而达峰时间长,则表示药物吸收和起效较慢,药物作用持续的时间也越长。达峰时间是应用药物和研究自己的一个重要指标。(6).血浆生物半衰期 通常指药物消除的半衰期,即体内给药后人体血浆药物浓度曲线上达到做高浓度(峰浓度)所需的时间,常以符号t1/2表示。一般情况下,代谢快活排泄快的药物,其半衰期较短,而代谢慢或排泄慢的药物,半衰期较长。临床上可根据不同的药物的半衰期来确定适当的给药间隔时间(或每日的给药次数),以维持有效的血药浓度避免蓄积中毒。 (7)药—时曲线下面积(AUC) 指药——时曲线中函数曲线之间所围成的面积,是衡量药物在人体内被利用程度的一个重要参数,反映进入人体循环的药物相对量。对于不同剂型的同一种药物,可以比较被吸收入人体的总药量,AUC越大表示进入人体内的药物越多。 (8).生物利用度
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折,造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想,如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收,生物利用度太低;或代谢太快,半衰期太短;或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的,这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性,还应具有理想的药动学性质,即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此,在新药开发的早期阶段,可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛,以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值,并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰,以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的,每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物,进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位,它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点,并提供一些重要的药动学参数,进而揭示新药在体内动态变化规律性,包括吸收的速度和程度;全身分布情况,药物的血浆蛋白结合率;阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学;排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
第八章单室模型 例1 给某患者静脉注射一单室模型药物,剂量1050 mg,测得不同时刻血药浓度数据如下: 试求该药的k,t1/2,V,CL,AUC以及12 h的血药浓度。 解:(1)作图法 根据,以lg C 对t 作图,得一条直线 (2)线性回归法 采用最小二乘法将有关数据列表计算如下: lg 303 .2 lg C t k C+ - =
计算得回归方程:其他参数求算与作图法相同 例2 某单室模型药物静注20 mg,其消除半衰期为 3.5 h,表观分布容积为50 L,问消除该药物注射剂量的95% 需要多少时间?10 h 时的血药浓度为多少? 例3 静注某单室模型药物200 mg,测得血药初浓度为20 mg/ml,6 h 后再次测定血药浓度为12 mg/ml,试求该药的消除半衰期? 解: 例4 某单室模型药物100mg给患者静脉注射后,定时收集尿液,测得累积尿药排泄量X u如下,试t (h) 0 1.0 2.0 3.0 6.0 12.0 24.0 36.0 48.0 60.0 72.0 X u(mg) 0 4.02 7.77 11.26 20.41 33.88 48.63 55.05 57.84 59.06 59.58 例6 某一单室模型药物,生物半衰期为 5 h,静脉滴注达稳态血药浓度的95%,需要多少时间? 解: 176 .2 1355 .0 lg+ - =t C
例5 某药物静脉注射1000 mg 后,定时收集尿液,已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系 为,已知该药属单室模型,分布容积30 L,求该药的t1/2,k e,CL r 以及80 h 的累积尿药量。 解: 例7 某患者体重50 kg,以每分钟20 mg 的速度静脉滴注普鲁卡因,问稳态血药浓度是多少?滴注经历10 h 的血药浓度是多少?(已知t1/2 = 3.5 h,V = 2 L/kg) 解题思路及步骤: ①分析都给了哪些参数? ②求哪些参数,对应哪些公式?, ③哪些参数没有直接给出,需要求算,对应哪些公式? 例8 对某患者静脉滴注利多卡因,已知t1/2 = 1.9 h,V = 100 L,若要使稳态血药浓度达到 3 mg/ml,应取k0 值为多少? 解题思路及步骤: ①分析都给了哪些参数? ②求哪些参数,对应哪些公式? ③哪些参数没有直接给出,需要求算,对应哪些公式? 例9 某药物生物半衰期为3.0 h,表观分布容积为10 L,今以每小时30 mg 速度给某患者静脉滴注, 8 h 即停止滴注,问停药后2 h 体内血药浓度是多少? 解题思路及步骤: 6211 .0 0299 .0 lg c u+ - = ? ? t t X kV k C ss =) 1( 0kt e kV k C- - = 1/2 0.693 L 100 2 50 h / mg 1200 60 20 t k V k = = ? = = ? = ) ( ) ( kV k C ss =kV C k ss = 1/2 0.693 t k=
第九章药物的体内动力学过程 一、最佳选择题 1、最简单的药动学模型是 A、单室模型 B、双室模型 C、三室模型 D、多室模型 E、以上都不是 2、药物的半衰期主要用于衡量药物的 A、吸收的速度 B、消除的速度 C、分布的速度 D、给药的途径 E、药物的溶解度 3、药物的表观分布容积越大则该药 A、起效越快 B、组织摄取越少 C、起效越慢 D、组织摄取越多 E、代谢越快 4、尿排泄速度与时间的关系为 A、 B、 C、 D、
E、 5、某药物单室模型静脉注射经4 个半衰期后,其体内药量为原来的 A、1/2 B、1/4 C、1/8 D、1/16 E、1/32 6、某一单室模型药物的消除速度常数为0.3465h-1,分布容积为5L,静脉注射给药200mg,经过2 小时后,(已知e-0.693=0.5)体内血药浓度是多少 A、40μg/ml B、30μg/ml C、20μg/ml D、15μg/ml E、10μg/ml 7、单室模型静脉滴注和静脉注射联合用药,首剂量(负荷剂量)的计算公式 A、 B、 C、 D、 E、 8、经过6.64 个半衰期药物的衰减量 A、50% B、75% C、90% D、99% E、100% 9、单室模型药物恒速静脉滴注给药,达稳态浓度75%所需要的滴注给药时间为 A、1 个半衰期 B、2 个半衰期 C、3 个半衰期 D、4 个半衰期 E、5 个半衰期 10、单室模型血管外给药中与X0成正比的是 A、t max B、C max C、k a D、k E、F 11、单室模型血管外给药中的吸收速率常数的计算可采用 A、残数法 B、对数法 C、速度法 D、统计矩法 E、以上都不是 12、下列哪项符合多剂量静脉注射的药物动力学规律 A、平均稳态血药浓度是(C ss)max与(C ss)min的算术平均值 B、平均稳态血药浓度是(C ss)max与(C ss)min的几何平均值 C、达稳态时的 AUC0-T大于单剂量给药的 AUC0-∞ D、多剂量函数与给药剂量有关 E、理想的平均稳态血药浓度一般是通过调整给药剂量 X0及给药时间τ 来获得的 13、静脉注射某药,X0=60mg,若初始血药浓度为15μg/ml,其表观分布容积V 为
第十三章药物动力学在临床药学中的应用 一、单项选择题 1、以下有关给药方案的调整的说法,正确的是() A、设计口服给药方案时,必须要知道药物的F B、设计口服给药方案时,必须要知道药物的T1/2 C、设计口服给药方案时,必须要知道药物的V D、设计口服给药方案时,必须要知道药物的F、T1/2、V E、设计口服给药方案时,并不一定都要知道药物的 F、T1/2、V 4、对于肾功能减退患者,用药时主要考虑 A、药物经肾脏转运 B、药物在肝脏的代谢 C、药物在胃肠道的吸收 D、药物与血浆蛋白的转运率 E、个体差异 5、在TDM对个体化用药方案时行调整时,不需考虑的是 A、消除速率常数 B、肝肾功能 C、最小有效浓度 D、最小中毒浓度 E、药物的表观分布容积大小 6、下列哪种不是肾功能减退患者的给药方案调整方法 A、Wagner法 B、Giusti-Hayton法 C、Ritschel一点法 D、重复一点法 E、肝功测定法 7、半衰期很短且治疗窗窄的药物应最好采用以下哪种方式给药 A、静注 B、静滴 C、口服 D、分量多次给药 E、都可以 9、药物治疗指数的说法不正确的是 A、药物的治疗指数是指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值 B、多剂量给药方方案设计就是要使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值高于治疗指数,以保证临床用药的安全性和有效性 C、根据药物的治疗指数大小及药物的半衰期可求出药物的给药间隔,从而进行给药方案设计 D、治疗指数较大,说明药物治疗窗大,药物在体内可允许有较大波动 E、药物多次给药后,稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值必须小于或等于治疗指数,以保证临床用药的安全性和有效性 10、关于肾功能减退患者的给药方案调整以下说法不正确的是 A、患者的肾功能可用肌酐清除率来评价
药物动力学临床意义 保障用药的有效性和安全性. I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间. 证实速释,缓释,控释特征.II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰 药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。 非房室(统计距)模型 不受房室数的限制,客观性强 AUC (Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time)是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time)是滞留时间的方差 MA T (mean adsorption Time)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似. 消除动力学(eliminationkinetics)研究体内药物浓度变化速率的规律,可用下列微分方程表示:dC/dt=-kCn 非线性消除动力学模型 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是:静注的lnC-T曲线:开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是:Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度 线性或非线性动力学的比较 线性非线性 AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加 模型房室模型米氏方程模型 动力学一级动力学非线性动力学 先零级,后一级 C-T图曲线先直线后曲线 lnC-T图直线先曲线后直线 药物多数药物少数药物 药代动力学参数及其意义 吸收AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布Vd 是表观分布容积.Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中;Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数;t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度. 尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时。过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,,临床用药时应注意剂量调控. 血药浓度-时间曲线下面积:(area under concentration-time curve, AUC) 它可由积分求得,最简便的计算方法是梯形法,也可用样条函数法求得。 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。 体内总清除率(total body clearance, TBCL, Cl):等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC 平均稳态血药浓度(average steady stateconcentration, Cav(ss)):Cav(ss)=AUC/t
科目:药物代谢动力学试卷名称:2020年10月药物代谢动力学补考 学校名称:中医大网络教育 提示:每学期的题目都会有变化,请确保本资料是您需要的在下载!! 单选题 1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是:()(题目总分:1分) A--改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B--与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C--解离的药物易从肾小管重吸收 D--药物的排泄与尿液pH无关 E--药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:A 2.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是:()(题目总分:1分) A--结合是牢固的 B--结合后药效增强 C--结合特异性高 D--结合后暂时失去活性 E--结合率高的药物排泄快 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:D 3.肝药酶的特征为:()(题目总分:1分) A--专一性高,活性高,个体差异小 B--专一性高,活性高,个体差异大 C--专一性高,活性有限,个体差异大 D--专一性低,活性有限,个体差异小 E--专一性低,活性有限,个体差异大 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:E 4.药物转运最常见的形式是:()(题目总分:1分) A--滤过 B--简单扩散 C--易化扩散 D--主动转运 E--以上都不是 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:B
5.某弱碱性药在pH 5.0时,它的非解离部分为90.9%,该药的pKa接近哪个数值?()(题目总分:1分) A--2 B--3 C--4 D--5 E--6 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:C 6.药物的吸收与哪个因素无关?()(题目总分:1分) A--给药途径 B--溶解性 C--药物的剂量 D--肝肾功能 E--局部血液循环 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:C 7.多数药物在血中是以结合形式存在的,常与药物结合的物质是:()(题目总分:1分) A--白蛋白 B--球蛋白 C--血红蛋白 D--游离脂肪酸 E--高密度脂蛋白 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:A 8.药物的排泄途径不包括:()(题目总分:1分) A--血液 B--肾脏 C--胆道系统 D--肠道 E--肺 提示:认真复习课本知识302材料,回答以上问题 [本题参考答案]:A 9.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的?()(题目总分:1分) A--生物转化是药物从机体消除的唯一方式 B--药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450 C--肝药酶的专一性很低 D--有些药物可抑制肝药酶合成 E--肝药酶数量和活性的个体差异较大
临床药物动力学教学大纲 (供药学专业本科生用) 一、课程基本信息 课程名称:临床药物动力学Clinical pharmacokinetics 课程号(代码): 课程类别:选修课 学时:42 学分:2.5 二、教学目的及要求 (一)教学目的 临床药物动力学是应用血药浓度数据,药物动力学原则和药效学标准,使个体病人用药合理化的一门学科。该学科知识可用于新药给药方案的拟定,已上市药物给药方案的研究,治疗药物监测,药物相互作用研究,促进新型药物及制剂的研发等方面。 通过本课程的教学,着重介绍了药物动力学指导下的药物临床应用及临床用药过程中需进行治疗药物监测原则及方案设计,注重实际问题的解决,培养学生独立分析和解决问题的能力及严谨的科学作风。为从事临床药学工作,药物的合理应用、安全应用,新药的临床评价奠定良好的基础。 (二)基本要求 (1)掌握临床药物动力学、群体药动学基本概念及其意义;几种影响因素对药物体内过程的影响;各章药物给药剂量的调整方法。 (2)熟悉参数及浓度的计算方法。 (3)熟悉各类药物体内过程特点 (4)了解各类药物了解血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系 三、教学内容(含各章节主要内容、学时分配,并以下划线或*等方式注明 重点、难点) 第一章临床药物动力学概论
★内容 临床药物动力学及其意义 临床给药方案设计的药物动力学基础 治疗药物监测 临床药物动力学研究的一般方法 新药的临床药物动力学研究要点 临床药学实验室建立与质量管理 ★要求 掌握临床药物动力学及其意义 熟悉治疗药物监测 熟悉新药的临床药物动力学研究要点 了解临床药物动力学研究的一般方法 第二章群体药物动力学★内容 群体药动学基本概念 群体药动学的意义 群体药动学的基本方法 NONMEM法求算PPK参数 群体药动学的应用 ★要求 掌握群体药动学基本概念和意义 熟悉NONMEM法求算PPK参数的方法 了解群体药动学的基本方法与应用 第三章肾衰的剂量调整★内容 肾衰与药物消除的关系 肌酐清除率与药物消除的关系 由血清肌酐浓度计算肌酐清除率的方法 根据肌酐清除率调整给药方案的方法 ★要求
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉,卓宏,王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比,这类试验样本数少、 观测指标少,其统计分析问题要简单很多, 未引起申请人或研究者的重视,一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验,不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少,才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性,才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看,存在较多问题: 1 )研究设计时未充 分考虑三要素”(受试者、试验因素、观察指标),无法满足研究目标的专业 需要;2)研究设计不符合 四原则”(随机、对照、重复和均衡),不采用常见 的设计类型,设计出一些不同寻常的异型试验; 3)资料整理和统计分析方法 选用不当,与研究设计类型不匹配,尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法,供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验,包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例,男女各半。药物剂量, 一般选用低、中、高三种剂量,有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果,并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果,以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验,出于安全性和伦理的考虑,每位受试者只给药一次,最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者(男女各半)中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时,可以归类为两因素(剂量、性别)析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时,可以将该试验简化为单因素(剂量)的平行组设计。 安全性好的药物,在伦理允许情况下,也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异,缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时,通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组