Hedgehog信号通路与骨质疏松症

Hedgehog信号通路在胰腺癌中的研究进展

2003,89(1):158-167. [15]　 Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2 brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199. [16]　Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2 p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866. (编校:李斌) Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展 代军涛,艾开兴 Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancer DA I Jun -tao,A I Kai -xing D epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China . 【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucial for p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancer Modern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着 细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。1　HH 信号通路组成　 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果 【收稿日期】　2008-04-11 【作者单位】　上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海　 200233 【作者简介】　代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研 究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。 【通讯作者】　艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博 士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。 蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。HH 信号传导通 路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。 1.1　HH 配体　 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和 Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广 泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。 HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催 化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端 HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的 全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后 HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨

骨质疏松是Pornmer在1885年提出来的

骨质疏松是Pornmer在1885年提出来的，但人们对骨质疏松的认识是随着历史的发展和技术的进步逐渐深化的。早年一般认为全身骨质减少即为骨质疏松，美国则认为老年骨折为骨质疏松。直到1990年在丹麦举行的第三届国际骨质疏松研讨会，以及1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有一个明确的定义，并得到世界的公认：原发性骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病。每年的10月20日“国际骨质疏松日”。对骨质疏松症的概念定义的理解和认识： ①骨量减少：应包括骨矿物质和其基质等比例的减少。 ②骨微结构退变：由于骨组织吸收和形成失衡等原因所致，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂。 ③骨的脆性增高、骨力学强度下降、骨折危险性增加，对载荷承受力降低而易于发生微细骨折或完全骨折。可悄然发生腰椎压迫性骨折，或在不大的外力下发生挠骨远端、股骨近端和肢骨上端骨折。导致骨质疏松的原因很多，钙的缺乏是被大家公认的因素。降钙素以及维生素D的不足也很重要。然而随着医学的发展，人们对骨质疏松症研究的深入，越来越多的科学研究证实，人体的正常环境是弱碱性，即体液的ＰＨ值维持在７．３５－７．４５之间时，就是健康的。可是因为饮食、生活习惯、周围环境、情绪等的影响，人的体液很多时候都会趋于酸性，尤其是在人体摄入大量高蛋白、高糖分等时，出于本能，为了维持体液的酸碱平衡，身体就会动用体内的碱性物质来中和这些酸性物质。而体内含量最多的碱性物质就是钙质，它们大量的存在于骨骼中。那么，在大量进食酸性食物的时候，身体就会自然地消耗骨骼中的钙质来中和血液的酸碱性，以维持酸碱平衡。因此说，酸性体质是钙质流失、骨质疏松的重要原因。由此可有不舒服记得找医生，千万不要小不舒服酿成大问题 有不舒服记得找医生，千万不要小不舒服酿成大问题 见，通过改善酸性体质的途径，预防骨质疏松就显得尤为重要。专家指出，食用碱性食品是防止体液酸化，保持人体弱碱性环境是预防和治疗骨质疏松，防止钙流失的最有效方法！

Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用 1. Hedgehog信号通路 Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。 Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。 受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应

骨关节炎-中文综述

题目骨关节炎关节软骨研究进展 作者 摘要 归纳了。。。研究中的关键问题 指出了。。。及其。。。研究的主要进展 讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望 关键词 前言 骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。 正文 1.OA的病理生理 OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。 1.1软骨细胞的调节 软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。 1.2关节软骨的降解 刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。 MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。 I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。 此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。

老年人骨质疏松课题

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桂林市社区老年人骨质疏松认知状况及影响因素的现况研究一．课题简介： 骨质疏松症( osteoporosis，OP) 是一种以骨量低下、骨微结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。 老年人是骨质疏松的高发人群，据统计，全球骨质疏松的患者大约有2亿。研究显示，年龄超过50岁的人群中，50%的女性和20%的男性会出现骨质疏松。我国社会老龄化程度越来越严重，随着时间推移，老年人的比例越来越高，骨质疏松症的发病率呈上升趋势。老年骨质疏松可导致疼痛、骨折、骨骼变形等问题，严重威胁着老年人的健康和生活质量，髋部骨折作为骨质疏松最严重的后果，甚至可以引起患者死亡。老年人的年龄、体重、饮食、运动以及文化程度等因素都可以影响骨质疏松的发生。目前，暂无桂林地区老年人对骨质疏松的认知状况及影响因素的现况研究。 本研究旨在调查桂林地区老年人对骨质疏松的认知程度，为防治老年人骨质疏松提供理论参考依据。 可行性：考虑到桂林市社区人数较多，社区人群代表性好，而且老年人对于骨质疏松的预防及治疗有着较大的兴趣，医学院的同学做调查及宣传，配合度应该较好。 二．研究目的： 了解桂林市社区居民骨质疏松的认知程度及影响因素。

三．研究内容： 1.采用现况研究方法，以桂林市七星社区卫生服务中心、秀峰社区卫生服务中心、叠彩社区卫生服务中心募集的老年人为研究对象； 2.设计调查问卷，调查研究对象的一般资料、生活习惯认知情况； 3.设定评分规则，统计流行病学资料，利用逐步 logistic 回归分析检验认知状况及影响因素。 四．拟解决方案 1.研究对象；选择桂林市七星社区卫生服务中心、秀峰社区卫生服务中心、叠彩社区卫生服务中心募集的60周岁及以上的老年人为研究对象；纳入标准: 思维能力正常，愿意配合的老年人; 排除标准: 不能进行有效交流，病情不稳定者。 2.研究方法： 样本量确定：暂定1000人或以上。 调查问卷设计：调查表采用自行设计的统一问卷，包括研究对象的一般资料: 年龄、性别、婚姻、配偶等情况;生活习惯: 喝奶、豆制品、锻炼、晒太阳、补充维生素、补充钙剂、使用激素等;认知情况:包括骨质疏松知识题目和认知意愿及途径。

hedgehog信号通路

hedgehog信号通路简介 命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。 1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg 在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。 2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。 果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下： engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。 3.脊椎动物手的发育（六指性状） 在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。 4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。同时，hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。 Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched 功能缺失或smoothened功能上调。此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。 Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。 ¤- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。 ¤- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。

Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞

Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中 心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。 【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果

蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系 统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细 胞株的时候。近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导 致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症 干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖 的元凶之一。 1 Hedgehog信号通路 Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域

骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303） 作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E- mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015 ·综述· 骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路 赵晋1，闫振宇1，张立智 2 ［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号 通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。 ［关键词］ 骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路 中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2 1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ； 2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］ The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho- logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases． ［Key words ］ osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway 骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾 病［1］ 。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作 用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的 · 391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016

Hedgehog信号通路在胃癌中的研究进展

中国肿瘤临床2011年第38卷第9期 Hedgehog 信号通路在胃癌中的研究进展 郝亚琴综述王立审校 摘要Hedgehog 信号通路是来自内胚层的信号分子之一，在个体胚胎发育诱导、模式的形成和细胞命运的决定中起着关键的作用，信号紊乱会导致各种组织器官畸形。在个体发育成熟后，Hedgehog 信号通路只在特定的部位表达，与器官正常功能的维持、机体内环境的稳定有着密切的关系。然而，越来越多的研究显示Hedgehog 信号通路与肿瘤的发生发展有着密切的关联。已有研究报道胃癌中也明显存在Hedgehog 信号通路的异常活化。本文从Hedgehog 信号通路过度表达的机制、成员突变、非经典Hedgehog 信号通路、胃癌干细胞、上皮间质转化等方面出发，将近几年来Hedgehog 信号通路与胃癌发生发展关联方面的研究进展进行报道。 关键词 胃癌Hedgehog 信号通路干细胞上皮间质转换doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.09.015Research Advances in the Hedgehog Signaling Pathway in Gastric Cancer Yaqin HAO,Li WANG Correspondence to:Li WANG,E-email:wangli380@https://www.wendangku.net/doc/7610779536.html, Department of Gastroenterology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China Abstract The Hedgehog signaling pathway involves cells originating from the endoderm.It plays a crucial role in embryonic de-velopment,pattern formation and cell fate.Its mutation or abnormal expression can result in malformations of various tissues and or-gans.After maturation of the individual,the Hedgehog signaling pathway is either not expressed,has low expression or is only ex-pressed in a few specific parts.This pathway is important for maintaining normal organ function and a stable internal environment.However,many studies have revealed that abnormal expression of the Hedgehog signaling pathway is found in carcinogenesis.These studies also determined that this pathway can be activated by mutations or other mechanisms,leading to abnormal expression in adult tissue.It appears to play a crucial role in the development of tumors,including basal cell cancer,lung cancer,prostate cancer,colorectal cancer,and pancreatic cancer.A special inhibitor of the Hedgehog signaling pathway can inhibit the proliferation of these tumor cells.Gastric cancer is a significant threat to human health;as a malignant disease,it ranks second worldwide and first in China in incidence and mortality.It has been reported that there is an abnormal activation of the Hedgehog signaling pathway in gastric cancer.How does the Hedgehog signaling pathway lead to gastric cancer?This review summarizes the relationship between the Hedgehog signaling path-way and the development of gastric cancer by examining the mechanism of activation of the hedgehog signaling pathway,mutations,the non-canonical Hedgehog signaling pathway,gastric cancer stem cells,and epithelial-mesenchymal transition.Keywords Gastric neoplasms;Hedgehog signaling pathway;Stem cells;Epithelial-mesenchymal transition 作者单位：重庆医科大学附属第一医院消化内科（重庆市400016） 通信作者：王立wangli380@https://www.wendangku.net/doc/7610779536.html, Hedgehog 基因最早是在1980年由Nusslein-Voll ?hard 和Wieschaus 在研究果蝇基因突变时发现的。后来研究人员在脊椎动物中也发现了Hh 基因家族的存在，并对Hedgehog 信号通路进行了系统研究。认为Hedgehog 信号通路至少包括以下各个部分hedgehog （Hh ）、patched （Ptc ）、smoothened （Smo ）、丝氨酸/苏氨酸激酶fused （Fu ）、suppressor of fused ［Su （Fu ）］、costal 2（cos2是一种具有动力素样功能蛋白）和锌指转录因子cubitus interruptus （Ci ）。1Hedgehog 信号通路Hedgehog 是由Hedgehog 基因编码的一种高度保守的分泌型糖蛋白，其分子量约45kDa 。Hedgehog 蛋 白家族成员由两个结构域组成：氨基端结构域（Hh-N ）及羧基端结构域（Hh-C ），其中Hh-N 有Hh 蛋白的信号活性，而Hh-C 则具有自身蛋白水解酶活性 及胆固醇转移酶功能。Hh 前体蛋白在内质网中通过 自身催化分裂成Hh-N 片段及Hh-C 片段两部分，其 中Hh-C 共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N 的氨基端，随后在酰基转移酶的作用下，Hh-N 氨基 端的半胱氨酸发生棕榈酰化，通过这些翻译后的修 饰过程，Hh 即变成功能蛋白。Ptc 和Smo 均是位于细胞膜上的跨膜蛋白，其中Ptc 是Hh 的受体，是一种含胆固醇敏感区（SSD ）的12次跨膜蛋白，脊椎动物至少表达两种Ptc 蛋白：·综述·536

参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼

参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10

hedgehog信号通路总结

Controlled cell proliferation is a predominant theme in normal embryonic and post-embryonic development, and, in many instances, cell-type specification and cell proliferation are intimately coupled. Several secreted intercellular signaling proteins that behave as morphogens during pattern formation are also implicated in the regulation of the cell cycle. Hedgehogs (Hhs) are one such class of morphogens that regulate an enormous variety of developmental events in the fly and vertebrate embryo and plays a central role in several cancers. The vertebrate Hh family is represented by at least three members: Dhh (Desert Hh), Ihh (Indian Hh) and Shh (Sonic Hh), two Patched homologs, Ptc1 (Patched-1) and Ptc2 (Patched-2); and three homologs of Ci (Cubitus interruptus, a 155 kDa cytoplasmic zinc finger protein), Gli1, Gli2 and Gli3 (Ref.1). Shh is the most extensively characterized vertebrate homolog, and is involved in morphogenesis of several organs including the eye, hair and lungs. It acts as both a short-range, contact-dependent factor and as a long-range, diffusible morphogen. Shh genes are highly conserved and have been identified within a variety of species, including human, mouse, frog, fish, and chicken. In the human embryo, Shh is expressed in the notochord, the floorplate of the neural tube, the gut, and in the developing limbs. Dhh and Ihh play more restricted roles: Dhh acts in the regulation of spermatogenesis and organization of the perineurium, which ensheaths peripheral nerves, and Ihh in coordinating proliferation and maturation of chondrocytes during development of the endochondral skeleton. Hh signals act as morphogens to induce distinct cell fates at specific concentration thresholds. In Drosophila, Hh patterns the segment, wing, leg, eye, and regions of the fly brain either directly, or through the recruitment of other signaling factors such as Dpp (Decapentaplegic) and Wg (Wingless) (Ref.2). The Hh-signaling pathway comprises three main components: the Hh ligand; a transmembrane receptor circuit composed of the negative regulator Ptc plus an activator, Smo (Smoothened) a GPCR (G-Protein Coupled Receptor); and finally a cytoplasmic complex that regulates the Ci or Gli family of transcriptional effectors. Additional pathway components are thought to modulate the activity or subcellular distribution of these molecules. There is positive and negative feedback at the transcriptional level as the Gli1 and Ptc1 genes are direct transcriptional targets of activation of the pathway (Ref.3). Ptc, a twelve-pass membrane protein binds Hh ligand, and in the absence of ligand, Ptc interacts with and inhibits Smo, a seven-pass membrane protein. This repression culminates in a transcription factor, Ci (Ci75) in Drosophila and Gli in vertebrates acting as a transcriptional repressor. When Hh binds Ptc, its interactions with Smo are altered such that Smo is no longer inhibited. This leads to Ci/Gli protein entering the nucleus and acting as a transcriptional activator for the same genes it represses when Ptc is free to interact with and inhibit Smo. The determination of diverse cell fates by Shh signaling occurs by regulating the combination of Gli genes expressed in a cell. The transcriptional effects of Hh signaling are directed to particular target genes by the specificity of the Ci zinc fingers in DNA sequence recognition (Ref.4). The processing and nuclear import of Ci is regulated via a complex of Ci with the cytoplasmic members of the Hh signaling pathway, Cos2 (Costal-2; Cos-FlyBase), Fused (Fu) and SUFU (Suppressor of Fused). Cos2 tethers the Ci-containing complex to the microtubules. On Hh signaling, the complex is released from microtubules and full-length Ci enters the nucleus (Ref.5). Kinases including GSK3Beta (Glycogen Synthase Kinase-3Beta), Slimb and PKA (Protein Kinase-A) oppose activation of the Shh pathway by regulating the stability of intermediate signaling transcription factors of Hh pathway. SUFU interacts directly with Ci proteins, repressing Hh signaling. In the absence of Hh signal, Cos2 and SUFU binding to Ci prevent Ci activation and retain it in the cytoplasm. Most of Ci is available for cleavage in a process which is dependent upon its phosphorylation by the PKA and which involves Cos2