【印度人做溶出】溶出方法QbD：比较文拉法辛控释片和参比制剂的溶出曲线

【印度人做溶出】溶出方法QbD：比较文拉法辛控释片和参

比制剂的溶出曲线

作者：Shashikant Barhate and Maria Husain（印度）编译：Herman 前文《依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证》（点击阅读全文），承蒙谢老师点评（点击阅读谢沐风老师评论），现奉上第二篇印度人的文章。不得不说，印度人的确走在了我们前面。欧美观点的超前思路，太高大上，实在难望项背。相比之下，印度人的做法较易理解，可以立刻模仿接受。其做法值得学习，思路值得借鉴。本文为溶出方法开发的QbD，如有不当之处，请多多指教。摘要本文基于亲水基质，采用多种型号羟丙甲纤维素（HPMC

K4M、K15M和K100M）开发了盐酸文拉法辛（Ven HCl）控释片。目的是使自制样品的溶出曲线与参比制剂（Effexor XR Capsules）相似（f2>50）。根据FDA使用QbD方法的调释制剂（MR）指南，进行优化处方的溶出曲线研究。数据显示，最终处方的溶出曲线在不同转速下的多种溶出介质中与Effexor XR 统计学相似，USP 装置1 和2 之间的结果相似。进行了酒精诱导剂量倾泻研究，结果相当。这表明该片剂等同于Effexor XR（微丸包衣）。

关键词：Effexor XR；亲水基质片剂；溶出；相似因子简介文拉法辛（商品名：Effexor、Effexor XR、Lanvexin和

Trevilor），5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（SNRI）类（1-3）的抗抑郁药。主要用于治疗抑郁症，一般焦虑症，社交恐惧症，惊恐障碍和血管舒缩症状（4）。常规制剂相比，文拉法辛控释制剂能够在更长的时间内产生更低的峰值血浆浓度，研究表明，延缓释放制剂的副作用——恶心，并导致停药，发生概率较低（5）。

文拉法辛控释制剂的给药系统是微丸上药，并用乙基纤维素包衣的胶囊剂（4）。很多专利（6-8）还公开了由乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素（HPMC）的组合涂覆的Ven HCl 微丸组成的文拉法辛延释制剂（一日一次）。因为有多个包衣阶段，时间长，每个阶段（9）完成后都要检测微丸。车间生产这种多单元颗粒系统（MUPS）是非常昂贵和耗时的。

本文采用33 全因子设计，以具有类似于Effexor XR 胶囊的溶出曲线为目标，开发了简单的基于亲水基质的片剂。按照FDA 针对调释（MR）片剂（10）的QbD 的指导方针，将含有75mg 文拉法辛的最优片剂处方进行预测性溶出度测试，并与市售的Effexor XR 胶囊（含有75mg的文拉法新）进行比较。使用相似性因子来统计比较Effexor XR 和自制片的溶出曲线。材料和方法

材料盐酸文拉法辛（Ven HCl）购自EMCO industries (印度)。Effexor XR（75mg 文拉法辛缓释胶囊）从市场采购。

亲水基盐酸文拉法辛控释片自制。磷酸二氢钾，乙酸铵，冰醋酸，乙醇，氢氧化钠（SD Fine Chemicals，印度），盐酸（默克印度），去离子水。

处方和制备设计空间内的亲水基质采用33 全因子设计，使用不同黏度级别的HPMC（K4M、K15M和K100M）及其组合物设计27 个处方，制备盐酸文拉法辛控释片（含75mg 文拉法辛）。Design Expert 9.0.3.1软件（Stat-Ease，Minneapolis，MN，USA）用于绘制响应面和等高线图，确定设计空间。设计空间如表1 所示。然后在设计空间内配制优化的处方。表2 显示优化处方的组成。

生产片剂时，称取Ven HCl，HPMC K4M，K15M，K100M 和Avicel PH102（MCC），过30 目筛，混合5 分钟。加入Aerosil（气相二氧化硅）和硬脂酸镁（过60目筛），混合3 分钟。压片，12.5mm的凹形圆形片，片重500mg，硬度5-7kg/cm2。

表1 HPMC优化范围HPMC级别低浓度（%）高浓度（%）K4M1315.5K15M12.213.8K100M12.215.4

文拉法辛说明书

【中文名称】：文拉法辛[1] 【拼音名】：Wenlafaxin 【英文名称】：Venlafaxine 【英文别名】：(RS)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride; Venlafaxine HCl; EFFEXOR; D,L-VENLAFAXINE; D,L-VENLAFAXINE, HYDROCHLORIDE; 1-[2-(DIMETHYLAMINO)-1-(4-METHOXYPHENYL)ETHYL]CYCLOHEXANOL, HCL; 1-[2-(DIMETHYLAMINO)-1-(4-METHOXYPHENYL)ETHYL]CYCLOHEXANOL HYDROCHLORIDE; (+/-)-1-(alpha-((dimethylamino)methyl)-p-methoxybenzyl)cyclohexanol hydrochloride; AKOS 92111 【所属类别】：抗抑郁药 【别名】R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐;盐酸文拉法新;盐酸维拉法辛;文拉法辛盐酸盐 【外文名】Venlafaxine HCl,Efexor XR 2用法 【适应症】各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑症。 【不良反应】常见的不良反应为：胃肠道不适（恶心、口干、厌食、便秘和呕吐）、中枢神经系统异常（眩晕、嗜睡、梦境怪异、失眠和紧张）、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常（阳痿、射精异常、性欲降低）。偶见不良反应为：无力、气胀、震颤、激动、腹泻、鼻炎。不良反应多在治疗的初始阶段发生，随着治疗的进行，这些症状逐渐减轻。文拉法辛没有明显的药物依赖倾向。 【用法用量】起始推荐剂量为75 mg/天，每天1次。如有必要，可递增剂量至最大为225 mg/天（间隔时间不少于4天。每次增加75 mg/ 天）。肝功能损伤病人的起始剂量降低50%，个别病人需进行剂量个体化。肾功能损伤病人，每天给药总量降低25- 50%。老年病人按个体化给药，增加用药剂量时应格外注意。如果用文拉法辛治疗6周以上，建议逐渐停药，所需的时间不少于2周。用药须知该品缓释胶囊应在每天相同的时间与食物同时服用，每天1次，用水送服。注意不得将其弄碎、嚼碎后服用或化在水中服用。 3注意事项 编辑 【注意事项】 1．在服用本品过程中不宜饮酒。 2．与西米替丁合用可使文拉法辛清除率降低，因此对老年病人、高血压患者和肝功能障碍的病人应慎用。 3．与氟哌啶醇合用可增加氟哌啶醇的血药浓度，最大血药浓度可增加88%，但清除半衰期不变。 4．本品对细胞色素P450-IID6、P450-3A4二酶的药物同时使用时，应慎用. 5．本品与丙咪嗪合用可使去甲丙咪嗪的血药峰浓度和血药谷浓度增加35%。 6．本品与中枢神经系统活性药物联合应用时，应慎用。 7．有报道与氯氮平合用出现氯氮平血药浓度升高的短暂性不良反应，如癫痫。 8．据报道，接受华法林治疗的病人服用文拉法辛后出现凝血酶原时间、部分促凝血酶原激酶时间或INR增大。 9..对该品过敏及正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用该品。某些病人服用文拉法辛后会出现血压持续高，对服用该品的病人，应定期监测血压。若出现血压持续升高，应减小剂量或停药。

文拉法辛缓释剂治疗躯体形式疼痛障碍疗效观察

文拉法辛缓释剂治疗躯体形式疼痛障碍疗效观察【摘要】目的观察文拉法辛治疗躯体形式疼痛障碍的疗效及不良反应发生情况。方法将躯体形式疼痛障碍患者随机分为文拉法辛组及氟西汀组，通过汉密尔顿抑郁量表评估疗效，tess量表评估副作用发生情况。结果观察组在第二周时汉密尔顿抑郁评分明显下降（p0.05）。结论文拉法辛治疗躯体形式疼痛障碍具有较好疗效，值得在临床上进一步推广应用。 【关键词】文拉法辛；氟西汀；躯体形式疼痛障碍 躯体化障碍又称briquet综合征，以不明原因的持续性严重疼痛为主要表现，其病因不明确、治疗效果不太确定。我科采用文拉法辛治疗躯体形式疼痛障碍取得一定疗效，现总结如下。 1资料及研究方法 1.1一般资料患者均相关诊断标准。确诊患者共70例，按照就医时间，随机均匀分入观察组及对照组。其中观察组35例，男16例，女19例，平均年龄51.2岁，病程5-31个月，平均病程11.2月。对照组35例，男15例，女20例，年龄在24-69岁之间，平均年龄为53.1岁，病程5-33个月，平均病程11.9月。两组患者在疼痛表现部位无差异，具有可比性。 1.2治疗方法观察组给予文拉法辛，150-225mg/d。对照组给予氟西汀，起始剂量为10mg/d，并逐渐加至20mg/d。疗程共4周。在进行治疗期间禁止使用同类抗抑郁药物。如患者发生并发症，可进行适当对症治疗。

1.3疗效评估方法两组患者均在0、2、4周采用汉密尔顿抑郁量表17项对患者进行评估，在2、4周进行tess量表评估。 1.4统计方法统计处理以spss16.0统计软件对数据进行统计学分析，计数资料采用卡方检验。 2结果 2.1不同时间点患者汉密尔顿抑郁量表评分对比观察组中，治疗两周后，其抑郁评分为16.11±7.65，和基线值21.86±6.78相比有统计学意义（p0.05），详见表1。 2.2不同时间点tess评分比较在不同时间点，两组tess评分无差异（p>0.05），详见表2。 3讨论 本研究发现，文拉法辛具有较好的治疗躯体形式疼痛障碍，其起效时间在2周后，与抗抑郁药治疗抑郁症起效时间相一致，表明文拉法辛对于去甲肾上腺素及五羟色胺再摄取的抑制作用是其治 疗躯体形式疼痛障碍的关键[1]。有研究表明，大脑内5-ht含量较高的患者，其疼痛程度明显更轻，表明大脑内的5-ht具有一定镇痛作用[2]。5-ht选择性再摄取抑制剂氟西汀也表现出较好的疗效。但对比两组起效时间发现，在第二周时，文拉法辛即已经表现出较好的治疗效果，与基线值出现差异，而在第四周，两组均与基线值有统计学差异（p<0.05），表明两者均有较好的疗效，而文拉法辛起效时间更快。tess评分表明，文拉法辛、氟西汀的副作用均较轻微，患者耐受度较好，有文献报道文拉法辛每天用量小于300mg时，

文拉法辛治疗儿童多动症2例-2003-04

8M iyake A,Emers on M J,Friedman NP.Assessment of executive functions in clinical settings:problem and recommendations.Semin S peech Lang, 2000;21:169 9R osenber DR,K eshavan MS.T oward a neurodevelopment m odel of obses2 sive2com pulsive dis order.Biol Psychiatry,1998,43:62310Schwartz JM.obsessive2com pulsive dis order.Sci M ed,1997,4:14 11David M ataix2C ols,Carme Junque,M iquel Sanchez2Turett,et al.Neu2 ropsychological functioning in a subclinical obsessive2com pulsive sam ple. Biol Psychiatry,1999,45:898 (收稿:2003201215) ?病例报告? 以抑郁症状为首发的橄榄体桥脑小脑萎缩1例 方力群　胡健　刘微 【关键词】　橄榄体2桥脑2小脑萎缩;　抑郁 中图分类号:R74911+5 文献标识码:B 文章编号:100523220(2003)0420247201 患者,男,28岁,未婚。幼年发育良好,学习成绩佳。2年前,家人发现他逐渐话少,不愿与人接触,对周围事情兴趣索然,工作也不积极,性格变得孤僻易怒。3个月前,无明显原因出现吐字略微不清,斜颈,偏向左侧,自觉在情绪不好时或在人多时加重,手扶头部、平卧或睡眠时消失。患者心情更加郁闷,自叹命运不济,活着没有意思。家人遂送其入院治疗。平素性格内向,无药物接触史。家族中无类似病史。查体无异常,接触较被动,思维内容较少,情感贫乏,兴趣减少,对自己前途感到渺茫,失眠,近1年体重明显减轻。汉密尔顿抑郁量表(H AM D)17项版本总分为20分。 排除先天性、癔病性、药源性等因素,该患者的斜颈考虑是锥体外系损坏所致,请神经科会诊。神经系统检查:言语有时不连续,似吟诗样。颅神经(—)。四肢肌张力略低,肌 作者单位:150001　哈尔滨医科大学附属第一临床医院精神科力5级。双侧感觉对称,双侧腱反射对称。双下肢Chaddock 征(+),右下肢Babinski(+)。行走时步态略宽,直线行走略笨拙。指鼻试验及跟膝胫试验尚可。颈部向左倾斜,局部无肌紧张,头部向四周转动自如。头部磁共振(MRI)示小脑、桥脑及大脑皮质萎缩。肌电图正常。 诊断依据:患者病程2年,呈缓慢发展趋势,下肢病理反射阳性,斜颈,躯干共济失调。头部MRI示:小脑、桥脑及大脑皮质萎缩。排除肝豆状核变性及多发性硬化症。最后诊断:橄榄体桥脑小脑萎缩(OPC A)。 讨论:患者以抑郁症状为首发症状,随病情逐渐发展,出现橄榄体、桥脑、小脑损害性神经系统症状。病损范围较广泛,损及锥体外系。该病例临床很容易误诊为抑郁症,需要对患者病史作全面的了解,进行详细的体格检查,才能去伪存真,做出正确诊断。 (收稿:2003205207) ?病例报告? 文拉法辛治疗儿童多动症2例 吴亚涛 【关键词】　儿童多动症;　文拉法辛 中图分类号:R749194 文献标识码:B 文章编号:100523220(2003)0420247201 例1,男,8岁,小学生。自幼好动,婴儿期常从摇篮里向外爬。上幼儿园仍然活动过多,时常离开自己座位走来走去,乱拿别人东西。进入小学后小动作特别多,不专心听讲,屁股在板凳上扭来扭去,把课本涂得乱七八糟。诊断为儿童多动症,给文拉法辛治疗,起始剂量25mg/d,2天后增至50mg/d。1周后,患者多动症状明显减少,但出现恶心、厌食、头昏,坚持治疗数天后上述不适消失。继续治疗4周后多动症状完全消失,上课时能集中注意力,能安静做作业,受到老师表扬,学习成绩有所提高。 例2,男,小学一年级。从小不安宁,上学后更是不分场合地过多活动,上课时心不在焉,不是用手敲桌子,就是将脚 作者单位:671000　云南大理州第二人民医院在地板上滑来滑去,影响课堂秩序。话多,别人讲话时特别爱插话,有时还大喊大叫,好打架。在家中动个不停,不爱惜玩具,看影碟时经常是一张碟片看一小会,马上又要换另一张。诊断为儿童多动症。予文拉法辛治疗,起始量25mg/d,2天后改为50mg/d。1周后小动作开始减少,第4周患儿多动症状消失。在治疗到第10天时曾出现头昏、乏力,数天后亦自行消失。 讨论:儿童多动症与脑内去甲肾上腺素不足有关。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素回收,提高其在突触间隙的浓度,故可改善多动症的症状。该2例均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版儿童多动症诊断标准,使用文拉法辛治疗,不仅疗效好,且不良反应轻微,值得推广应用。 (收稿:2002209223) ? 7 4 2 ? 临床精神医学杂志2003年第13卷第4 期 ? 1995-2003 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.