医学遗传学重点总结 医学遗传学笔记(期末考研复试)
医学遗传学笔记
——2012级临床五年五班整理
绪论
1、遗传病的特点：
第一、遗传病是垂直传播的，不同于传染病的水平传播。
第二、遗传病的患者在亲祖代与子孙中是以一定数量比例出现的，患者与正常者有一定的数量关系。
第三、遗传病是先天性的但不是所有的先天性疾病都是遗传病（如孕妇妊娠时风疹感染在成患儿的先天性心脏病）同时也不是所有的遗传病都在出生时都表现出来（如亨廷顿氏病）
第四、遗传病往往呈现出家族聚集性。但不是所有的有家族聚集性的疾病都是遗传病（如某些与饮食习惯有关的疾病）。第五、遗传病的传染性。由于朊病毒的发现，现代遗传病的概念得到了进一步的拓展。PrP基因的突变会影响蛋白质的构象称为蛋白折叠病。错误折叠的蛋白可以诱导正常蛋白的变化所以也具有传染性。故从这个角度来讲遗传病也有传染性。
2、遗传病的分类可以分为：
1.单基因病
?常染色体显性AD
?常染色体隐性AR
?性染色体显性XD
?性染色体隐性XR
2.多基因病
3.染色体病
4.体细胞遗传病（这类疾病包括恶性肿瘤、自身免疫缺陷、衰老等。传统意义上的遗传病不包括这种）
5.线粒体疾病
第二章基因突变
1、一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。
2、基因突变的特征：多向性（同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因）、重复性、随机性、稀有性（在自然状态下发生突变的频率很低）、可逆性（可以发生回复突变）、有害性、突变（多数是有害的）
3、基因突变可以分为：自发突变、诱发突变。增加突变率的物质称为诱变剂。
4、诱变因素：
1.物理因素
a)紫外线（嘧啶二聚体，光复活修复（photoreactivation repair），哺乳动物没有）
b)电离和电磁辐射（DNA链的断裂与染色体链的断裂；染色体重排、染色体结构改变）所引起的修复为：
●超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。
●快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。
●慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。
c)高温严寒（据王亚馥的《遗传学》所讲是对染色体倍性的影响）（可信性值得怀疑）
2.化学因素
a)羟胺（hydroxylamine，HA）碱基颠换
b)亚硝酸或含亚硝基化合物脱氨基从而导致碱基错配
c)碱基类似物代替碱基插入导致错配（5-溴尿嘧啶，EB）
d)芳香族化合物插入导致碱基移码突变（丫啶类，焦宁类）
e)烷化剂高度诱变活性（引起错配）
f)烧烤兴奋剂也会有影响
3.生物因素
a)病毒如风疹、麻疹、流感、疱疹等（分为DNA病毒和RNA病毒，前者的致病机理尚不知晓后者多半
由于逆转录的cDNA分子的插入）
b)真菌和细菌所产生的毒素（如黄曲霉素）
5、基因突变的形式与分子机制：
1.静态突变（static mutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变
和片段突变。
a)点突变（point mutation）DNA链中一个或一对碱基发生的改变
i.碱基替换（base substitution）
1.转换（transition）嘌呤变嘌呤，嘧啶变嘧啶
2.颠换（transvertion）:嘌呤变嘧啶，嘧啶变嘌呤
或
1.同义突变（same sense mutation）
2.无义突变（non-sense mutation）
3.错义突变（missense mutation）镰刀性贫血（B链第六位aa，Glu变成了Val，GAG到GTG的
一个颠换）
4.终止密码突变（terminator codon mutation）发生了通读
ii.移码突变（frame-shift mutation）移码突变根据影响不同可以分为插入三个碱基序列（在第一个和第三个插入的序列之间是不正常的，之前和之后的序列是正常的）和插入1或2个碱基序列。
b)片断突变DNA短小片断的重复、缺失、重排等
另外，突变还分为发生在编码区和发生在非编码区的突变（即影响非密码子区域的突变。影响非密码子区域的突变包括：调控序列突变（影响转录效率）和内含子与外显子剪辑位点突变（影响mRNA的加工，如GT-AG区域的改变）。
2、动态突变（dynamic mutation）：串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。三核苷酸重复扩增病TREDs。TREDs分为TRED1型（扩增发生在编码区）和TRED2型（扩增发生在非编码区）如：
●FRAX脆性X综合症X连锁
Xq27.3内（CGG）n重复数：60-200，正常：6-60
症状：智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。
●Huntington舞蹈病AD
●SBMA脊髓肌萎缩X连锁
雄激素受体蛋白，运动神经元受损
DNA的修复：（这里所讲的和生化书上的有一定的出入，请大家注意）
1.光复活修复：应用于嘧啶二聚体；光复活酶参与；哺乳动物没有。
2.切除修复（excision repair）貌似是NER的意思。但这里所讲的还是切除嘧啶二聚体。而且步骤和酶都不大
一样。（不是重点）
3.重组修复（recombination repair）解决一个DNA链发生了结构改变（如嘧啶二聚体）而不能修复的问题。跳
过错误位点，子链完全正常。（也不是重点）
4.电离辐射引起的DNA损伤的修复（见上文）
修复异常导致的遗传病：
●着色性干皮病（XP）光修复及切除修复系统异常解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变（其
实没有光修复的。。。。。。。）（XP家族蛋白的异常）
症状：对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞皮肤癌；伴性发育不良、生长迟
缓、神经系统异常而学习能力差
●Bloom syndrome光敏感性reqQ解旋酶家族基因突变
症状：身材矮小、免疫功能低下、日光敏感性面部红斑和轻度颜面畸形
第三章基因突变的细胞分子生物学效应
1、突变导致蛋白质功能异常：
a)影响功能蛋白质的正常合成
i.原发性损伤。如：β-珠蛋白生成障碍性贫血
机制：点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少
ii.继发性损伤。如：急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）机制：缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达
的增加，ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。（临床表现：青春期以后出现神经系统症状）
b)蛋白质正常结构的改变
i.原发性损伤。如：Huntington舞蹈病PrP蛋白的堆积。
ii.继发性损伤。如：Ehlers-Danlos综合征赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构
改变和功能紊乱。
c)蛋白的正常亚细胞定位
i.原发性损伤。如：甲基丙二酸尿症甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线
粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。
ii.继发性损伤。如：I-细胞病（I-细胞即为包涵体细胞）患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。M-6-P的形成出问题造成酸性水解酶的堆积。
d)影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、解离的突变
i.原发性损伤。如：同型胱氨酸尿症。本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸
吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用
ii.继发性损伤。
e)影响蛋白质与其功能性亚基及其他因子之间结构组成关系
i.原发性损伤。如：成骨不全症症状：蛋白亚单位亲和力减低，如Ⅰ型胶原组装异常致使骨发育不良。
ii.继发性损伤。如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）
2、突变导致蛋白产生的异常功能效应
a)功能的丢失
b)功能的加强。如：Von willebrand病（联系组胚中内皮细胞的
W-P小体）vWF与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，
患者损伤时，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。
c)新功能的出现
3、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
a)奢侈蛋白的突变。一般具有局限性，但有的可以影响全身。（如：
苯丙酮尿症PKU）
b)组织特异性蛋白（tissue-specific protein）突变。一般情况下，组
织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特
定的组织内部。
c)持家蛋白的突变。持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一
个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。（前面还有一句话是：
一旦发生普遍性的突变后果不堪设想往往是致死性的。所以。。。。。）如：精氨琥珀酸裂解酶的异常（主要表现在鸟氨酸循环上而不是核酸合成上）
4、突变蛋白分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系
a)同一基因的不同突变产生不同的临床表型。同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味
着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。
b)突变引发未能预测的临床效应。如：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）遗传性缺陷导致自残综
合症
5、分子生物学机制
1)先天性代谢病（遗传性酶病）
a)基因突变引起酶分子的异常
i.结构基因突变引起的酶结构异常①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容
易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低，无法有效结合；④酶蛋白与辅助因子的亲和
力下降，影响正常活性。
ii.调节基因突变引起酶蛋白合成异常
b)酶分子异常引起的代谢缺陷
i.酶缺陷造成代谢底物缺乏如：色氨酸加氧酶缺乏症
ii.酶缺陷导致代谢底（产）物的堆积
1.堆积产物对机体的直接危害如：半乳糖血症
2.堆积底（产）物激发代谢旁路开放。如：PKU
iii.酶缺陷导致代谢终产物的缺乏如：白化病
iv.酶缺陷导致反馈调节失常如：21-羟化酶的缺陷导致先天性肾上腺皮质增生症（男婴出生时即为假性性早熟，女婴生殖器异常后来逐渐男性化）
2)分子病非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。如：运输蛋白、
免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白发生异常。
第四章单基因疾病的遗传Monogenic Inheritance
1、定义：疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。
①常染色体遗传
常染色体显性遗传
常染色体隐性遗传
②X伴性遗传
X连锁显性遗传
X连锁隐性遗传
③Y连锁遗传
2、系谱（pedigree）
从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。
先证者（proband）
是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。
3、各类单基因遗传病的特点：
1)常染色体完全显性遗传的特征
a)由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等
b)患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；
c)系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；
d)双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。
例如：家族性高胆固醇血症、急性间歇性卟啉症、成骨不全、神经纤维瘤、多发性家族性结肠息肉、Α珠蛋白生成障碍性贫血、肌强直性营养不良、蜘蛛样指综合症、短指
2)常染色体隐性遗传的特征
a)由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；
b)系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；
c)患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中
有2/3的可能性为携带者；
d)近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具
有某种共同的基因。
例如：镰状细胞贫血、婴儿黑朦性白痴（糖原储积症）（智力肌无力）、β-地中海贫血、同型胱氨酸尿症、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、Friedreich家族性共济失调、半乳糖血症、肝豆状核变性（铜离子通道）、粘多糖累积症I型
3)X连锁显性遗传特点：
a)人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；
b)患者的双亲中必有一名是该病患者；
c)男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常
d)女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；
e)系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。
例如：口面指综合征、色素失调、I型高氨血症、I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)、Alport综合征色素失调症、抗维生素D佝偻病
4)X连锁隐性遗传病的遗传特点：
a)人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；
b)双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可
能性为携带者；
c)男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；
d)如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。
例如：色盲、鱼鳞癣、Lesch-Nyhan综合征、眼白化病、Hunter综合征、无丙种球蛋白血症、Fabry病(糖鞘脂贮积症)、Wiskott-Aldrich综合征、G-6-PD缺乏症、肾性尿崩症、慢性肉芽肿病、血友病A
5)Y连锁遗传病的遗传特点：具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，
因此称为全男性遗传。外耳道多毛
4、影响单基因遗传病分析的因素
1)不完全显性遗传incomplete dominace如：PTC味盲
2)共显性（codominance）无显隐之分如：ABO血型
3)延迟显性delayed dominance杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表
现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。如：Huntington舞蹈病
4)不规则显性遗传irregular dominace杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以
出现隔代遗传的现象。不表现出显性性状的个体称顿挫型。外显率是一定环境条件下，群体中某一基因型（在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分比。分为不完全外显和完全外显如：多指
5)表现度expressivity表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有相同基因型的不同个体或同一个体的不同部
位，由于各自遗传背景和环境因素的不同，所表现的程度可有显著的并异。外显率与表现度的区别在于一个质与量的区别。外显率是在讨论是否有，表现度是在讨论已经有了那么表现到了一个什么程度。
6)基因多效性genetic pleiotropy一个基因可以决定或影响多个性状。如：半乳糖血症表现出智能低下/黄疸、腹水、
肝硬化/白内障；GPTU肝豆状核变性表现出肝损伤/神经异常。
7)遗传异质性genetic heterogeneity一种遗传性状可以由多个不同的基因控制/遗传改变引起。包括：基因座异质
性和等位基因异质性。例如对于智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症、肌营养不良（最为极端的是闭眼肌麻痹不能闭眼，患者最后死于呼吸肌麻痹等）
8)同一基因可产生不同突变：同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。如：β珠蛋白基因突变导致地中海贫
血其中分为：127谷氨酰胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海贫血AD和26谷氨酸→赖氨酸，β+-E-地中海贫血,AR 9)遗传早现anticipation遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而
且病情严重程度增加。如：脊髓小脑性共济失调1型6p CAG
10)遗传印迹genetic imprinting越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自
其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。例如：Huntington舞蹈病母亲传递不呈早发现象而父亲传递则呈早发现象
11)从性遗传sex-conditioned inheritance位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差
异或基因表达程度上的差异。如：秃顶
12)限性遗传sex-limited inheritance常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一
种性别则完全不能表现。如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。
13)X染色体失活X-chromosome inactivation即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中
的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。
14)拟表型phenocopy由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由
环境因素引起的表型称为拟表型。例如：先天性聋哑/药物致聋哑
第五章多基因疾病的遗传Polygenic Inheritance
1、定义：一些性状（数量性状）与疾病不是由一对基因所控制的而是由多对基因所控制的，性状的遗传不遵守孟德尔遗传规律，受环境影响大。称为：数量性状或是多基因性状。遗传方式为多基因遗传（polygenic inheritance）或是多因子遗传（multifactorial inheritance，MF）
2、单基因遗传群体患病率低万分之一
多基因遗传群体患病率高0.1%-1%
3、微效基因（minor gene）人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。
累加效应additive effect累加基因共显
多基因遗传病性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease）。
主基因各微效基因所发挥的作用可能并不相同，存在起主要作用的主基因。
质量性状（qualitative character）基因型表型关系直接，变异群体分布不连续。
数量性状（quantitative character）性状连续变异，相邻个体间差异很小。呈正态分布。单峰原因：多对微效基因；基因随机组合。
易患性（liability）在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素（与易感性的区别）共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。
易感性（susceptibility）易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅
代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低
可代表易患性高低。
发病阈值（threshold）当一个个体易患性（内含环境因素）高到一
定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低
限度称为发病阈值。与线粒体中遗传发病阈值的区别。
遗传度（heritability）多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大
小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。
4、常见多基因遗传病：近视、高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘
5、影响多基因遗传病再发风险估计的因素
1)患病率与亲属级别有关
2)患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关
3)患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关
4)多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险
与性别有关。比如：群体患病率较低即阈值较高的那种性
别罹患，则患者亲属的发病风险较高。
6、计算一级亲属患病率的方法：
无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38％，在图中横轴上查出0.38之点，作一垂直线与纵轴平，已知此病的遗传度为60％，从图中找出遗传度60％的斜线，把它和0.38的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近于4，即表明该病的一级亲属患病率接近4％。
第七章线粒体疾病的遗传Inheritance of Mitochondrail diseases
1、线粒体基因组线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
2、线粒体基因组特点：
1)线粒体基因组全长16569bp；
2)不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；
3)重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。
3、线粒体基因组构成
1)mtDNA分为编码区与非编码区：编码区各基因之间排列极为紧凑，除与mt DNA复制及转录有关的一小段
区域外，无内含子序列。部分区域出现重叠，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。一共37个基因2个mtrRNA，22个mttRNA，13个与氧化磷酸化相关的蛋白。（OXPHOS）
2)非编码区：（D loop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链转录启动子，和4个保守序列;L链复制起始
区。
4、半自主性体现在：
1)mtDNA仅编码13种，其他绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA
（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；
2)mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，
二者共同作用参与机体代谢调节。
5、线粒体DNA的复制是D环复制也是半保留复制。
6、转录特点:两条链均有编码功能
1)两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录
2)mtDNA的基因之间无终止子
3)tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间
4)mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同
5)线粒体中的tRNA兼用性较强
7、线粒体疾病的机制：线粒体疾病是由于各种原因使mt DNA或/和nDNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。
8、突变率高的原因：
1)mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域
2)mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合
3)mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易
受氧化损伤
4)mtDNA复制频率较高，复制时不对称
5)缺乏有效的DNA损伤修复能力
9、线粒体基因的突变类型
1)点突变
2)大片段重组：大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而
影响组织器官的功能
3)mtDNA数量减少：AD或AR遗传，与nDNA有关
10、mtDNA的修复：切除修复与转移修复
11、mt遗传特点：（重点）
1)母系遗传：双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传
（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一
代。
2)异质性：如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。一些个体同时存
在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。分为序列异质性和长度异质性
3)阈值效应：mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上
基因型和表现型的关系并非如此简单。线粒体的异质性水平+最低能量引起特定组织器官功能障碍的突变线粒体的最少数量称为阈值。
4)不均等的有丝分裂分离：细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细
胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，称复制分离。
12、mt疾病：线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，对应线粒体脑病/线粒体肌病以及线粒体脑肌病。例如：Kearns-Sayre综合征(眼肌病)、Pearson-骨髓/胰腺综合征、线粒体心肌病、帕金森病、Alzheimer病、非胰岛素依赖型糖尿病
13、Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是第一个被发现的母系遗传病
临床症状
主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。
遗传学
诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。
如：G11778A、G14459A、G3460A、T14484C、G15257A
14、Kearns-Sayre综合征KSS、慢性进行性眼外肌瘫痪CPEO属于线粒体脑肌病
临床症状
患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。
KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为0.5～8kb，最常见的类型是5.0kb 缺失；
缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。
由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链复合体；
偶见8334位点（tRNALeu）和3242位点（tRNALeu）点突变可引起CPEO。
第八章人类染色体human chromosome
1、染色体（chromosome）是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。
2、染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。
3、Lyon假说：
1)失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）；
2)X染色体的失活是随机的；
3)失活是完全的；
4)失活是永久的和克隆式繁殖的。
5)局部失活:失活中心在Xq13，其大部分基因是失活的，但并非全部失活。
6)非随机失活：X染色体结构异常、X与常染色体平衡易位
4、染色体组（chromosome set)一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组基因组（genome）一个染色体组所含的全部基因
5、人类染色体可分为：中着丝粒染色体（metacentric chromosome）亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome）近端着丝粒染色体（acrocentric chromosome）可以分为ABCDEFG七个组群
6、染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。
7、核型分析里的常用符号
8、染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。包括：数目畸变和结构畸变（deficiencies,duplications,translocations,inversions,etc）。
9、致畸因素：
1)抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反应的药物、抗痉挛药物、
2)工业毒物，如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等都可以导致染色体畸变。（甲醛、镉）
3)食品添加剂
4)农药
5)电离辐射、电磁辐、
6)生物类毒素如：杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等；病毒如：风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病
毒等
7)母亲年龄
10、整倍体改变的机制
1)双雄受精
2)双雌受精
3)核内复制：在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的
两个子细胞都是四倍体。
4)核内有丝分裂：在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次。但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也
无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结果细胞内含有四个染色体组，形成四倍体。
11、非整倍体的改变：
亚二倍体（hypodiploid）体细胞中染色体数目少了一条或数条
超二倍体（hyperdiploid）体细胞中染色体数目多了一条或数条
嵌合体（mosaic)：一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系。(肿瘤细胞）
12、非整倍体改变的机制
1)染色体不分离（non-disjunction）
a)受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离（超二倍体、嵌合体）
b)减数分裂时发生染色体不分离（超二倍体、二倍体、亚二倍体）
2)染色体丢失（chromosome lose）（亚二倍体、嵌合体）
第十章单基因病Single Gene Disorder
1、分子病（molecular disease)分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
1)血红蛋白病(Hemoglobin,Hb Disease)
a)血红蛋白病——珠蛋白结构异常例如：点突变
i.错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）
ii.无义突变：（Hb Mckees Rorks变异型，β链145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸）
iii.终止密码子突变：（Hb seal Rock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸）
iv.移码突变：碱基缺失或插入（Hb Takβ链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）
v.密码子缺失和插入：组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常
vi.融合突变：Hb Lepore变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链
主要的遗传效益：1、血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。
2、血红蛋白带氧能力降低。
例如：镰状细胞贫血症（sickle cell anemia,HbS）AR
临床表现
镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、
腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血
b)珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）——珠蛋白合成速率改变
i.α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia)
遗传学常染色体不完全显性
一条16号染色体上缺失一个α基因——α+地贫；缺失两个α基因——α0地贫
Hb Bart’s胎儿水肿综合症（α0/α0）
●血红蛋白H病（α0/α+）
●标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA或α+/α+）
●静止型α地中海贫血（α+/αA）
ii.β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia)
遗传学AR
完全不能合成β链——β0地贫；能部分合成β链——β+地贫（约为正常的5%~30%）
●重型β地中海贫血（β0/β0及β0/β+）患者不能合成β链，α链过剩而沉降
到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，
刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海
贫血面容”
●中间型β地中海贫血（β+/β+及β+/δβ+）：一般是β+地中海贫血基因的纯合
子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。病人的症状介于重型和轻
型之间，故称为中间型。
●轻型β地中海贫血（β0/βA及β+/βA）：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂
合子，无任何临床症状。
2)血浆蛋白病(Plasma Protein Disease)血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中
以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病
a)血友病A（hemophilia,甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症）
遗传学与发病机制
●XR
●FⅧ缺乏所致凝血缺陷
●FⅧAHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分）
●FⅧAg（Ⅷ因子相关抗原）
●ⅧvWF（von Willebrand因子)
临床表现：
●重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血
●中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显
●轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少
基因诊断：DNA印记杂交技术、PCR-RFLP技术、变性梯度凝胶电泳（DGGE）法、RNA酶裂解法、PCR-SSCP（单链构象多态性）法
b)血友病B（Hemophilia B）
发病机制
凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致（FⅨ基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成。）
临床表现
大片段基因缺失→血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→严重的血友病B
点突变：无义突变→重型血友病B错义突变→不同程度的血友病
基因诊断：RFLPs连锁分析法、Southern印迹杂交分析------大片段缺失
c)血友病C（Hemophilia C）
d)Von Willebrand Disease（血管性假血友病,AD或AR）
vWF因子缺乏所致，
3)结构蛋白缺陷病
a)胶原旦白病(inherited disorders of collagen)
例如：成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)
遗传学
●常染色体显性遗传
●Ⅰ型胶原异常所致
●具有遗传异质性
Ehlers-Danlos综合症
遗传学
●遗传异质性
●AD或AR
临床：指关节可以过度弯曲伸展。皮肤松弛、皮肤脆薄易于损伤伤后愈合差，疤痕菲薄
b)肌营养不良症(muscular dystrophy)
例如：Duchenne型肌营养不良症（DMD，XR）
遗传学
DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；
5′端或中央区缺失突变→dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。
Becker型肌营养不良症（BMD）
4)受体病(Receptor Disease)
例如：家族性高胆固醇血症(familiar hypercholesterolemia)
遗传学
本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失
等，其中以碱基缺失较多见。
发病机制
●无受体合成
●合成后转运到细胞表面的过程缺陷
●受体与LDL的结合缺陷
●内运过程缺陷
●在被凹聚集过程缺陷
临床：脂肪沉积于关节、眼睑等处。
5)膜转运蛋白病
例如：囊性纤维样变(cystic fibrosis,CF)（Cl-通道蛋白，CFTR）
发病机制和临床表现：
全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除→→积滞在导管和腺泡中→→阻塞和感染
累及呼吸道、消化道、汗腺、男性患者伴先天性双侧输精管缺如
胱氨酸尿症(cystinuria)
遗传学
Ⅰ型为常染色体隐性遗传；Ⅱ型和Ⅲ型均为常染色体不完全隐性遗传。
发病机制
膜转运蛋白缺陷→→肾小管对氨基酸重吸收障碍→→尿液中氨基酸含量升高→→尿路结石临床表现
尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状
先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose malasorption）
遗传学AR
发病机制
小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。
临床表现婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状。
2、先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）
基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰
好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）
3、先天性代谢缺陷的共同规律：
1)酶缺陷与酶活性
2)底物堆积和产物缺乏
3)底物分子的大小与性质
4)临床表型与酶缺陷
4、各论：
1)糖代谢障碍
a)半乳糖血症（galactosemia）
遗传学
半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000。
发病机制
半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。
临床表现
主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。
诊断
实验室检查
测定酶活性
血和尿中半乳糖浓度
红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量
预防及治疗
确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。
新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。
b)蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）
遗传学
X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。
发病机制
G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白β链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。
蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。
临床表现：
常见于10岁以下小儿，1—5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1—2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1—2天内就会死亡。
c)糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）
遗传学
糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。
i.Ⅰ型糖原贮积症：
发病机制
葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。
临床表现
患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。
ii.Ⅱ型糖原贮积症：
发病机制
基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。
临床表现
一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭
d)粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）
发病机制
粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。
临床：
患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除
2)氨基酸代谢障碍
a)苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）
遗传学
一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。
发病机制
PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。
临床表现
临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。
诊断：临床表现、新生儿筛查、尿三氯化铁试验、血氨基酸分析、酶学分析、DNA分析
治疗：目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。
b)白化病（albinism）
遗传学
酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。
发病机制
患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。
临床表现：全身白化；视网膜、无色素，畏光。
c)尿黑酸尿症(alkaptonuria)
遗传学：本病呈常染色体隐性遗传，疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。
临床表现
病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。
3)核酸代谢障碍
a)次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan sydrome）
遗传学本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。
发病机制
HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。
临床表现
患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商
低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。
诊断：红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性、测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段、利用羊水细胞检查可行产前诊断
治疗：现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂—别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。
b)着色性干皮病（xeroderma pigmentosum XP）
遗传学
着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。
发病机制核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。
临床表现
患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。
4)抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsin）
遗传学
α1抗胰蛋白酶为糖蛋白，基因定位于14q32.1，本病遗传方式为AR。
发病机制
α1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中α1-AT水平下降。
第十一章多基因遗传病Polygenetic disorders
1、定义：一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。
2、相关疾病
1)精神分裂症（schizophrenia,SP）
临床特征
●联想障碍
●情感淡漠、情感不协调
●意志活动减退、缺乏
●幻觉、妄想和紧张
●缺乏自知力
遗传：
SP与遗传有关的依据：
●患者子女患病机率为35%一68%，正常人群仅为0.86％一1％。
●遗传度：70%-80%
●同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍
易感基因
●DRD基因
●5-HTRA2
●HLA（6p21.31）
?某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程；
?研究证实HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关；
?HLA-DR4、DQB1与精神分裂症呈负相关。
●KCNN3（书上看看吧）
2)糖尿病（diabetes mellitus）
临床表现
●胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）
也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，
必需使用胰岛素控制病情；
●非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）
常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。
与遗传有关的依据：
●家族史：25-50%
●近亲结婚
●遗传度：75%
●同卵双生：45-96%，异卵双生：3%
候选基因
核基因
●胰岛素基因
定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。
●胰岛素受体基因
定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合
●葡萄糖激酶（GCK）基因
定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低。GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病
●HLA多态性
各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。
线粒体基因
●mtDNA中tRNA基因3243位点A→G突变与NIDDM相关。
3)支气管哮喘（bronchial asthma)
临床特征临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。
●外源性哮喘刺激因素为抗原性的
●内源性哮喘刺激因素非抗原性因素
遗传因素IgE调节基因
第十六章遗传与肿瘤发生Cancer Genetics
1、肿瘤的遗传：
1)单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞瘤家系（A：AD遗传家系；B：散发性病例家系）
2)多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作
用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。3)染色体畸变与肿瘤大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。
干系（stemline）
在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系，干系的染色体数目称为众数（model number）
旁系（sideline）
如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。例如：慢性粒细胞性白血病（CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome）
4)某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性例如：共济失调性毛细血管扩张症、Bloom综合征（多见于东欧
犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、林巴瘤））、着色性干皮病、Fanconi贫血症、Werner Syndrome
2、癌基因（oncogene）能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。他们原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。可分为：病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）、原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）、细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或是按功能分类：生长因子受体、信号传递蛋白类细胞癌基因、生长因子，刺激细胞增生、核内转录因子类细胞癌基因
3、原癌基因的突变与肿瘤发生
1)点突变：原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细
胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。
2)染色体易位：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的
功能。例如：Ph染色体
3)基因扩增：如在40％的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产
生原癌基因的过量表达。
4)病毒诱导与启动子插入：原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列
（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。
4、肿瘤抑制基因（recessive oncogene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。
1)RB1基因
2)p53、BBCAJ等是其他一些常见的肿瘤抑制基因
例如：视网膜母细胞瘤的RB1。基因视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约40％的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的RB1基因。
5、二次突变假说（two-hit hypothesis）
二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早；而散发性的视网膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般较晚。
6、基因杂合性丢失与肿瘤发生杂合性丢失在Wilms瘤等许多肿瘤中均有发现，包括遗传性和散发性肿瘤。
《医学遗传学》期末重点复习题
2．与苯丙酮尿症不符的临床特征是（1）。 A 患者尿液有大量的苯丙氨酸 B 患者尿液有苯丙酮酸 C 患者尿液和汗液有特殊臭味 D 患者智力发育低下 E 患者的毛发和肤色较浅 3．细胞在含BrdU的培养液中经过一个复制周期，制片后经特殊染色的中期染色体（）两条姊妹染色单体均深染 4．DNA分子中脱氧核糖核苷酸之间连接的化学键是（）磷酸二酯键 5．HbH病患者的可能基因型是（5）。 A ――/―― B －a/－a C ――/aa D －a/aa E aacs/―― 6．下列不符合常染色体隐性遗传特征的是（4）。 A．致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等 B．系谱中看不到连续遗传现象，常为散发 C．患者的双亲往往是携带者 D．近亲婚配与随机婚配的发病率均等 E．患者的同胞中，是患者的概率为1/4，正常个体的概率约为3/4 7．人类a珠蛋白基因簇定位于（5）。 A 11p13 B 11p15 C 11q15 D 16q15 E 16p13 8．四倍体的形成可能是由于（3）。
A 双雄受精 B 双雌受精 C 核内复制 D 不等交换 E 部分重复9．在蛋白质合成中，mRNA的功能是（3）。 A 串联核糖体 B 激活tRNA C 合成模板 D 识别氨基酸 E 延伸肽链10．在一个群体中，BB为64％，Bb为32％，bb为4％，B基因的频率为（4）。 A B C D E 11．一个个体中含有不同染色体数目的三种细胞系，这种情况称为（3）。 A 多倍体 B 非整倍体 C 嵌合体 D 三倍体 E 三体型 12．某基因表达的多肽中，发现一个氨基酸异常，该基因突变的方式是（5）。 A 移码突变 B 整码突变 C 无义突变 D 同义突变 E 错义突变13．一种多基因遗传病的群体易患性平均值与阈值相距越近（1）。 A 群体易患性平均值越高，群体发病率也越高 B 群体易患性平均值越低，群体发病率也越低 C 群体易患性平均值越高，群体发病率越低 D 群体易患性平均值越低，群体发病率迅速降低 E 群体易患性平均值越低，群体发病率越高 14．染色质和染色体是（4）。
医学遗传学笔记
绪论 (重点：遗传病定义及特征) 1.遗传病：一般把遗传因素作为唯一或主要病因的疾病成为遗传病 2.医学遗传学：用人类遗传学的理论和方法来研究遗传病从亲代传递至子代的特点，规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系的一门综合学科。 3.简要说明遗传病的特征？ 答:①遗传病的传播方式:一般是以垂直方式出现的，不延伸至无亲缘个体②遗传病的数量分布:亲祖代和子孙代是以一定数量比例出现的，社会上总体数量少，分布不均③遗传病的先天性：但并非所有的遗传病都是先天的④遗传病的家族性：发生具有家族聚集性，发病年龄通常一代比一代早，病情加重⑤遗传病的传染性：一般无传染性，但人类阮粒蛋白是一种遗传又具有传染性的疾病。 第一章人类基因和基因组 (重点：断裂基因及其英文) 1.割裂基因（（split gene）是真核生物的结构基因，由编码序列和非编码序列组成，二者相间排列。 第二章基因突变 重点（基因突变，DNA的修复系统有哪些） 1.基因突变：发生在分子水平上DNA碱基对组成与序列的变化。 2. DNA的修复系统有哪些？ （1）紫外线照射引起的DNA损伤与修复 ①光复活修复，在可见光的作用下，光复活酶被激活，能够特异性的识别、结合嘧啶二聚体，形成酶-DNA复合体，利用可见光的能量，嘧啶二聚体解聚，修复完成，酶也从DNA上解离，释放。 ②切除修复，也称暗修复，无需光能。发生在DNA复制之前。 ③重组修复，发生在DNA复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的修复形式。（2）电离辐射引起的DNA损伤和修复 ①超快修复②快修复③慢修复 第四章单基因病的遗传 重点：判断遗传方式，并且加上特点；不规则显性遗传；遗传印记 1.遗传方式的特点 （1）常染色体显性遗传特点：①男女患病机会均等②患者双亲必有一个是患者③患者的子代有1/2的发病可能。④连续传递 （2）常染色体隐形遗传特点：①男女患病机会均等患者双亲往往表型正常，但都是致病基因的携带者。②患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3是携带者，患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者。③没有连续传递的现象 （3）伴X显性遗传的特点：①人群中女性患者数目多于男性患者②患者双亲中一方患病。③交叉遗传，男传女，不传男。女性杂合子患者的子女中各有50%的可能性发病。 ④有连续传递的现象。
循证医学知识点总结.
循证医学:是遵循科学证据的医学,指的是临床医生在获得了患者准确的临床依据的前提下,根据自己纯熟的临床经验和知识技能,分析并抓住患者的主要临床问题,应用最佳的和最新的科学证据,作出科学的 诊治决策,联系具体的医疗环境,并取得患者的合作和接受,以实践这种诊治决策的具体医疗过程。循证医学的基础:①素质良好的医生;②当前最佳的研究证据;③临床流行病学的基本方法和知识; ④患者的参与及合作;⑤必要的医疗环境和条件。循证医学实践的目的:①弄清疾病发病的危险因素,为疾病的防治提供依据;②提供可靠的诊断依据;③帮助医生为患者选择当前最科学、合理的治疗措施;④ 分析和应用促进患者康复的有利因素,改善患者预后和提高其生存质量;⑤提供可用于卫生管理的最佳研 究证据,促进管理决策科学化。医学实践的基本步骤:①提出明确的问题;②系统检索相关文献,全面收 集证据;③严格评价证据;④应用证据指导决策;⑤后效评价,通过实践进一步提高。 证据的质量的分级:①第一级:按照特定病种的特定疗法收集所有多个质量可靠的随机对照试验后所作的 系统评价;②第二级:单个的大样本随机对照试验;③第三级:有对照但未用随机方法分组的研究(如设 计很好的队列研究、病例—对照研究或无对照。④第四级:无对照的系列病例观察⑤第五级:专家意见。医学如何评价证据是否最佳?①首先是分析评价证据的真实性;②其次是评价其对于临床医疗实践是否具 有重要价值;③最后是分析是否能适用于面临的临床问题。Meta分析的目的是:①增加统计学检验效能;
②定量估计研究效应的平均水平;③评价研究结果的不一致性;④寻找新的假说和研究思路。Meta分析 的指征是:目前认为Meta分析主要适用于随机化对照试验(RCT结果的综合,尤其存在以下指征:①需 要做出一项紧急决定,而又缺乏时间进行一项新的试验;②目前没有能力开展大规模的临床试验;③有关 药物和其他治疗,特别是副作用评价方法的研究;④研究结果矛盾时。 Meta分析的基本步骤:①提出问题,制定研究计划;②检索资料;③选择符合纳入标准的研究;④纳入研 究的质量评价;⑤提取纳入文献的数据信息;⑥资料的统计学处理;⑦敏感性分析;⑧形成结果报告。 考试要点研究证据的来源:(1原始资料来源包括专著、高质量期刊上发表的论著、电子出版物等。例如医学索引在线(Medline、Embase数据库(Embase Database、中国生物医学文献数据库(CBM、中 国循证医学/Cochrane中心数据库(CEBM/CCD和国立研究注册(NRR等等。(2经系统评价的二次 研究资料包括循证医学教科书、与证据有关的数据库、网站等。例如Cochrane图书馆(CL、循证医学 评价(EBMR、循证医学杂志(EBM、国立指南库(NGC、指南(Guidelines等等。 从发展的观点出发试说明循证医学的局限性:(1虽然循证医学将会大大提高医疗卫生服务的质量和效率,但它并不能解决所有与人类健康有关的问题,如社会、自然或环境问题;(2建立有效的产生、总结、传播和利用医疗证据的体系,需要花费一定的资源,虽然从长远看,循证医学会降低医疗费用,但其
医学遗传学总结
KEY WORD：分子技术。 1.基因工程 PCR-引物设计；限制性酶切；连接，转化，筛选，质粒提取 2.如何构建报告基因 3.基因的表达如何调控，检测方式？ DNA/RNA manipulate 以Huntington disease举例： （Huntington disease Caused by expansion of a triplet encoding Glu in the 5’ end. Normal allele. 11-34 repeats; Abnormal, triplets expanded.） 【疾病研究如何着手】 查阅文献→选择模式动物 （eg. 选择果蝇。 原因：发育周期短个体小便于饲养成本低，由于研究历史长基因工具系统健全。 研究结果适用于人<13000个基因中有10000个与人同源，人类60%以上的疾病可以在果蝇中找到对应基因>） →构建报告基因 （eg. 使人的Huntington基因能在模式生物中表现出疾病表型） ①在表达基因的coding region的3’端加上GFP，作为基因表达的预告。尽量包括调控序列。通过数据库（例如BioLabs）鉴定确保序列中有promoter和核糖体结合。 ②为PCR设计引物： 大致原则： 5’端：在5’端选择约为20bp的序列，GC个数与AT个数大致相等。在之前加6bp左右的酶切位点，以及在酶切位点之前加上1~2bp的用于提高限制性内切酶效率的碱基。 3’端：大致相同，只是注意DNA序列需要【反向互补】 →连接后转化→克隆筛选→基因提取 【限制性内切酶使用注意】 DNA甲基化、star activity（用量、时间）、enzymes producing compatible ends. （star activity：指由于反应条件不同而产生的切断与原来认识序列不同的位点的现象，也就是说产生Star 活性后，不但可以切断特异性的识别位点，还可以切断非特异性的位点。产生Star活性的结果是酶切条带增多。） 【vector】 用于扩增的cloning vector和用于表达的expression vector 特点见课件。 【Inverse PCR】：用于克隆基因两侧的侧翼序列。
最新医学遗传学试题及答案合集
1.遗传病特指__C______。 A.先天性疾病 B.家族性疾病 C.遗传物质改变引起的疾病 D.不可医治的疾病 E.既是先天的,也是家族性的疾病 2、___B_____于1953年提出DNA双螺旋结构，标志分子遗传学的开始。 A. Jacob和Momod B. Watson和Crick C. Khorana和Holley D. Avery和McLeod E. Arber和Smith 3.环境因素诱导发病的单基因病为___B_____。 A.Huntington舞蹈病 B.蚕豆病 C.白化病 D.血友病A E.镰状细胞贫血 4.传染病发病__D______。 仅受遗传因素控制 主要受遗传因素影响，但需要环境因素的调节 以遗传因素影响为主和环境因素为辅 以环境因素影响为主和遗传因素为辅 仅受环境因素影响 5．种类最多的遗传病是___A_____。 A.单基因病 B.多基因病 C.染色体病 D.体细胞遗传病 6．发病率最高的遗传病是__B______。 A.单基因病 B.多基因病 C.染色体病 D.体细胞遗传病 7.最早被研究的人类遗传病是___A_____。 A.尿黑酸尿症 B.白化病 C.慢性粒细胞白血病 D.镰状细胞贫血症 8．有些遗传病家系看不到垂直遗传的现象，这是因为__D______。 A. 该遗传病是体细胞遗传病 B. 该遗传病是线粒体病 C. 该遗传病是性连锁遗传病 D. 该遗传病的患者活不到生育年龄或不育 9、下列___D_____碱基不存在于DNA中。 A. 胸腺嘧啶 B. 胞嘧啶 C. 鸟嘌呤 D. 尿嘧啶 E. 腺嘌呤 10.基因表达时，遗传信息的基本流动方向是__C______。 A.RNA→DNA→蛋白质 B.hnRNA→mRNA→蛋白质 C.DNA→mRNA→蛋白质 D.DNA→tRNA→蛋白质 E.DNA→rRNA→蛋白质 11、人类基因组中存在着重复单位为2~6bp的重复序列，称为：__C______。 A. tRNA B. rRNA C. 微卫星DNA D. 线粒体DNA E. 核DNA 12．基因突变对蛋白质所产生的影响不包括__E______。 A.影响活性蛋白质的生物合成 B. 影响蛋白质的一级结构 C.改变蛋白质的空间结构 D. 改变蛋白质的活性中心 E．影响蛋白质分子中肽键的形成 13．脱氧核糖核酸分子中的碱基互补配对原则为___C_____。 A.A-U，G-C B.A-G，T-C C.A-T，C-G D.A-U，T-C E.A-C，G-U 14．由于突变使编码密码子形成终止密码，此突变为___B_____。 A.错义突变 B.无义突变 C. 终止密码突变 D. 移码突变 E.同义突变15．DNA复制过程中，5’→3’亲链作模板时，子链的合成方式为___B_____。
循证医学重点教学内容
循证医学重点
1循证医学：临床医生在获取患者疾病相关资料的基础上，分析患者主要临床问题（病因、诊断、治疗、预后及康复等），通过检索评价当前最新的相关研究成果和最佳证据，在结合患者的实际临床问题与临床医疗的具体环境做出科学、适用的诊治决策，在患者的配合下付诸实施并最后做出相关分析与效果评价。 2临床问题的类型（1）背景问题：关于疾病一般知识的问题，主要由询证医学初学实践者提出。提出问题涉及的知识除基础医学外，还有人类健康和疾病的生物、心理及社会因素等诸多方面。（2）前景问题：往往是医学的前沿问题，是关于疾病最新治疗学、实验诊断学和当前关于病因知识的问题，这些问题是循证医学的核心问题。 3、*原始研究证据：是直接以人群，即病人和（或）健康人为研究对象，进行有关病因、诊断、预防、治疗和预后等研究所获得的第一手研究资料，经统计学处理、分析、总结而形成的研究报告。 4、*二次研究证据：是在全面收集针对某一问题的所有原始证据的基础上，应用科学的标准，经严格评价、整合处理、分析总结而形成的研究报告。它是对原始研究证据进行二次加工后得到的更高层次的研究证据。 5、系统评价：是指针对某一特定临床问题，系统全面的收集全世界所有已经发布或尚未发表的相关研究，采用统一的文献评价原则和方法，筛选出符合质量标准的文章，进行合并分析，尽可能的减少偏倚，得到综合、可靠的结论。可分为定性和定量两种。 6、Meta分析：又称荟萃分析，是对同一课题的多项独立研究的结果进行系统的、定量的综合性分析。是对文献的量化综述，是以同一课题的多项独立研究的结果为研究对象，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法对多个研究成果进行系统、客观、定量的综合分析。 7、病因学：研究病因作用于人体，在内外环境综合影响下，导致人体发病及其发病机制的科学。 8、危险因素：又称致病因素，是指与疾病的发生及其消长具有一定因果关系的因素，但尚未充分证据能阐明其致病效应。然而，当这些因素存在时或被消除后，其相关的疾病发生率会相应的增高或下降。 9、药物不良反应ADR：一般是指在正常用量和用法的情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。 10、相对危险度RR：病因暴露组的发病率与未暴露组的发病率的比值，或治疗组不良反应的发生率与非治疗组不良反应的发生率的比值。 11、比值比OR：病例组中暴露于该因素者与未暴露者之间的比值为对照组中该项比值的倍数。 12、致成危害需要的人数NNH:导致一例病例的发生所需要暴露在该可疑危险的因素中易感个体的人数。
医学遗传学知识总结
1.医学遗传学是用遗传学的理论和方法来研究人类病理性状的遗传规律及物质基础的学科 2.遗传病的类型：单基因病多基因病染色体病体细胞遗传病线粒体遗传病 3.遗传因素主导的遗传病单基因病和染色体病 4.遗传和环境因素共同作用的疾病多基因病和体细胞遗传病 5.环境因素主导的疾病非遗传性疾病 6.遗传病由遗传因素参与引起的疾病，生殖细胞或受精卵的遗传物质（染色体或基因）异常所引起的疾病，具有垂直传递的特点 7.染色质和染色体是同一物质在细胞周期不同时期的不同形态结构 8.染色体的化学组成DNA 组蛋白RNA 非组蛋白 9.染色体的基本结构单位是核小体 10.染色质的类型：常染色质异染色质 11.常染色质是间期核纤维折叠盘曲程度小，分散度大，能活跃的进行转录的染色质特点是多位于细胞核中央，不易着色，折光性强12.异染色质是间期核纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，一般无转录活性的染色质特点：着色较深，位于细胞核边缘和核仁周围。13.结构性异染色质是各类细胞的整个发育过程中都处于凝集状态的染色质 14.兼性异染色质是特定细胞的某一发育阶段由原来的常染色质失去转录活性，转变成凝集状态的异染色质 15.染色体的四级结构：一级结构：核小体；二级结构：螺线管；三
级结构：超螺线管；四级结构：染色单体 16.性别决定基因成为睾丸决定因子；Y染色体上有性别决定基因：SRY 17.基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变 18.点突变是基因（DNA链）中一个或一对碱基改变 19.基因突变的分子机制：碱基替换移码突变动态突变 20.碱基替换方式有两种：转换和颠换 21.碱基替换可引起四种不同的效应：同义突变、错义突变、无义突变、终止密码突变 22.移码突变：在DNA编码顺序中插入或缺失一个或几个碱基对从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变进而使其编码的氨基酸种类和序列发生改变 23.整码突变：DNA链的密码子之间插入或缺失一个或几个密码子则合成肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变动态突变：DNA分子中碱基重复序列或拷贝数发生扩增而导致的突变（脆性X综合症） 24.系谱是指某种遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解 25.系谱分析法是通过对性状在家族后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率 26.先证者是指家系中被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员 27.单基因遗传病：疾病的发生主要由一对等位基因控制，传递方式
医学遗传学整理复习资料
第四章单基因病 单基因病：由某一等位基因突变所引起的疾病 遗传方式：常染色体显性遗传性染色体：X连锁显性遗传从性遗传限性遗传 隐性遗传X连锁隐性遗传 Y连锁遗传 常染色体显性遗传：某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AD 常染色体显性遗传病的系谱特点: ①患者双亲之一有病，多为杂合子 ②男女发病机会均等 ③连续遗传 完全显性：杂合子的表现型与显性纯合子相同 不完全显性（中间型显性、半显性）：杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间 共显性：杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分，两者的作用都同时得以表现。 复等位基因（I A、I B 、i ）：在群体中，同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因。不规则显性：带致病基因的杂合子在不同的条件下，可以表现正常或表现出不同的表现型。 不外显（钝挫型）：具显性致病基因但不发病的个体 外显率：一定基因型个体所形成的相应表现型比率 不同表现度：同一基因型的不同个体性状表现程度的差异 表现度：指在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异 延迟显性：带显性致病基因的杂合子在个体发育的较晚时期，显性基因的作用才表现出来。-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 常染色体隐性遗传：某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为 AR 常染色体隐性遗传病的系谱特点：①患者的双亲无病，为携带者 ②男女发病机会均等 ③散发 X 连锁显性遗传：某种性状或疾病受X染色体上的显性基因所控制，其遗传方式为XD。XD遗传病系谱特点：①患者双亲之一有病，多为女性患者 ②连续遗传 ③交叉遗传（男性患者的女儿全发病） X 连锁隐性遗传：某种性状或疾病受X染色体上的隐性基因所控制，其遗传方式为XR。 交叉遗传：男性X染色体上的致病基因只能来自母亲，也必定传给女儿 XR遗传病系谱特点：①患者双亲无病②多为男性患者。③交叉遗传 从性遗传：位于常染色体上的一类基因，基因的效应随着个体性别的不同而有差异（即杂合子的表型在不同性别个体中表现不同） 限性遗传：常染色体或性染色体上的一类基因，由于性别限制，只在一种性别中表达。 （即男性表达，女性不表达。或反之。）
医学遗传学基础复习题
习题七 医学遗传学基础复习题 一、名词解释 1 遗传学 2 医学遗传学 3 遗传和变异 4 单基因病 5 多基因病 6 染色体病 7 基因 8 结构基因 9 调控基因10 断裂基因11 基因组12 基因家族 13 基因簇14 假基因15 基因表达16 转录 17 翻译18 基因突变19 点突变20 同义突变 21 错义突变22 无义突变23 移码突变24 等位基因 25 分离定律26 复等位基因27 自由组合定律28 连锁与互换定律 29 单基因遗传30 系谱31 携带者32 完全显性 33 不完全显性34 不规则显性35 共显性36 延迟显性 37 表现度38 外显率39 交叉遗传40 遗传异质性 41 多基因遗传42 数量性状43 微效基因44 易患性 45 遗传率46 早发现象47 从性遗传48 限性遗传 49 阈值50 染色体组51 染色体核型52 显带技术 53 丹佛体制54 染色体带型55 高分辨带56 染色体畸变 57 整倍体58 非整倍体59 假二倍体60 易位 61 倒位62 插入63 重复64 等臂染色体 65 双着丝粒染色体66 嵌合体67 三体型68 单体型 69 多体型70 TDF基因71 SRY基因72 AZF基因 73 Lyon假说74 真两性畸形75 假两性畸形76 分子病 77 遗传性酶病78 基因定位79 遗传图谱80 物理图谱 二、填空题 1 生物的正常性状和绝大多数的异常性状(疾病)都是因素和因素相互作用的结果。 2 在人类不同疾病的病因中，根据遗传因素和环境因素所起作用的大小，可将人类疾病分为等三种情况。 3 生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变所引起的疾病，称为。具有传递的特征。 4 染色体数目、结构畸变所引起的疾病称为。 5 基因病是由于突变而引起的疾病。其可分为病和病两类。 6 主要受一对等位基因所控制的疾病，即一对染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病称为。 7 多对基因和环境因素共同作用所引起的疾病称为。 8 DNA具有、和等遗传物质的基本特性。 9 DNA的组成单位是后者由、和组成。 10 DNA和RNA的共有碱基是、和。 11 双链DNA中，碱基对A和T之间形成的氢键数目是、G和C之间的氢键数目是。 12 基因的化学本质是。 13 人类基因根据其功能不同可分成和。 14 人类基因组包括基因组和基因组，人类DNA中的重复序列、基因家族主要存在于基因组。
循证医学规培大纲知识点
1. 循证医学:慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据， 同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制定出具体的治疗方案。 2. 遵循证据是EBM的核心思想。循证医学的核心是患者。 3. 狭义EBM：循证临床实践；广义EBM：包括一切医疗卫生服务的循证实践。 4. 循证临床实践（EBCP）三要素：患者意愿、临床医生地专业知识和研究证据。 5. 临床研究作为医学证据（按研究内容分类）： a关于病因的临床研究；b关于诊断或筛查的临床研究； c关于治疗或干预的临床研究；d关于预后的临床研究。 6. 证据的分类：原始研究证据(观察性研究：队列研究、病例对照研 究、横断面调查、描述性研究、病例分析、个案报道，实验性研究：随机对照实验、非随机同期对照实验、交叉实验、前后对照实验)、二次研究证据(系统评价，临床实践指南，临床决策分析，卫生技术评估，卫生经济学研究) 8. 证据分级（干预的临床研究） 一级：所有随机对照试验的系统评价/Meta-分析二级：单个的样本量足够的RCT结果 三级：设有对照组但未用随机方法分组四级：无对照的病例观察五级：临床经验，专家意见
新9级：系统评价或Meta分析、随机双盲对照实验、队列研究、病例对照研究、病例系列报告、个案报告、专家的观点评述及意见、动物实验、体外/试管内实验 9.治疗性研究的设计类型: 系统评价、随机对照试验、非随机的对照试验、队列研究（观察）、无对照的病例系列、个案报告。诊断性研究的设计类型：系统评价、队列研究。病因研究的设计类型：系统评价、随机对照试验、队列研究、病例-对照研究。预后研究的设计类型系统评价: 系统评价、队列研究、病例-对照研究。系统评价是最高级别的证据。 10. 需要治疗的病人数（Number Needed to Treat, NNT）：指获得（或避免）1个事件需要治疗的病人数。NNT越大，效应值越小 11.循证临床实践的步骤方法:A.发现和提出临床问题；B.检索相关研究证据；C.对证据的真实性和重要性进行评价；D.应用当前最佳证据指导具体患者的临床决策;E.决策效果评估。 12.临床问题的类型：治疗问题、诊断问题、病因问题、预后问题。基于主题的学习(系统，以教材为中心，效率低下，缺乏目的性) 基于问题的学习（零散，以学习者为中心，印象深刻，针对性强）13.证据来源：（1）原始资料来源包括专著、高质量期刊上发表的论 著、电子出版物等。例如医学索引在线（Medline）、Embase数据库（Embase Database）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国循证医学/Cochrane中心数据库（CEBM／CCD）和国立研究注册（NRR）等等。（2）经系统评价的二次研究资料包括循证医学教科
遗传学笔记整理
遗传学 一、名词解释 基因型：是指一个个体染色体上基因的集合，即它所包含的每一对基因。 表现型：也简称表型，是指一个个体所含有的各种基因所制造的产物如蛋白质、酶等，以及个体的各种表现特征，甚至包括它的行为等。 染色质：是一种纤维状结构，叫做染色质丝，它是由最基本的单位——核小体(nucleosome)成串排列而成的。 染色体：是细胞在有丝分裂时遗传物质存在的特定形式，是间期细胞染色质结构紧密包装的结果。 有丝分裂：又称间接分裂，通过纺锤体的形成、运动以及染色体的形成，将S期已经复制好的DNA平均分配到两个子细胞中，以保证遗传的稳定性和连续性的分裂方式。由于这一分裂方式的主要特征是出现纺锤丝，特称为有丝分裂。 减数分裂：有性繁殖生物为形成单倍体配子以完成生殖过程而进行的一种特殊的有丝分裂方式，包括两次细胞分裂而只有一次染色体复制，最终子细胞染色体数目减半。 同源染色体：是在二倍体生物细胞中，形态、结构基本相同的染色体，并在减数第一次分裂的四分体时期中彼此联会，最后分开到不同的生殖细胞（即精子、卵细胞）的一对染色体，在这一对染色体中一个来自母方，另一个来自父方。 遗传密码：指mRNA链上每三个核甘酸翻译成蛋白质多肽链上的一个氨基酸，这三个核甘酸就称为密码子或三联子密码(triplet coden) 。 中心法则：是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从DNA传递给DNA，即完成DNA的复制过程。在某些病毒中的RNA 自我复制（如烟草花叶病毒等）和在某些病毒中能以RNA为模板逆转录成DNA的过程。 假基因：是基因组中因突变而失活的基因，无蛋白质产物。一般是启动子出现问题。 超基因：是指作用于一种性状或作用于一系列相关性状的几个紧密连锁的基因。 内含子(Intron) ：真核细胞基因DNA中的间插序列，这些序列被转录成RNA，但随即被剪除而不翻译。
循证医学考试重点总结
第01章绪论 1、循证医学EBM：遵循科学证据的医学，是指临床医生在获得患者准确临床依据的前提下，根据自己纯熟的临床经验和知识技能，分析并抓住患者主要的临床问题，应用最佳和最新的科学证据，做出科学的诊治决策，联系具体的医疗环境，并取得患者的合作和接受，以实践这种医疗决策的具体医疗过程。因此，这种决策是建立在科学证据的基础之上的，同时在患者合作下接受和执行这种诊治决策，从而尽可能的获取最好临床效果，这种临床实践成为循证医学。 2、循证医学的实践包括：患者、医生、证据、医疗环境。 3、循证医学实践的基础：高素质的临床医生、最佳的研究证据、临床流行病学基本方法和知识、患者的参与。 4、循证医学分两种类型：最佳证据提供者、最佳证据应用者。前者称之为循证医学，后者称之为循证医学实践 5、最佳证据提供者：临床流行病学家和统计学家、各专业的临床医生、卫生经济学家和社会学家、医学科学信息工作者 6、最佳证据应用者：临床医生、医疗管理者、卫生政策决策者。 7、循证医学实践的方法：a、找准患者存在且需要解决的临床问题；b、检索有关医学文献；c、严格评价文献；d、应用最佳证据指导临床决策；e、总结经验与评价能力。 8、循证医学有着强烈的临床性 9、临床实践循证医学的目的：a、加强临床医生的临床训练，提高专业能力，紧跟先进水平；b、弄清疾病的病因和发病的危险因素；c、提高疾病早期正确诊断率；d、帮助临床医生帮患者选择真是、可靠、具有临床价值并且实用的治疗措施，指导临床用药，充分利用卫生资源，提高效率减少浪费。 e、改善患者预后。F、促进卫生管理决策。G、有利于患者本身的信息检索，监督医疗，保障自身权益。 第02章提出临床需要解决的问题 1、提出临床问题的重要性1忽略提出临床问题的重要性，导致临床研究和临床实践的盲目性 2.“提出一个好的问题，用可靠的方法回答这个问题”是保障临床研究质量的两个至关重要的方面 2、临床医生提出一个好问题对自己的益处 1.有利于医生集中使用有限的时间，解决与患者直接需要相关的问题 2.有利于制定高产出的证据收集策略，提高解决问题的针对性3.有利于形成一种优良的行为模式 4.有利于成为更好的、决策更快的临床医生。 3、循证医学问题的来源 1.疾病情况、处理方法、预期效果存在不确定性2、注重临床实践、保持好奇心 3承认自己的不足 4.临床问题来源于临床实践具体如下病史和体检；研究病因；临床表现；诊断问题；鉴别诊断；预后；治疗方案；疾病预防 4、问题的种类 1背景问题a问题词+动词 b一种疾病或疾病的某个方面 2.前景问题 a病人或（和）问题ｂ干预措施ｃ对比措施ｄ重要临床结局 第03章研究证据的分类、来源与检索 1、证据：经过试验所得出的结论。 2、试验的特征：大样本、随机、盲法、对照 3、研究证据的分类?原始研究证据?二次研究证据：①系统评价（SR）②临床决策分析③临床证据手册④卫生技术评估⑤临床实践指南 4、研究证据的来源?原始研究证据：①医学索引在线Medline②Embase数据库③中国生物医学文献数据库CBM④中国循证医学/Cochrane中心临床研究数据库⑤NNR⑥Current controlled trials⑦Clinical trials?二次研究证据：①Cochrane图书馆②循证医学评价③评价与传播中心数据库CRDD④临床证据⑤循证医学杂志⑥ACP⑦循证护理杂志 5、循证医学文献检索的特点：①带着解决患者的特定临床问题而检索文献（PICO策略）②文献的整理与评价③系统评价法 6、PICO策略：P：为patient或population的缩写，表示他（她）或他们患的是什么病、存在什么临床或防治需要解决的问题。I：为intervention （干预措施）的缩写，表示根据病人存在的临床问题，我们拟探求使用的干预措施是什么？C：为comparison（比较）的缩写，表示拟探求使用的干预措施的对照比较措施是什么？如随机、双盲、安慰剂等。O：为outcome（结果）的缩写，表示拟探求使用的干预措施最终结局是什么？如像事件的发生率、相对/绝对危险降低率、挽救每一个病例需治的病例数等 7、Cochrane系统评价：是Cochrane协作网成员在Cochrane协作网统一工作手册指导下，在相应Cochrane评价组编辑部指导和帮助下，按照特定的病种和疗法，收集全世界所有能收集到的质量可靠的随机对照试验进行Meta-分析，从而得出简明、扼要的综合结论---即这种疗法究竟有效、无效，还是尚需进一步研究。 第05章循证医学用证的个体化原则 1、最佳证据具备的特性 1.真实性分析来自什么样的研究，是否有恰当的对照组；分析研究对象的诊断标准及其纳入和排除标准是否明确；分析组间的临床基线是否可比，干预措施和方法是否科学、有效、安全；终点指标是否确切、有何偏移因素存在及其采取了什么防止和处理方法；资料收集、整理、统计分析是否合适2重要性确定“真实性好”之后要评价有无临床应用价值3应用性任何最佳证据的应用和推广，都必须结核病人的实际病况、医疗条件、医务人员的知识水平、技能水平、患者的接受程度及社会经济状况的承受能力等 2、应用最佳证据需要考虑的问题a生物学证据 b 病理生理学证据c社会-心理及经济特点d应用研究证据要权衡利弊e个体化干预的效果预测 第06章循证医学中常用的统计指标与方法 1统计方法抉择的基本原则：a分析目的（统计描述、统计推断）b资料类型（数值变量、分类变量）c.设计方法d.数理统计条件 2EER:：实验组中某事件的发生率 3CER:对照组中某事件的发生率 4RD:即率差，危险差，两个发生率的差。两率差为0时，两组的某事件发生率没有差别，而两率差的可信区间不包含0（上下限均大于0或上下限均小于0），则两个率有差别，反之，两率差的可信区间包含0，无统计学意义。 5RR:相对危险度，是指暴露组的发病率与非暴露组的发病率之比，常用来表示暴露与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。RR大于一，实验因素 是疾病的有害因素，RR小于一，实验因素是疾病的 有益因素，RR等于1，实验因素与疾病无关。其可 信区间不包含1时有统计学意义，包含1时无统计 学意义。 6OR：优势比在病例-对照研究中OR指病例组暴露 人数与非暴露人数的比值(a/b)除以对照组暴露人 数与非暴露人数的比值(c/d),即ad/bc。 7RRR:相对危险度降低率。RRR=1减RR,可反映实验 组与对照组某事件发生率增减的相对量，无法衡量 增减的绝对值。 8ARR：绝对危险降低率，等于CER减EER,用以反映 实验组与对照组某事件发生率增减的绝对量。 9NNT:需要处理的病人数，扣除对照组效应后，对 病人采用某种防治措施处理后，得到一例有利结局 需要防制的病例数。NNT越小，该防治效果越好， 临床意义越大。 10NNH：采用某种防治措施处理后，治疗多少病例 数可出现一例副作用。 11假设检验的基本步骤：a提出检验假设又称无效 假设，符号是H0；备择假设的符号是H1。b选定统 计方法，由样本观察值按相应的公式计算出统计量 的大小，如X2值、t值等。根据资料的类型和特点， 可分别选用Z检验，T检验，秩和检验和卡方检验 等c根据统计量的大小及其分布确定检验假设成立 的可能性P的大小并判断结果。 12:假设检验的注意事项：a.两个前提：一是研究 者需要通过样本的信息去推断总体的结论，各样本 资料对其总体应具有良好的代表性。b.假设检验不 能判断差别的大小。C.假设检验的结论不能绝对 化。d.假设检验的方法与科研设计、资料的分布特 征有关。 13.临床意义与统计学意义的关系。见课本68页最 下面的表格，可以考虑写桌上。 第07章系统评价的方法与评价原则 1、系统评价：系统评价是一种全新的文献综合方 法，指针对某一具体临床问题（如疾病的病因、诊 断、治疗、预后），系统、全面地收集全世界所有 已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学的 原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的 文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。 系统评价可以是定性的，也可以是定量的，即包含 Meta-分析过程，系统评价的整个过程非常明确， 使其具有独特的优点即良好的重复性。 2、文献综述：由作者根据特定的目的和需要或兴 趣，围绕某一题目收集相关的医学文献，采用定性 分析的方法，对论文的研究目的、方法、结果、结 论和观点等进行分析和评价，结合自己的观点和临 床经验进行阐述和评论，总结成文，可为某一领域 或专业提供大量的新知识和新信息，以便读者在较 短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，解 决临床实践中遇到的问题。常常缺乏严谨的规范方 法，易发生各种偏倚。 3、为什么要进行系统评价？1应对信息时代的挑战 2及时转化和应用研究成果3提高统计效能 4、Meta分析与系统评价的区别与联系：1联系： Meta-分析是一种统计分析方法，它将多个独立的、 可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。 Meta分析也称为系统评价。2区别：系统评价可以 使定性系统评价和定量系统评价，即包含Meta分 析。Meta分析数学上更为精确，易受选择偏倚的影 响。高质量的Meta分析必须采用系统分析的方法， 减少偏倚和误差的影响。 5、叙述性文献综述与系统评价的区别与联系 在1研究的问题、2原始文献的来源、3检索方法、 4选择标准、5原始文献的评价、6结果的合成、7 结论的推断、8结果的更新，这几个方面区别于联 系分别是。 叙述性文献综述：1涉及的范畴常比较广泛2常不 予说明，收集不全面3常不予说明4常不予说明， 易产生偏倚5评价方法不统一6多采用定性的方法 7有时遵循研究证据8无定期更新 系统评价：1常集中于某个具体问题2有明确的检 索策略3有明确的检索策略4有明确的选择标准5 有系统、严格的评价方法6多采用定量的方法7多 遵循研究证据8根据新的试验结果定期更新 6、系统评价的方法步骤：1确立题目、制定系统评 价计划书2检索文献3选择文献4评价文献质量5 收集数据6分析资料和报告结果（1定性分析2定 量分析a同质性检验bMeta-分析c敏感性分析）7 解释系统评价的结果8更新系统评价 7、同质性检验：指对不同原始研究之间结果的变 异程度进行检验 8、系统评价原则：一、系统评价的结果是否真实1 是否为随机对照试验，随机对照试验能较好的控制 各种偏倚因素。2“方法”部分是否描述清楚，收 集的文献越系统全面，结论受发表偏倚影响就越 小，可信度就越高。3不同研究结果是否一致。如 果原始研究疗效相似或方向一致，合成结果可信度 就较高。如果同质性检验有显著差异，则应解释产 生差异的原因，并考虑能否合并。二、系统评价的 结果是否重要1疗效如何2疗效是否精确三、系统 评价的结果是否适用于我们的患者1患者与研究对 象的差异2干预措施本院是否可行3干预措施对于 患者利弊4对干预措施的疗效和不良反应，患者自 己的价值观和选择如何 9、系统评价的应用：一、临床实践的需要，如:美 国政策研究所经常应用系统评价的结果制定临床 实践指南。如呼吁禁止盲目使用白蛋白。二、科研 工作的需要，如：英国国家医学会提供资助的临床 试验要求提供相关系统评价。三、反映学科新动态， 围绕专业发展的需要，检索某个领域的文献资料， 做好有关专题的系统评价，可以深入反映该领域目 前的动态、存在的问题和发展的方向，促进学科的 发展。四、医学教育的需要，教科书出版周期长， 系统评价是快速获取有关知识的途径之一。五、卫 生决策的需要，1990年魁北克的Meta分析报告指 出，没有证据表明使用高渗造影剂比低渗造影剂更 危险。1990-1992净节约1千2百万美元。 第08章 Meta-分析在循证医学实践中的应用 第一节Meta-分析的概述 Meta-分析：又称荟萃分析，是对具有相同研究题 目的多个多个医学研究进行综合分析的一系列过 程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检 索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告结果 等。目的在于增大样本含量，减少随机误差所致的 随机误差，增大检验效能。. Meta-分析的基本步骤： 1、提出临床问题，制定研究计划 2、建立检索策略， 收集所有相关的研究文献与资料。3、制定纳入与 排除标准，筛选原始研究文献，并逐一进行严格研 究。4、纳入研究的质量评价。5、提取纳入文献的 数据信息。6、资料的统计学处理 7、敏感性分析8、形成结果报告 Meta分析的指证： 目前认为Meta分析主要适用于随机化对照试验 （RCT）结果的综合，尤其存在以下指证： 1、需要做出一项紧急决定，而又缺乏时间进行一 项新的试验。2、目前没有能力开展大规模的临床 试验3、有关药物或其他治疗，特别是副作用评价 结果的研究。4、研究结果矛盾时。 Meta分析的目的是： 1、增加统计学检验效能 2、定量估计研究效应的平 均水平 3、评价研究结果的不一致性 4、寻找新的假说和研 究思路 第二节Meta分析的统计分析过程 一、效应量的统计描述 效应量（ES）：是指临床上有意义或实际价值的数 值或观察指标改变量。观察指标为分类变量资 料：RR相对危险度、OR比值比、ARR绝对危险度 降低率；数值变量资料：WMD加权均数差值、SMD 标准化差值 森林图是由多个原始文献的效应量及其95%可信区 间绘制而成，横坐标为效应量尺度，纵坐标为原始 文献的编号，按照一定的顺序，将各个研究的效应 量及其95%可信区间依次绘制到图上。可用于描述 每个原始研究的效应量分布及其特征，同时展示研 究间结果的差异情况。 二、异质性检验（Meta分析前的必要准备） 异质性检验的目的是检查各个独立研究的结果是 否具有一致性（可合并性） （一）Q检验（方差倒数为权重，其检验效能低） （二）异质性来源与处理 来源：研究设计、干预措施、结果测量时点与方法、 统计模型及分析方法、纳入和排除标准等方面均数 异质性潜在来源。对原始研究文献进行严格评价。 处理：亚组分析、敏感性分析、随机模型、Meta 回归及混合模型、放弃Meta分析只做一般统计描 述 三、合并效应量的估计与统计推断 合并效应量实际上是多个研究效应量的加权平均 值。 步骤：逐一计算每个研究的效应量（OR、RR、ARR 等）及其95%可信区间。根据资料类型和异质性检 验的结果，选择适合统计分析模型，估计合并效应 量及其统计推断 四、敏感性分析 主要方式：改变纳入标准、排除低质量的研究、采 用不同统计方法/模型分析同一资料等。 例如：在排除某个低质量研究结果后，重新估计合 并效应量，并与未排除前的Meta分析结果比较， 探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳定性。 如未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健 可信。反之，在解释结果时候要慎重 第四节固定效应模型与随机效应模型 一、固定效应模型 （一）二分类变量资料的固定效应模型（二）数值 变量资料的固定效应模型 二、随机效应模型 （一）二分类变量资料的随机效应模型（二）数值 变量资料的随机效应模型 合并效应量多个原始研究效应量的加权平均 值； 固定效应模型以每个研究内的方差的倒数作为权 重 随机效应模型一研究内方差与研究间方差之和的 倒数作为权重，部分消除异质性的影响 三、Meta回归及混合效应模型 四、其他一些方法学进展 固定效应模型使用条件：在异质性可被忽略时，可 选用固定效应模型，此时可认为即使研究间的效应 量有差别，也是由于抽样误差造成的。 随机效应模型与固定效应模型相比，主要步骤完全 相同，逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区 间，然后估计合并效应量及其95%可信区间。 第五节Meta分析结果评价 一、 Meta分析结果的评价标准 1、Meta分析提出的临床问题是否敏感：要求干预 措施产生的效应在生物学上是唯一的。 2、文献检索方法是否详尽清楚:要求查全与查新结 合。 3、原始文献的纳入标准是否合适 4、是否对每一个纳入研究都进行了真实性评价： 要求原始研究必须真实 5、评价结果可重复性如何：要求至少2名作者分 别对纳入研究进行评价。 6、结果合并是否合适：借助异质性检验与敏感性 分析判断。 二、评估发表性偏倚的影响（二）如何识别发表性 偏倚1、绘制漏斗图：以样本含量或效应量标准 误的倒数为纵坐标，以效应量或效应量对数为横坐 标所绘制的散点图。类似倒漏斗。不对称分布时， 存在发表偏倚。 2、计算失安全数：回答“需新增多少个无统计学 意义的研究，才使合并效应量无统计学意义”。数 值越大，发表偏倚越小。 三Meta分析结果的外部真实性评价及证据个体化 Meta 分析的结果在推广应用时，应注意干预对象 的生物学特征，以及干预场所、干预措施、依从性、 辅助治疗等方面的差异。不能推荐没有Meta分析 证据支持的建议。 在无肯定性结论时应注意：是证据不充分而不能定 论，还是有证据表明确实无效 Meta 分析的结论不断更新。 第09章病因和危险因素的循证医学实践 1、病因和危险因素的研究方法有：随机对照试验、 病例对照研究、队列研究、现况调查。 2、评价病因和危险因素研究结果真实性的原则。a 病因和危险因素研究是否采用了强度高的研究设 计方法，b试验组与对照组的暴露因素、结局的测 量方法是否一致？是否采用了盲法？c观察期是否 足够长？结果是否包含了全部纳入的病例？d病因 和危险因素研究因果效应的先后顺序是否合理？e 危险因素与疾病之间是否有剂量效应关系？f病因 和危险因素研究的结果是否符合流行病学的规 律？g病因致病的因果关系是否在不同的研究中反 映出一致性？h病因致病效应的生物学依据是否充 分？ 3病因学研究结果的应用。a纳入研究的对象是否 与自己面临的具体病人不同b具体病人发生疾病的 危险性多大c确定患者的喜好和希望解决的问题d 是否应终止接触危险因素或更改治疗措施。 4病因学研究对医疗决策的价值。a依据流行病学 的宏观证据作出决策b依据临床医疗实践的观察作 出决策c医疗决策应注重社会效益 5随机对照试验（RCT）：是前瞻性研究，因果关系 论证强度最佳。当探讨病因时，可以选择健康无病 人群，用随机法分成两组，一组接触可能的致病因 子，另一组接受安慰剂，以观察其致病效应，虽然 可获得最佳的因果证据，但如果违反伦理道德就不 可行。现常用于评估新药和新的治疗方法 6队列研究：是从因到果的研究设计，对因果联系 的论证强度较佳且可行性好。该设计是将明确的无 病自然人群，以有或未接触被研究的可能致病因素 自然地形成两组，观察一段时间后，将两组某病的 发病率或死亡率进行比较，确定其因果关系及其危 险程度，这种前瞻性观测，称为前瞻性队列研究。 另种是回顾性队列研究，回顾性追溯若干年前群体 中某些个体是否暴露于某个可能的致病因素，研究 其与现存的某种疾病之间的关系。 7病例对照研究：是回顾性研究病因和危险因素最 常用的方法。它选定患有某病的病例组和相应配对 的无该病者为对照组，同时回顾调查分析某种致病 因素的致病效应和程度。从中找出该因素是否与某 病之间存在关联。这种研究设计的方法，多用于发 病率很低，致病的自然病程长，很难作前瞻性病因 学研究者。 8现况调查：又称为横断面调查,是流行病学病因和 有关危险因素调查中最常用的方法。通过抽样调查 来描述疾病发生的时间、地点、人群的特征，以及 对同时存在的可疑危险因素进行定量研究，探求原 因不明性疾病的病因线索。 第10章疾病诊断证据的分析与评价 1、对诊断性试验研究评估的基本要求： ①确定金标准②确定新的诊断性试验 ③正确选择的研究对象④新诊断性试验与金标准 结果做比较 2、诊断性试验常用的指标： ①敏感度SEN②特异度SPE③阳性预测值⑩阳性预 测值：诊断性试验中，真阳性在“有病”患者中的 比例与假阳性在“无病”例数中比例的比值。 3、ROC曲线：又称受试者工作特征曲线，以该试验 的灵敏度（真阳性率）为纵轴，而以1-特异度（假 阳性率）为横坐标，依照连续分组测定的数据，分 别计算SEN和SPE，按照平面几何的方法，将给出 各点连成曲线，即为ROC曲线。 应用目的有二：其一用于正常至临界点的选择，其 二用于优选性质类似的诊断性试验 验前比数=验前概率/（1-验前概率）验后比数=验 前比数×似然比、、验后概率=验后比数/（1+验后 比数）平行试验-----可提高灵敏度 SEN=SENA+(1-SENA)×SENB SPE=SPEA×SPEB 序 列试验-----可提高特异度SEN(A+B)=SENA×SENB SPE(A+B)=SPEA+(1-SPEA)×SPEB 4、诊断性试验的评价标准：真实性、重要性、实 用性 5、循证医学诊断性试验的应用： ①ROC曲线的应用②似然比的临床应用：似然比是 诊断性试验综合评价的理想指标，他综合了敏感度 与特异度的临床意义，而且可依据实验结果的阳性 或阴性，计算某病例患病的概率，以便在诊断性试 验检测后，更确切的对患者做出诊断。③提高诊断 性试验敏感度或特异度的方法：平行试验、序列试 验 第11章疾病防治的循证医学实践 第一节原始治疗性证据的真实性评价 1.为了正确地应用证据于循证医学防治性实践，仅 仅了解证据的等级是远远不够，需要对证据的质 量，从其（真实性、重要性及实用性）进行分析与 评价，方能决定证据的取舍。 2.临床随机对照实验（RCT）质量评价的关键因素： （1）.在被评价的RCT证据中，一定要注重其研究 样本是来自随机抽样以及研究样本具体的随机分 组方法，是否采用了隐匿措施，。 （2）.被纳入的研究对象之诊断依据是否可靠，有 否具体的纳入及排除标准明确这些研究对象所患 的疾病代表性如何。（3）.注意试验开始时，组间 的临床基线状况是否一致？可比性如何？有无显 著性差异？（4）.干预措施是否明确，是否执行了 盲法以及盲法类别是什么，药物的制剂、剂量、用 药途径是否清楚。（5）.注意组间的研究对象除接 受试验措施之外，是否存在同时接受了其他治疗措 施。（6）.试验观测的中间指标和终末指标是什么。 （7）.入组试验研究对象的总例数，在最终试验的 证据中是否完全。（8）.分析证据的统计学方法是 否正确和合理。 3.非RCT证据的两种特殊情况： （1）.如果是非随机临床同期对照试验的研究结 果，其所提供的证据是无效的，B-错误水平允许的 范围之外（B-错误＜0.2，power＞0.8）。那么这种 证据倒是可信的。相反，如果提供的证据是阳性结 果的话，倒是值得怀疑的因为研究者发生各种偏移 的几率是颇大的。 （2）.假如所治疗的疾病确为疑难重症，当前又公 认缺乏有效的治疗药物或方法，而且预后很差，病 死率高。如果检索文献发现的某种疗法即使缺乏对 照治疗结果且被证明是有效的话，那么这种证据可 被接受。当然也需要作进一步的重复验证。另一种 情况则属于确诊的某一疾病，被某一特效药物治疗 而被证明为有效者，即使为对照性的观测结果，也 可被接受。 第二节原始资料治疗性证据的重要性评价 如果对收集的证据经过真实性评价之后，被确认真 实性差而不宜采用者则应放弃，无需作临床重要性 评价。但如果确认证据是真实或较为真实而被参考 采用者，那么就要进一步分析和评价这种证据对临 床的重要意义及价值。 对于任何真实的证据，从其意义上讲概括为三种情 况。一为确认为真正阴性结果，表明无临床应用价 值。二为暂时难下结论，存在争议的证据，这就需 要进一步研究证据。三为真正有意义的阳性结果证 据，自然就有应用价值，兹分述如下： 第一真正的阴性结果（证据） 即通过临床研究论证，确实证明某一种措施对于某 一疾病的治疗没有价值或为乏效，或为弊大于利。 这样临床医生则拒绝应用。 第二真正的尚有争议的结果（证据） 任何临床治疗措施往往是有利又有弊的，特别是某 种临床常用的药物，往往是被证明利大于弊才被采 用的。 第三真实有效的治疗证据 对于真实有效的治疗证据也必需联系临床的具体 实际和病种，病情的实际来评价它的临床价值，看 看是否有临床的重要性。 1、临床治疗效果究竟有多大 判断临床效果的程度，一定要明确试验组与对照组 事件发生率各有多大（如治愈率，病死率～）以及 组间差值，然后对这些差值的临床价值和意义做出 评价。 2、治疗证据的效果之准确度如何 所谓的治疗效果可信的程度，从上述效果程度的指 标看，总是以事件或实际效果的绝对数据表示，显 示仍有机遇因素的影响，为了提供其准确的程度以 助于临床重要意义的评价和指导临床应用，常用 95%可信区间表示（95%CI）其可信区间越小，则可 信度越靠近真值，反之可信度就要差一些 3、审慎地评价中间指标及实验指标的意义 第三节原始治疗性证据的实用性评价 1、有效的证据是否与我们经治的患者情况一致。 2、 采用治疗性证据的可行性如何。3、施以患者的治 疗措施或药物，一定要权衡利弊4病人对拟采用的 治疗证据的期望及价值取向 第四节治疗性评价证据的质量分析 1.治疗性系统评价证据的真实性 2.治疗性系统评 价证据的重要性3.系统评价的治疗证据之实用性 第12章药物不良反应 1、ADR定义 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的 无关的或者意外的有害反应，包括副作用，毒性反 应，特异质反应，过敏反应，致畸，致癌，致突变 反应和依赖性等。 2、ADR分型 1.A型（量效关系密切型）是由于药物的药理作用 相对增强的结果，或由药物或其代谢产物的毒性作 用。可以预测，通常与剂量有关;发生率高，但死 亡率低。副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应 等。如降糖药引起的低血糖，抗高血压药引起的体 位性低血压，抗组胺药引起的抗胆碱作用。2. B 型ADR（量效关系不密切型）是与正常药理作用完 全无关的异常药物反应。难预测，常规毒理学难以 发现，发生率低但死亡率高，有病人异常性和药物 异常性两种，特异性反应，药物不良反应，免疫抑 制，致癌性致畸性均属此型。 3、药物不良反应的循证诊断依据 1.时序性是否明确，不良事件总是应该发生在药物 应用之后2.符合同种、同类已知不良反应发生的规 律，观察到的药物不良反应符合同种同类动物实验 或临床早就中已经肯定的反应，则药物与不良反应 之间的因果关系较肯定。3.是否可排除混杂因素的 影响，要注意药物不良反应是否可用痛死服用其他 药物或者疾病本身的病情进展解释。4.撤药实验和 去激发试验，停止使用被怀疑的药物或者减少剂量 时体内药物浓度水平下降，不良反应消失或减轻。 5.激发和再激发实验再次使用被怀疑药物后这种 不良反应又发生。 4、药物不良反应的病因学关联程度分级? WHO分六级：1,肯定有关2,很可能有关3，可能有 关4，不可能有关5，待判定6，不能评价或不能判 定 我国在此基础上分5级：1，肯定有关2,很可能有 关3，可能有关4，怀疑5，不可能有关 5、ADR的循证治疗原则？ 1.减少或终止药物损害：A型ADR：首先调整剂量B 型ADR：原则上立即停药 2.严密观察：药源性疾病难以预测，应密切观察病 情变化，必要时针对性的处理，直至不良反应完全 缓解 3.治疗：症状严重时应当进行对症治疗、必要时住 院治疗或延长住院时间 6、ADR的判断和处理原则？（应用ADR的结果于 临床，从哪方面考虑） 1.文献报告中的结果是否适合于我经治的病人。2, 估计不良反应对我经治的病人的影响。3,了解病人 的医院和希望解决的问题。4,选择疾病治疗中更少 发生不良反应的方法 第13章疾病预后循证估计 1、预后----指疾病发生后，对疾病未来病程和结 局的预测。 2、预后因素—任何疾病发生以后，都要经过长短 不等的疾病过程逐渐发展为痊愈、残废、死亡等不 同的结局，在这一过程中有许多因素将对其产生影 响，发生不同的结局，这些影响疾病结果的因素均 称为预后因素。 3、预后因素包括： ①人口学特征：年龄、性别②疾病本身的特点： 病情、病程、合并症③社会-经济地位和家庭因素： ④医疗条件：⑤个性特征：心理因素和身体素质⑥ 依从性：⑦早期诊断、早期治疗⑧不同疾病的特殊 预后因素 4、描述预后常用的指标----用简单的率表示： ①有效率（response rate) 患某病经过治疗后， 证实有效病例占同期该病总病例数的百分率 ②缓解率(rimission rate)患某病经过治疗后，达 到临床疾病消失期的例数占同期该病总病例数的 百分率 ③复发率(recurrence rate)患某病已经缓解或痊 愈后，重新复发患者占同期该病总病例数的百分率 ④病死率(case-fatality)某时期内因某病死亡的 病例数占该病总病例数的百分率 ⑤5年生存率(5-year survival rate)从疾病某点 开始到5年时存活病例占该病总观察病例数百分率 应用这些指标，明确预后的终点，这样才能在研究 预后的文献中，使用相同的指标相互比较，取得最 佳证据，以期用于临床对预后的判断 5、预后研究方案：前瞻性和回顾性两大类型： （1）、前瞻性研究方案①随机对照研究②队列 研究③临床对照研究④描述性研究 （2）、回顾性研究方案①回顾性队列研究②病 例-对照研究③描述性研究 6、影响预后证据质量的偏倚：①集中偏倚②迁移 性偏倚③测量性偏倚 7、集中偏倚的控制措施：①随机化②限制③配对 ④分层⑤多因素分析 8、预后证据的质量评价分几方面： ①如何判断预后证据的真实性②预后证据的临床 重要性评价③如何应用真实且有其重要价值的证 据指导有关的预后处理（实用性） 第14章临床经济学的循证医学实践 临床经济学是研究实践中成本投入（诊疗成本）与 效果产出（诊疗效果）效率的一门学科，其研究的 结果可为不同层面的决策提供参考依据。 临床经济学评价的意义 1、合理配置卫生保健资源 2、遴选基本诊疗技术和