艾地骨化醇合成路线图解_赵国栋

奥美拉唑中间体的合成

奥美拉唑中间体的合成 摘要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通过反复实验，得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产 关键词：奥美拉唑，抗溃疡药，2-硝基-4-甲氧基-氨基苯 1. 前言 奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。该药能高度选择性抑制胃部H+ K+- ATP 酶(质子泵) ,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。同时具有疗效显著，复发率低，副作用少且发生率低，服用方便等特点,临床应用日趋广泛，可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象，因此也得到临床上的重视。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家批准使用。国内用于临床依靠进口，国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。奥美拉唑（omeprazole）,化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S ,分子质量为345.41，化学结构式如图1所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147～150 ℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7～9 的条件下化学稳定性好。其合合成方法较多，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文献[1-3]中有详细解说。 图 1 奥美拉唑结构式 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体，其合成方法国内外有很多种，其中以廉价的扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸比浓度，得到较好的实验效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，从而使奥美拉唑的收率提高。参照文献[1]设计如下所示的路线来制备。 具体的合成路线如下：

骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进的效果分析

·药物与临床·2013年9月第20卷第27期 继发性甲状旁腺功能亢进是维持性血液透析的尿毒症患者常见的严重并发症之一，可引起全身多系统、多器官损害，对患者的预后情况不利。本院采用骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进，临床疗效满意，现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 将2011年2月～2013年1月本院尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进患者83例纳入研究，均有疲乏无力、皮肤瘙痒、骨痛等临床表现，部分患者伴有骨折。血清钙（Ca）＜2.75mmol/L；磷（P）＜2.26mmol/L；甲状旁腺激素（PTH）≥300pg/ml，并排除原发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺切除手术史、近半年糖皮质激素用药史、严重心脑血管疾病、近2周维生素D制剂、钙制剂用药史、恶性肿瘤、精神异常、严重感染、肝功能异常、未成年人、妊娠期、哺乳期妇女等[1]。 根据患者意愿分为A、B组，A组35例，其中，男性24例，女性11例；年龄25～64岁，平均（52.34±6.28）岁；体重49～70kg，平均（60.12±5.63）kg；原发肾病病程2～10年，平均（5.36±1.72）年；原发肾病包括慢性肾小球肾炎15例，紫癜性肾炎3例，多囊肾4例，糖尿病肾病8例，高血压肾病5例。B组48例，其中，男性30例，女性18例；年龄22～65岁，平均（53.15±6.37）岁；体重50～72kg，平均（60.08±5.48）kg；原发肾病病程2～12年，平均（5.51±1.80）年；原发肾病包括慢性肾小球肾炎21例，紫癜性肾炎5例，多囊肾6例，糖尿病肾病10例，高血压肾病6例。两组患者性别、年龄、体重、病程、原发肾病类型等一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 1.2治疗方法 所有患者均使用含Ca2+浓度为1.25mmol/L的碳酸氢 骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性 甲状旁腺功能亢进的效果分析 黄平 江苏省常熟市第一人民医院肾内科，江苏常熟215500 [摘要]目的分析骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进的疗效。方法将2011年2月～2013年1月本院尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进患者83例纳入研究，根据患者意愿分为A、B组，均接受低钙透析治疗，在此基础上A组患者接受骨化三醇常规治疗，B组患者接受骨化三醇冲击治疗。连续治疗8周，对比两组患者血清钙（Ca）、磷（P）和甲状旁腺激素（PTH）指标和不良反应的差异性。结果与A组比较，B组患者血清Ca、P、PTH水平较低，不良反应发生率较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论采用骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进的疗效和安全性具有一定的优越性，值得临床推广应用。 [关键词]骨化三醇；冲击疗法；尿毒症；继发性甲状旁腺功能亢进 [中图分类号]R582+.1[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2013）09（c）-0078-02 The effect analysis of calcitriol impulse therapy in the treatment of uremia secondary hyperparathyroidism HUANG Ping Department of Nephrology,the First People′s Hospital of Changshu City in Jiangsu Province,Changshu215500,China [Abstract]Objective To analyze the effect of calcitriol impulse therapy in the treatment of uremia secondary hyper-parathyroidism.Methods83uremia patients with secondary hyperparathyroidism in our hospital collected from Febru-ary2011to January2013were divided into group A and group B according to their own wills.All patients were treated with low calcium dialysis,on the basis of which,group A received conventional calcitriol therapy,and group B received calcitriol impulse therapy.All patients were treated continuously for8weeks;the indexes of serum calcium(Ca),phos-phorus(P),parathyroid hormone(PTH),and the difference of adverse reactions were compared with each group.Results Compared with group A,the levels of serum Ca,P,PTH and the rate of adverse reaction in group B were much lower, with significant difference(P<0.05).Conclusion Calcitriol impulse therapy has certain efficacy and safety in the treat-ment of uremia secondary hyperparathyroidism,and it deserves applying extends. [Key words]Calcitriol;Impulse therapy;Uremia;Secondary hyperparathyroidism 78 中国当代医药CHINA MODERN MEDICINE

西洛多辛--前列腺增生更强西药

西洛多辛-------前列腺增生更强西药 Silodosin（西洛多辛）是日本Kissei制药公司发明的α1－受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief（R）。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。 良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。 西洛辛为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪（prazosin）和坦洛辛高12和7.5

倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。 与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的（pKD＞9）哌唑嗪和坦索罗辛（tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍）比较，西洛多辛（10-2000pmol/L）仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力（pKD＝10.5），而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]－西洛多辛对α1A-受体亚型具有高的缔合能力（pKi＝10.4）比对α1B（pKi＝8.1）和α1D（pKi＝8.6）高。[3H]-西洛多辛对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。 有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了西洛多辛、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，西洛多辛对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前医`学教育网搜集整理列腺收缩（K＝9.45±0.025），药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。西洛多辛与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。

项目名称 阿利吉仑片及原料

项目名称阿利吉仑片及原料 申报类别原料+片:化药3.1+6类 知识产权: 本品有化合物专利,至2015年4月过保护期.阿利吉仑于2007年通过FDA和欧盟的审批，是FDA近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物合成路线专利保护，以及其他类型的专利。 国家专利号保护内容申请日 美国US 化合物专利(授权) 中国95105037.0 化合物专利（授权）1995.4.17 项目描述 【药理毒理】阿利克仑是第一个新型、高效、口服有效的人肾素非肽类抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，ic50达到纳摩尔。良好的理化性质使其有较好的口服吸收性质，和一定的生物利用度。阿利克仑对人类的肾素具有很高的专一性，对体内其它的天冬氨酸酶耐受性良好，优于以往的肾素抑制剂例如瑞米吉仑、扎吉仑、依那吉仑等。阿利克仑在药物联用方面表现出较好的依从性。研究表明，阿利克仑与雷米普利(ramipril)联合应用可降低高血压和糖尿病患者的血压和血浆肾素活性。与arb 联合使用，对ras的抑制有协同作用，并可消除arb导致的angⅱ堆积的效应。 【适应症】肾素抑制剂,用于治疗高血压。 【用法用量】一天1片或2片，每天1次。 【规格】0.15g，0.3g 国外上市情况： 阿利克仑(aliskiren)是诺华公司开发的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(ras)的第二代肾素抑制剂。美国fda已于2007年5月份批准aliskiren上市。 阿利克仑于2007年通过fda和欧盟的审批，是fda近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物路线专利保护。 市场前景 阿利克仑系一新分子实体，是美国fda批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。阿利克仑为第二代肾素抑制剂阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。 阿利克仑作为研究最为领先的一个口服肾素抑制剂，fda批准用于高血压治疗。不过，鉴于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在心血管疾病发展中的重要性，阿利克仑今后肯定也会寻求其它用途。阿利克仑业临床数据证实它的降压作用优于安慰剂而与其它常用抗高血压药物、包括ace抑制剂和arb相当或更好。阿利克仑治疗能被很好耐受且无特异性副反应事件并罕致发生低血压。阿利克仑似不会影响血清肌酸酐水平，故此实是其优于包括ace抑制剂和arb在内的其它raas抑制剂的一大潜在益处。当然，阿利克仑目前尚还缺乏用于处在发展急性肾衰风险如具充血性心力衰竭或业已存在肾病患者的研究数据。阿利克仑对血清钾水平的影响类于ace抑制剂。阿利克仑和arb一样，它不会引致ace抑制剂那般的干咳。阿利克仑的显著药物相互作用潜力也低。总之，阿利克仑单用或合用其它抗高血压药物治疗轻至

奥美拉唑生产工艺规程完整

×××药业有限公司现行文件 奥美拉唑的生产工艺规程 文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员起草日期：年月日 审阅人：车间主任审阅日期：年月日 审核人：质保经理审核日期：年月日 批准人：总经理审批日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份

目录 1、产品概述 2、原辅料、包装材料质量标准及规格 3、化学反应过程 4、生产流程图 5、工艺过程 6、中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、技术安全与防火 8、综合利用与三废治理 9、操作工时与生产周期 10、劳动组织与岗位定员 11、设备一览表及主要设备生产能力 12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、物料平衡 附录 附页 奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述 （一）产品名称 1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克

2、英文名称：Omeprazole、Losec 3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲 基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、分子式：C17H19N3O3S 5、分子式量：345.42 6、化学结构： 7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。 （二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 （三）药理作用 本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。 （四）包装规格要求及储藏 包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。 储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。 二、原辅料、包装材料质量标准及规格

第14章-奥美拉唑生产工艺0615

第十四章奥美拉唑生产工艺 学习目标: 掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。 奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。 14.1 概述 奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。 14.1.1 奥美拉唑的理化性质 奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。化学结构式如图14-1所示。结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。 图14-1 奥美拉唑的结构(1) 奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 14.1.2 奥美拉唑的临床应用 奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃

阿利克仑的简介及合成工艺

阿利克仑|173334-57-1|的简介及合成工艺 摘要：阿利克仑（Aliskiren）是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上，阿利克仑以半富马酸盐的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。 关键词：阿利克仑，合成，肾素抑制剂，高血压治疗药，专利 阿利克仑的简介 阿利克仑的中文化学名称为:(AS,CS,DS,FS)-D-氨基-氮-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧丙基)-C-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-A,F-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺;英文化学名称为:(AS,CS,DS,FS)-D-amino-N-(3-amino-2,2-dimethy-l 3-oxopropyl)-C-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-A,F-bis(1-methylethyl)benzeneoctan amide;分子式:C30H53N3O6;相对分子质量:551176;CAS登记号:173334-57-1。 阿利克仑是口服具有活性的肾素抑制剂,作用于RAS的初始环节,它阻断血管紧张素原裂解为血管紧张素?(Ang?),显著而持续地减低血浆肾素活性(PRA),降低Ang?和血管紧张素ò( Angò)水平。这是阻断肾素-血管紧张素系统的第一步,同时又是速度限制的一步[1]。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比,阿利克仑能更有效地减少Angò生成。临床试验证实,阿利克仑与血管紧张素ò受体拮抗剂(ARB)联合应用,对RAS的抑制有协同作用,并可消除ARB致血管紧张素ò堆积的效应。阿利克仑不产生反射性心动过速,不影响心功能。降压作用为肾素依赖型,因此大剂量给药只会延长作用时间,不会导致血压骤降。在代谢过程中不会被肠道、血液及肝脏中的酶降解,大部分以原形排出。阿利克仑不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异。具有不良作用少、半衰期长、安全有效、服用方便的特点[1-2]。文献[3]对其合成路线进行了报道:以(2R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-(1-甲基乙基)-吡嗪和4-[(2R)-2-(溴甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯为初始原料,经取代、水解、酰化等一系列反应得到aliskiren。另外,文献[4]也报道了aliskiren的合成。 阿利克仑的合成 方案一：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2) 经1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化得3，还原得4[4]；或用5经3-溴代丙基甲基醚醚化得4。4用三溴化磷溴代得6。6和7发生亲电取代得8。用双氧水和氢氧化锂水解生成羧酸，再还原得9。9在三苯膦和NBS作用下得10。10与3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪缩合得11，稀盐酸开环得12。12经Boc保护氨基，再用DIBAL-H 还原成醛得13。13 经格氏反应得到的14接上丙酮叉保护基后，用柱色谱拆分得15。15经氢化还原得16，氧化得羧酸17。17与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后再用稀盐酸脱保护，即得1。 方案二[5]：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1∶(0.01～10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80～50℃，反应时间为1～20小时，得到化合物(I)；将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂按摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100～0℃，反应时间为1～12小时，得到化合物(II)；在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10～50℃，反应时间为2～12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～2)；将化合物(III)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为1∶(1～10)∶(1～5)进行氨解反应，氨解反应温度为25～120℃，反应时间为5～24小时，得到化合物(IV)；将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1∶(0.1～2)在脱保护溶剂中

骨化三醇调研报告

骨化三醇软胶囊调研报告 1.概述 骨化三醇(Calcitr1l)是由瑞士Roche公司开发，首次上市时问为1982年6月(瑞士)。国内首次注册时间为1988年，注册号为X880091。 本品是维生素D3的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在Ia羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。 本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程:口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。 该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。 2.原料药 2.1.物理性质 2.1.1.分子式 C27H44O3 2.1.2.分子量 416.64 2.1. 3.化合物结构

探讨骨化三醇(罗盖全)防治骨质疏松症的临床安全性

探讨骨化三醇(罗盖全)防治骨质疏松症的临床安全性 来源：中国医学论坛报作者：复旦大学附属华东医院骨质疏松防治研究中心朱汉民发布时间：2007-2-1骨化三醇[1,25(OH)2D3,罗盖全]是维生素D生物活性的最高形式。维生素D不论对骨骼的生长、发育,佝偻病及成人骨软化症的防治,亦或是防治骨质疏松症以减缓骨量丢失和降低骨折风险,都以代谢的活性形式发挥其作用。 在防治骨质疏松症的过程中,罗盖全的主要作用机制是通过靶细胞上的维生素D受体(VDR)来促进肠钙吸收和调节骨代谢。 罗盖全的临床安全性主要取决于应用剂量和个体差异。可能发生的副作用主要是高尿钙症和高血钙症。 肠钙吸收的调节机制 骨质疏松症患者多见于绝经后妇女和老年人,由于年龄增长,老年人维生素D的代谢或活化功能降低,体内合成1,25(OH)2D3的功能亦有所降低,并且由于承担钙吸收的肠道靶细胞VDR数量和亲和力下降,绝经后和老年性骨质疏松症患者的1,25(OH)2D3基础水平低, 因此老人更宜选用罗盖全治疗。 肠钙吸收需要在有足量1,25(OH)2D3的情况下才能适应低钙摄入时的主动吸收。肠对钙的吸收率与摄入钙量有关。在低钙摄入时主要依赖1,25(OH)2D3的主动吸收；在高钙摄入时,肠腔内钙量达到1.5 mmol/L以上时才可通过电位差与渗透压的差异被动吸收。 肠钙吸收率又与肠上皮上VDR的数量和亲和力有关。从十二指肠到结肠都是钙的吸收部位,其中十二指肠的VDR密度最大,也是肠钙吸收最多的部位。十二指肠黏膜活检显示，VDR水平呈增龄性减少,年龄愈大,受体数量愈少1,因此临床上表现为不同年龄对钙吸收适应性的不同。健康的年轻人即使在低钙摄入的情况下,机体亦可通过促进甲状旁腺激素(PTH)的分泌,提高肾小管25羟维生素D-1a羟化酶的活性,代偿性地提高肠钙的主动吸收率；而50岁以后,这种对低钙的适应性下降。 肠钙吸收率在正常人群间可有2倍的差异,而血清1,25(OH)2D3水平也可有4倍的差异。在绝经后及老年人中还存在靶细胞上VDR数量和亲和力的增龄性变化,因此对同一剂量1,25(OH)2D3可能有不同的反应。 罗盖全的临床安全性回顾 目前临床上罗盖全防治骨质疏松症的剂量范围报告为0.25～1.0μg/d。当罗盖全的 生理补充剂量为0.25μg/d时, 每日推荐的钙摄入量在正常范围内，肠钙吸收率稳定，不会出现高尿钙症和高血钙症。当罗盖全口服剂量为0.4~0.75 μg/d时,肠钙吸收能力和尿钙排泄量增多,少数病例可能因此出现高尿钙症和高血钙症。 Tilyard等对622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的患者进行了为期3年的观察性研究。患者分别接受罗盖全0.5 μg/d和元素钙1000 mg/d治疗,结果显示,除罗盖全组的骨折发生率明显低于单纯补钙组外,罗盖全组仅2例(0.6%)发生高钙血症,高尿钙症(尿 钙>300 mg/24h)发生率仅为16%,略高于单服钙剂组(7%),并且罗盖全组无1例患者发生尿 路结石和出现排石现象2。 一项前瞻性研究对绝经后骨质疏松症妇女补充罗盖全加钙剂与单用钙剂后的草酸钙结石发生危险进行比较。患者随机接受口服罗盖全0.5 μg/d加碳酸钙750 mg/d(含钙 量:300 mg)或单服碳酸钙750 mg/d,两组患者连续治疗3个月。结果显示,单服碳酸钙组的尿钙排出量中度增加,但治疗前后无显著差异[基线时:(116±16.2)mg/24h,治疗后:(143.2±21.6)mg/24h];钙加罗盖全组治疗后的尿钙水平明显增加[基线:114.8 mg/24h,治疗 后:(163.4±22.8)mg/24h];单纯钙剂组与钙加罗盖全组高尿钙症(尿钙>250 mg/24h)发生率分别为17.8%和24.0%;应用草酸钙结石形成风险Tiselius指数评估,两组均未显示草酸钙结石形成风险增加3。但需要注意的是,如果罗盖全的剂量超过0.75 μg/d,则几乎100%的患者可出现高尿钙症和高血钙症。然而,如果服药时间处理得当,即使剂量大于2.0 μg/d,高尿钙症和高血钙症也是可以避免的。 Peaez等采用口服罗盖全治疗银屑病的临床研究结果显示,在长达36个月的观察中, 口服罗盖全2~4 μg/d,银屑病损害可获得一定的改善,但骨密度未发生改变,3年中血钙平均增加3.9%,24h尿钙增加148.2%,均未超出正常参考值范围。原因是,避开高吸收时段服药,因而避免了大剂量罗盖全所致的高血钙症和高尿钙症4。 罗盖全的临床安全性监测

奥美拉唑的生产工艺流程框图

图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图 原图： 文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。 修改图：

图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图 原图： 文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。 修改图：

图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图 原图： 文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。 修改图：

图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图 原图： 文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性炭回流，趁热过滤。滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。 修改图：

图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图： 文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。 修改图：

骨化三醇胶丸说明书

骨化三醇胶丸说明书 【药品名称】 通用名称：骨化三醇胶丸 商品名称：骨化三醇胶丸(罗盖全) 英文名称：Calcitriol Soft Capsules 拼音全码：GuHuaSanChunJiaoWan(LuoGaiQuan) 【主要成份】骨化三醇。 【成份】 化学名：9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇 分子量：C27H44O3 【性状】本品为胶丸，内容物为无色至淡黄色或淡棕色或淡棕黄色的澄清油状液体。 【适应症/功能主治】绝经后和老年性骨质疏松；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良；手术后甲状旁腺功能低下；维生素D依赖性佝偻病；自发性甲状旁腺功能低下；低血磷性维生素D抵抗型佝偻病；假性甲状旁腺功能低下。 【规格型号】 0.25μg*10s 【用法用量】每日钙总摄取量（如从食物和药物）平均大约为800mg，不应超过1000mg。口服，具体方法如下：1、绝经后骨质疏松：推荐剂量为每次0.25ug，每日三次。服药后分别于第4周、第3个月、第6个月监测血钙和血肌酐浓度，以后每六个月监测一次。2、

肾习性骨营养不良（包括透析病人）：起始阶段的每日剂量为0.25u g血钙正常或略有降低的病人隔日0.25ug即可。大多数病人最佳用量为每日0.5至1.0ug之间。3、甲状腺功能低下和佝偻病：推荐起始剂量为每日0.25ug，晨服。甲状旁腺功能低下者，偶见吸收不佳现象，因此这种病人需要较大剂量或遵医嘱。 【不良反应】 1.由于骨化三醇能产生维生素D的作用，所以可能发生的不良反应与维生素D过量相似。如高血钙综合症或钙中毒（取决于高血钙的严重程度及持续时间）。偶见的急性症状包括食欲减退，头痛，呕吐和便秘。慢性症状包括营养不良，感觉障碍，伴有口渴的发热、尿多、脱水、情感淡漠，发育停止以及泌尿道感染。2.长达15年临床使用本品治疗所有适应症。结果显示不良反应的发生率很低，包括高钙血症在内的发生率为0.001％或更低。并发高钙和高磷血症的病人（浓度大于6mg/100ml或1.9mmol/L）可能发生软组织钙化，这些表现可通过放射学检查而观察到。肾功能正常的病人，慢性高钙血症也许与血肌酐增高有关。由于骨化三醇的生物半衰期较短，其药代动力学研究表明，停药或减量数天后升高的血钙即回复正常范围，这一过程要比维生素D3快许多。3.对敏感体质的病人可能会发生过敏反应。 【禁忌】本品禁用于与高血钙有关的疾病，亦禁用于已知对本品或同类药品及其任何赋形剂过敏的病人；禁用于有维生素D中毒迹象的病人。

奥美拉唑的合成与拆分9

密级：编号： 毕业论文 题目奥美拉唑的合成与拆分方法 院（部）化学与工程学院 专业名称化学教育 姓名宣德林学号201104021038 指导教师姓名舒燕职称讲师

奥美拉唑的合成与拆分方法 宣德林指导教师：舒燕 (文山学院化学与工程学院化学教育专业 663000) 【摘要】1.2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑。综述了奥美拉唑对映体的合成及拆分方法。 【关键词】奥美拉唑；抗酸剂；溶出度；PH值；合成； 0前言 奥美拉唑是1988年问世的第一个质子泵抑制剂[1]，由瑞典 AstraZeneca 制药公司研制 并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，奥美拉挫的分子式为C 17H 19 N 3 O 3 S,化学名为： （R,S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子抑制剂。纯净的奥美拉唑为白色结晶或类白色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、甲醇，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，难溶于水，熔点为147～150℃奥美拉唑呈弱碱性，在水溶液中和强酸中不稳定，在pH值为7～9的条件下化学稳定性好。应低温避光保存。 用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。结构式如图1所示，从结构上可以看出，由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有手性,具有光学活性,要用其外消旋体。具有一个手性原子，存在一对对映体，即 R-奥美拉唑，S-奥美拉唑。对这两个对映体的研究发现，S-奥美拉唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等方面全部超越奥美拉挫。 图1 奥美拉唑结构式 1 奥美拉唑的药用作用 奥美拉唑通过强大的抑制胃酸分泌作用对消化性溃疡的治疗产生划时代的影响，是

骨化三醇治疗肾性骨病疗效观察

骨化三醇治疗肾性骨病疗效观察 【摘要】目的观察骨化三醇治疗肾性骨病的疗效。方法对62例肾性骨病患者除治疗基础疾病、透析(血液或腹膜透析)、补充钙剂外，同时口服骨化三醇 025 μg/d，根据血清钙、磷监测结果随时调整剂量，持续治疗2年。治疗前后 应用全自动生化分析仪检测血清总钙、血磷、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮、肌酐；双能x线吸收测定法检测骨密度。结果治疗后患者血清钙高于治疗前，血清磷、 血尿素氮、血肌酐、碱性磷酸酶均低于治疗前，P＜005具有统计学意义。 结论在肾性骨病患者中应用骨化三醇治疗，可显著减轻患者的骨病症状，对尿素氮、肌酐无不利影响，且其不良反应少。 【关键词】尿毒症；肾性骨病；骨化三醇 骨化三醇(CaI cit ri0 1)的化学名为1，25(OH)2D3,是已被阐明的40余 种维生素D代谢产物中对骨和钙代谢最具有生物学作用的一种，故称为活性维生素D［1］。有由瑞士罗氏公司生产的“罗盖全”和青岛正大海尔制药生产的“盖 三淳”。终末期肾衰患者由于肾脏1α羟化酶的产生减少，导致1，25(OH)2D3缺乏，肠道吸收钙能力下降，故造成尿毒症低钙血症［2］。人体内甲状旁腺细胞内存在1，25(OH)2D3受体，低1，25(OH)2D3可刺激甲状旁腺分泌更多的甲状旁腺激素，而低钙血症又进一步加剧继发性甲状旁腺功能亢进，使骨组织脱钙，从而引起肾性骨病。1，25(OH)2D3直接 抑制PTH合成与分泌，增加甲状旁腺对钙的敏感性，纠正低钙血症，促进肠道吸收钙、促进骨盐沉着、从而调节骨代谢抑制骨吸收［3］。目前骨化三醇已成为治疗肾性骨病的一线药物。 1 资料与方法 1 1 一般资料本文尿毒症合并肾性骨病患者62例，男33例，女29例， 年龄16~68岁。慢性肾衰竭病程1~60个月，原发病为慢性肾小球肾炎30例，慢性肾盂肾炎4例，高血压肾损害24例，糖尿病肾病4例；血液透析36例，非血液透析26例。患者用药前3个月未服用维生素D制剂及补钙降磷治疗。 1 2 方法患者除治疗基础疾病、透析(血液或腹膜透析)、补充钙剂外，同时口服骨化三醇025 μg/d(盖三淳，青岛正大海尔制药)，根据血清钙、磷监测结果随时调整剂量，持续治疗2年。治疗前后应用全自动生化分析仪检测血清总

奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑的生产工艺原理 班级制药10-4 学号201004021021 姓名赵成刚

一、概述： 【中文名称】： 奥美拉唑 【别名】： 安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克 【外文名】：Omeprazole 、Losec 【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 【结构式】 ： 3CO N N H S O N CH 3 OCH 3 H 3C 【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。 溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm 和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L 氢氧化钠溶液，20ug/mL ）。 奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d ，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。 【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP 酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这 种H+,K+-ATP 酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于 H+、K+-ATP 酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP ）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动 脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH 。 二、研究进展： 目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI 。不可逆PPI 主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI 上市。 近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展： 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs ）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 第1个PPI 奥美拉唑（omeprazole ）1988年在瑞典上市，第2个PPI 兰索拉唑（lansoprazole ）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole ）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI 雷贝拉

达菲的合成

抗流感药物达菲的合成路线 姓名：李康学号：2111523036 一、药物背景 流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的呼吸道疾病,具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。有数据表明,每年冬季流感爆发期会使全球人口近10%感染致病。仅在美国,每年约有30万人因各种流感引起的并发症而住院治疗,约4万人死亡[1]。由此造成的医疗费用及劳动力方面的损失每年高达120亿美元[2]。 流感的预防和治疗给人类社会造成了沉重的经济负担,并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。目前,人类尚未能有效地控制流感这一世界性传染性疾病, 对于流感引起的疾病(如发热、咳嗽、头疼和肌肉疼痛等)的治疗仅仅是缓解患者的不适,而对于病因的流感病毒并没有任何的效果。通过免疫学研究,人们使用疫苗预防流感曾经取得了一定的效果,但是由于流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒株与将要流行或环境中存在。的流感病毒株相类似的基础上的[1],这就严重影响了流感疫苗对预防流感爆发与流行的有效性。 二、药物简介 2.1、药理作用 流感病毒神经氨酸酶(NA)又称唾液酸酶(sialidase), 它可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放,并使流感病毒加速传染其他宿主细胞。临床试验证明,NA抑制剂可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其他类型的抗流感病毒药物相比,NA抑制剂的疗效更好,安全性及耐受性更高,并对所有的流感病毒亚型均有效(包括流感病毒A和B),也很少出现抗药性。Oseltamivir具有很高的口服活性,经体内肝酯酶的代谢生成活性的游离酸GS-4071,而产生抑制流感病毒NA的疗效 [3]。 2.2、药物信息 达菲(Tamiflu),化学名为“(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐”。该化合物是由Gilead公司科学家在流感病毒神经氨酸苷酶晶体结构完全确定后，在分子模拟和合理设计的基础上发现并优