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USP和ICH分析仪器验证与系统认证

cGMP

OQ GCP IQ PQ ISO 17025PIC/S GxP FDA

https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,/chem/cn 入门指南

分析仪器验证和系统认证

Ludwig Huber

前言. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . III

1 引言. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1 文献综述. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.2 术语：认证与验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.3 分析数据质量的影响因素. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2 法规和质量管理标准. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.1 药物非临床研究质量管理规范. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.2 现行的药品生产质量管理规范. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.3 国际协调会议(ICH). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.4 药品检查协定和药品监察检查合作计划(PIC/S). . . . . . . . . . . . . 14

2.5 ISO/IEC 17025. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.6 21 CFR 第11部分——FDA 电子记录和电子签名法规. . . . . . . . 15

2.7 法规和质量标准包含的信息. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3 分析仪器验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.1 验证计划的制定. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3.2 设计验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

规格描述. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

供应商评价. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.3 安装验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

安装验证的测试方法. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.4 操作验证(OQ). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.5 性能验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

（预防性）维护和维修. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

变更控制. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

4 软件和计算机系统认证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 4.1 总体计划和项目计划. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4.2 要求技术指标. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 4.3 供应商评价. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 4.4 安装验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4.

5 操作验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 4.

6 性能验证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

7 4.7 配置管理和变更控制. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 4.

8 认证报告. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

9 4.9 现有/遗留系统的认证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

4.10 电子表格应用程序的认证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

5 USP通则<1058>的实施. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 5.1 <1058>仪器分类. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 5.2 将仪器分配到各个组别中. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 5.3 三组仪器的验证程序与协议. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 5.4 责任、沟通和培训. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

用户. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56质量保证. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57设计、制造和供应商. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57安捷伦科技公司在遵循法规方面的承诺. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58参考文献. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59术语表. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

许多国家和国际性法规，以及诸如ISO 17025之类的质量管理标准和公

司政策，都要求进行分析仪器验证和系统认证。如果验证和认证得以

正确实施，还有助于提高仪器的正常工作时间，避免实验室出现不合

规格（OOS ）的情况。本书作为入门指南，向分析工作者、实验室管

理者、质量保证经理以及认证人员就如何以最低的额外费用进行仪器验证和系统认证进行简要介绍。书中的概念、示例、模板和推荐程序都源自本人20多年在不同国家

的工作经验，并结合了丰富的认证和验证工作实践。通过本书，读者

能够了解如何加速认证和验证过程，从而避免故障的重复发生，并从

审计和检查过程中增强信心。

由于篇幅有限，书中无法将所有读者感兴趣的内容一一囊括。如需了

解更多信息，请参阅以下三本教科书：

1) P. Coombes, Laboratory Systems Validation Testing and Practice

（实验室系统认证的测试与实践）, DHI Publishing, LTD, Ra leigh,

USA 2002

2) C.C.Cha n, H. La m, Y.C.Lee, X.M. Zha ng, Ana lytica l Method

Validation and Instrument Performance Verification （分析方法认证与

仪器性能验证）, Wiley Interscience, Hoboken USA, 2004

3) L. Huber, Validation and Qualification in Analytical Laboratories

（分析实验室的认证与验证）, Interpharm, Informa Healthcare, New

York, USA, 1998, Second revision 2007

征得出版商的同意，本书摘录了2）、3）中的部分内容和图片。

前言

本书中的观念和想法均代表本人的人个观点，并不一定反映安捷伦或Labcompliance的官方政策。法规要求以及检查和执法实践都是动态变化的。在今天看来非常恰当的做法，到明天则未必合适。某些领域的要求可能提高，而另一些则可能降低。法规的变化可能不快，但是指南尤其实际检查却可能变化很快。

应对所有信息进行定期更新，这一点非常重要，而且只可能通过在线的信息工具（如因特网）才能做到。考虑到这一点，我推荐以下几个网站，均提供实验室认证方面通用和特殊信息的定期更新：

https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,

这是由美国食品药品监督管理局直接发布的有关FDA认证方面的首要信息资源。

https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,/chem/pharmaqaqc

安捷伦的药品QA/QC分析网站，每月有电子期刊，提供定期更新的信息。

https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,

这是定期更新的网站，包含与实验室所有的法规适应性问题相关的教程和参考文献。

Ludwig Huber博士

全球FDA认证首席顾问

Labcompliance

ludwig_huber@https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,

第1章引言

引言任何化学分析测试，其目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据。

这一目的能否实现，分析仪器和计算机系统的功能是否正常起着非常

重要的作用。因此，分析仪器认证（AIQ ）和计算机系统认证（CSV ）

应成为任何分析实验室质量管理规范的一部分。另一个问题是，认证

和验证为何如此重要，并且对于规范化实验室和认可实验室显得同等

重要。尽管在法规和官方的指南中有不同的表述，但在GLP 、

GCP 、GMP 和国际标准化组织的质量管理标准ISO 17025中，

均要求进行认证和验证。在美国的cGMP （现行药品生产管理规范）法规中，有如下的典型表述1：“应按照书面程序，对设备进行定期校准和核查，以确保其功能正常”，或者更通用的要求“设备应与其预期用途相适应”。尽管在90年代和本世纪初，对分析仪器的验证方法有过很多的

争议，但在USP 题为“分析仪器认证”的最新通则<1058>出版后，

这一情况得到了改变2。

在文献和法规综述之后，本书将介绍验证和认证的全过程，包括计划、

书面的规格描述以及供应商对安装、初次运行和持续运行的验证。

本书包含以下内容：

有关实验室仪器验证和系统认证的里程碑事件的文献综述

与分析仪器验证有关的法规和质量管理标准的综述

仪器硬件验证，以光谱仪和液相色谱仪为例

计算机分析系统的认证

USP 通则<1058>

的实施

本书特别关注如何更好地理解和实施USP 通则<1058>。在介绍该通

则中有关仪器验证的方法之后，本书将向您介绍各个不同的验证阶段，

并就如何实施提供建议。

本书不仅能够帮助读者理解仪器验证程序，而且提供了易于实施的

模板和示例。由于受到入门读物的性质和篇幅的限制，本书无法给出

操作验证和系统认证的所有细节。更多详情，请参阅参考文件和教科

书3-5。具体的验证步骤和测试参数与仪器类型和应用领域极其相关。

可以从仪器供应商处获得有关推荐方法和服务的详细信息。本书中尽

管介绍了不包含重要客户定制项目的标准商用计算机控制分析系统的

认证推荐方法，但是并未给出如实验室信息管理系统（LIMS ）之类复

杂系统的具体认证方法，或对软件开发过程的认证，这类信息参见

文献7-11。

由于其重要性，设备的验证问题受到了许多组织的重视。1990年之前，

仪器和计算机认证的法规主要着眼于制造设备，这在1990年以后发

生了改变。作为对行业工作组的响应，法规处发行了帮助行业更好地

理解法规要求的指南性文件。另外，个人作者也出版了许多参考书籍，

介绍并推荐实用的实施办法。

英国药物分析学组制定了关于分析仪器验证的意见书6。该意见书

是一份纲领性文件，因为它推出了分析仪器验证的4Q 模型，即设

计验证（DQ ）、安装验证（IQ ）、操作验证（OQ ）和性能验证（PQ ）

英国政府化学家实验室（The Laboratory of the G overnment

Chemist ，LGC ）和Eurachem-UK 制定了指导性文件，包含仪器验证

的定义以及每一步的操作说明

31.1

文献综述

美国食品药品监督管理局（FDA ）制定了软件认证的原则7

药品自动化生产质量管理规范论坛（GAMP ）在2001年8和2008

年9制定了计算机系统认证的指南。这些指南专门为通用计算机系

统的认证而制定，但是由于其重要性，也被应用于实验室系统的

认证

GAMP 还出版了实验室系统认证质量管理规范指南10。其中，

推荐了几种不同的仪器类别的认证活动和程序。

Huber 编写了两本分析实验室认证的参考书籍5,11。第一本覆盖了分

析实验室认证的所有方面，包括设备、分析方法、参考物质和人员

资质。第二本包含了分析实验室的计算机和网络系统的认证

注射药物协会（PDA ）制定了有关实验室数据采集系统的技术文件12

Coombes 编写了一本关于实验室系统认证测试与操作的书4。使用

实验室系统认证（laboratory systems validation ，LSV ）

这个名词来区分计算机系统认证（LSV ）和设备验证（EQ ）

Chan 和他的同事出版了《分析方法认证和仪器性能验证》一书13。

书中有几章推荐了仪器验证的实用方法

PIC/S 制定了GxP 环境下计算机使用质量管理规范指南14。这份文

件由检查员编写，用于指导检查员对计算机系统的检查这些指南和出版物都遵循以下原则：设备的验证和计算机系统的认证并非一次性事件，而是从产品或项

目的立项以及确定用户对于性能参数的需求开始，贯穿供应商的选

择、安装、初始运行、持续应用以及变更控

制的全过程

所有的出版物都提到某种类型的生命周期模型，并将正式的变更控

制程序作为完整程序的一个重要组成部分

不同的模型适用于不同类型的仪器。例如，由Freeman 6和Bedson 3提

出的4Q 模型适合于不包含重要定制内容的商用仪器用户。GAMP48

推荐的V-模型适合于软件开发和由用户定制的商用仪器。

USP 发布的分析仪器验证通则带来了重大突破2。主要的好处在于该

通则正式确立了4Q 模型的地位，并且澄清了一些以前经常讨论的问

题，例如，仪器的固件无须分别验证，但是必须作为仪器硬件的一部

分得到验证。术语的一致性对于获得认证和验证的共识至关重要。作者常常注意到，

在认证讨论会上，不同的发言者在谈及相同的事物时采用不同的名词，

而有时却用相同的名词表示不同的事物。对于validation （认证）和

qualification （验证）尤其如此。USP 认识到了这一点，并在通则

<1058>的第一页的一节中解决了这一问题。Qualification （验证）一

词与既可成独立模块也可以系统化的仪器有关，例如，一台完整的

HPLC 系统由进样系统、泵、柱温箱和检测器组成。检查检测器的基线

噪声，并将结果与之前确定的性能参数比较，这就是一种验证

（qualification ）。验证是通过一种特定的应用或样品独立完成的。通常，

性能参数可从供应商的产品性能参数表中找到。

Validation （认证）一词与应用、过程和方法。例如，对于方法认证，

我们确定样品化合物的定量限或检测限。这类性能参数只能通过完整

的系统和配件获得，例如合适的色谱柱、校正标准物质和如何进行测

试的标准操作规程（SOP ）。

1.2 术语

：认证与验证

不幸的是，认证和验证经常交替使用。例如，对于软件和计算机系统，

通常使用认证一词，而根据上述定义，用验证更为合适。因此，本书

涉及软件和计算机系统的内容中仍采用认证一词。

FDA 和其他机构对于用户如何称呼认证或验证并不十分在意。检查员

通常会问这样的问题：您如何确保数据的准确性。只要答案正确，

例如通过系统认证和方法认证，用户如何用词是次要的。然而，在公

司内部，名词术语的统一至关重要，这样，任何人对验证和认证都有

相同的理解。因此，应该将术语表文件化，列出名词术语及其确切的

含义。

在USP <1058>发布以前，

考虑到还有其他因素影响数据质量，例如，方法认证、系统适应性试验，以及质量控制样品的分析等，因此，对于

分析实验室是否需要仪器验证有过许多争议。

USP 通则开头部分介绍了仪器验证为何如此重要。图1显示了影响数

据质量的不同因素，其中，分析仪器验证位于最底层，是其它影响因

素的基础。

无论您要进行方法认证，证实系统适应性，还是分析质量控制样品，

首先必须进行仪器验证。这是决定所有其他影响因素的基础。它通过

收集记录为证据，证明仪器能够按预定目标正常运行，并且受到恰当

的维护和校准。如果仪器没有经过很好的验证，在认证一个HPLC 方

法时，可能花费数周仍然无法获得成功，最终确定原因是HPLC 检测

器无法达到线性或基线噪声

的性能指标要求。

验证。如果您需要在其他不同厂商的仪器上应用此方法，同样应该在那些仪器上进行方法认证。

然后，您可以将任一特定的仪器与某一特定的方法相结合，并运行系统适应性试验。这就确保整个系统在此特定的检测条件下能够符合分析人员的预期目标。

最高级别的测试是对质量控制样品的分析。您可以对标准品或已知含量的样品进行分析，并将结果与已知值相比较。这再一次表明，使用经验证的仪器和已认证的方法是进行此项工作的先决条件。

第2章

法规和质量管理标准

2.1 实验室质一管理规范法规仪器验证和系统认证是FDA和相应的国际法规的要求。未实施验证或验证不充分可能招致管制行动，诸如药品和活性药物中间体的停止装运。隐藏在此背后的理由是由未经验证或验证不充分的仪器获得的分析检测结果有可能是错误的。由于遵守法规的重要性，本章我们着重讲解法规和质量管理标准。法规和标准的目的与关键要求同时列出。法规相对静态，通常好几年都不变。相对法规而言，检查和执法行为要动态得多。在FDA的检查文件，诸如警告信、设施检查报告（EIR）和检查发现483表中，可以发现此类信息。FDA警告信极为重要，通常发往有严重违反监管条例行为的公司，并要求这些公司在15日内作出反应。如果未作出反应，或反应不充分，FDA将采取进一步行动，包括延迟批准新产品、发出进口警告、拒绝进口或召回产品等。自从2003年3月起，警告信由高层FDA官员审批，并且能够反映FDA最新的想法。警告信在以下两个FDA网站上发布：

https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,/cder/warn/index.htm和

https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,/foi/warning.htm.

唯一成问题的是，网站上有数以千计的警告信，其中大多涉及到市场和标签问题，因此很难从中找到与实验室有关的警告信。也有网站仅发布与GxP问题相关的警告信。例如，https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html, 引用了许多与仪器确证和计算机系统认证相关的警告信。

药物非临床研究质量管理规范（GLP）规定了非临床研究实验室的组织、过程和条件，包括研究活动的计划、实施、监控、记录和报告。GLP旨在提高研究数据的质量和效力。GLP法规由美国FDA于1976年11月首次提出，最终法规于197515年发布，编号为联邦法规21章第58部分。世界经济合作和开发组织（OECD）于1982年发布了化学检测中的良好实验室管理规范法规16，修订后17被各经合组

织成员国接受。同时，许多工业国家和一些发展中国家均有各自的

GLP 法规。

所有的GLP 法规均包含设备设计、校准、维护的章节，如美国GLP

法规的第58.61节和第58.63节15。

用于产生、测量或评价数据的自动、机械或电子设备应具有正确的

设计和足够的功能，能够按规定运行，并且应放置于合适的位

置，便于运行、检查、清洁和维护

用于产生、测量或评价数据的设备应经过充分的检测、校准和/或

标化

应有包含方法、材料和步骤的足够详细信息的文件化标准操作规

程，用于设备的日常检查、清洁、维护、检测、校准和/或标

化，并应规定在设备出错或发生故障时采取何种补救措施

应保存所有检查操作的书面记录

世界经合组织的GLP 法规中同样包含设备要求，但篇幅较短17：

用于产生数据以及用于与研究工作有关的环境因素控制的装置应放

置于合适的位置，并且具有恰当的设计和足够的功能

用于研究的装置和材料应按标准操作规程进行定期核查、清洁、维

护和校准。并保留这些过程的记录

药品生产质量管理规范规定了生产过程控制及相关的质量控制。为确

保药品（药物）产品在稳定的条件下生产，并按照与预期用途相适应

的质量标准进行质量控制，制定了GMP 规范。在美国，考虑到该规

范是动态而非静态，将该规范称作“现行药品生产质量管理规范

（Current Good Manufacturing Practices, CGMP

）。包括美国联邦法规2.2 现行药品生产质量管理规范

第21章中的21 CFR 210—现行药品生产质量管理规范和21 CFR 211—现行药物制剂生产质量管理规范1。在美国上市的药品必须首先取得FDA的认可，并且必须按照美国cGMP法规的要求生产。因此，奠定了FDA法规在药品生产方面的国际性法规地位。

在欧洲，许多国家有本国的GMP法规。这些法规都以欧盟的指令为基础：即欧盟药品生产质量管理规范18。欧盟的GMP对于成员国之间药品的自由贸易非常必要。欧盟的法规允许仅获得一个国家上市许可的新药在其成员国上市。欧盟GMP的目的在于建立所有成员国遵守的最低药品生产标准。

与GLP一样，所有cGMP法规包含设备设计、校准和维护的章节，如美国药品cGMP法规的211-140 b和211-681。

实验室的控制应包括设备、仪器、仪表和记录装置的校准，这类校准应以合适的间隔进行，应建立校准的书面计划，包括明确的操作说明、日程安排、准确度和精密度指标，以及如无法达到准确度和精密度指标时应采取何种补救措施的规定。不能满足既定要求的设备、仪器、仪表和记录装置不得使用

在药品的制造、加工、包装和贮存过程中发挥一定作用的自动、机械或电子设备，或其他类型的设备，包括计算机或相关系统，应按文件化程序进行定期校准、检查或核查，以确保其功能正常。应保存这些校准、核查和检查的书面记录

人用药品注册技术要求国际协调会议（the International Conference on

Harmonization of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use, ICH ）汇集了欧洲、日本和美国的监管

机构以及这三个地区制药行业的专家，讨论产品注册的科学和技术性

问题。

其目的是通过提出建议，使有关产品注册技术指南和要求的解释和应

用更为一致，从而减少或避免在新药的研究开发阶段进行重复试验。

ICH 出版的指导原则，有些被成员国（如欧盟）写入法律，有些被国

家权力机构（如美国FDA ）推荐为指南。

这样的指导原则有：

检测(Q1A)

分析方法认证(Q2A, Q2B)

新原料药中的杂质(Q3A)

活性药物成分的GMP 指南(Q7A)

质量风险管理(Q9)

其中，最为重要的ICH 文件是活性药物成分的GMP 指南19。相对于

其他的官方文件，Q7A 在其5.3和5.4章中对设备和计算机系统提出

了非常明确的要求：

应使用标准物质进行设备的校准，该标准物质应尽可能追溯至有证

标准物质

应保存这类校准活动的记录

应了解并可证实重要设备的当前校准状态

校准结果不符合标准规定的设备不能使用

如重要设备的校准结果与已认可的标准方法发生偏离，应对前次满

2.3 国际协调会议（ICH ）

意的校准至今的生产情况进行调查，以确定这些偏离是否对在此期间生产的中间体或活性药物成分的质量产生影响与GMP 有关的计算机系统应予以认证。认证的深度和广度取决于计算机化应用的多样性、复杂性和重要性

应对计算机硬件和软件进行适当的安装验证和操作验证，以证明其与所分配的任务相适应

P IC/S 的使命是“领导制定、实施和维护国际性的、统一的药品生产质量管理规范（GMP ）标准以及药品领域检查工作质量体系”。

这一使命通过以下手段得以实施：制定和推广统一的GMP 标准和指导文件；培训主管部门，尤其是检查员；评审（和复评审）检查活动；以及促进主管部门和国际组织的合作和网络化。截至2008年10月，共有34个权力机构参与PIC/S ，其中一些已申请成为PIC/S 的成员，如美国FDA 。

PIC/S 的文件中，与本书关系最密切的是Good Practice Guide ：在GxP 环境下使用计算机14。该指导文件旨在对计算机系统的安装、认证和运行的基本要求给出合理的解释。在第4.6和4.8章中提出了建议：

除了针对功能指标的用户验收测试（OQ ）外，规范化用户应有责任进行系统的性能验证（PQ ）

应按照要求，采用合适的方法进行认证并给出报告，认证记录应包含生命周期的所有过程（例：评估报告以及有关质量和检测过程的详细记录

）2.4 药品检查协定和药品监察检

查合作计划

(PIC/S)

分析资料报告仪器确认管理系统规程

1 目的明确分析仪器确认(AIQ)的实施规定和相关要求，以规分析仪器的确认工作，确保分析仪器适用于预期用途。 2 适用围适用于本公司质量管理部分析仪器的确认。 3 责任者质量管理部检验人员、QA人员、化验中心主任、质量管理部负责人。 4 容 4.1 分析仪器确认工作职责分工化验中心负责确认方案的起草、确认工作具体实施以及确认报告的填写。化验中心主任或其指定人员负责验证方案、确认报告的审核，组织确认工作的实施，对确认工作中出现的问题及时纠正。 QA负责验证方案、确认报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保AIQ程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且仪器的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。质量管理部负责人负责验证方案及报告的审核批准。 4.2分析仪器的分类根据分析仪器的特性及在我公司的用途，将分析仪器分为三类： A类：不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求的仪器设备。本类仪器可以通过操作时的视觉观察来证明其是否符合我公司对其的使用要求。此类仪器包括：磁力搅拌器、旋

涡混合器、离心机、超声仪、抽滤泵等。 B类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的物理参数（如温度、压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。包括提供测量值的标准仪器和设备，其只进行测量不涉及分析过程，此类仪器仪器设备通常需要安装确认（IQ）及运行确认。此类仪器有：天平、熔点仪、pH计、折射仪、粘度计、柱温箱、浮游菌检测仪、数显折力仪、数显应力仪、紫外分光光度计、微粒检测仪、融变时限仪、崩解仪等；此类设备有：干燥箱、电冰箱、水浴锅、电阻炉等。 C类：此类设备通常包括一起硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求，操作参数要求，系统配置要求等详细描述。这些仪器需要开展安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。本类仪器有：溶出仪、紫外分光光度计、原子吸收光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、红外光谱仪、总有机碳分析仪等；本类设备有：蒸汽灭菌柜、恒温恒湿箱等。 4.3分析仪器确认的容分析仪器的确认应按照公司确认或验证计划进行管理和实施。 4.3.1确认方案在确认实施之前，应由确认负责人（一般为分析仪器负责人）编写方案。确认方案要对确认各个阶段（设计确认、安装确认、运行确认、性能确认）的要求进行规定。应对仪器的使用目的，主要功能，关键构造进行描述，详细定义需要确认的项目、测试程序和接受标准，确认方案一般要包括以下容：

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版)

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则摘要：几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内，抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质，抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应，包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明，抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性，以及将实验结果与临床事件联系起来，在临床前研究和临床研究中，很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要，并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限，特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此，本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子，旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1．简介：生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸，一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达，比常规的小分子药物更大（一般大于1~3KD）。由于以上特性，生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素（种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂）、外在因素（给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量）、患者因素（自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法）相关。抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状，包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征（例如，药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使

USP分析仪器确认中英文对照

<1058> ANALYTICAL INSTRUMENT QUALIFICATION 分析仪器的确认 INTRODUCTION 介绍 A large variety of laboratory equipment, instruments, and computerized analytical systems, ranging from simple nitrogen evaporators to complex multiple-function technologies (see Instrument Categories ), are used in the pharmaceutical industry to acquire data to help ensure that products are suitable for their intended use. An analyst 's objective is to consistently obtain reliable and valid data suitable for the intended purpose. Depending on the applications, users validate their procedures, calibrate their instruments, and perform additional instrument checks, such as system suitability tests and analysis of in-process quality control check samples to help ensure that the acquired data are reliable. With the increasing sophistication and automation of analytical instruments, an increasing demand has been placed on users to qualify their instruments. 极其多种多样的实验室设备、仪器、计算机分析系统，从简单的氮吹仪到复杂的多功能技术（见仪器种类），被应用于制药工业，以取得数据来确保产品适合其预定用途。分析员的目标是持续地获得适合其意图的可靠和有效的数据。取决于具体的应用，使用者验证其方法、校准其仪器，并进行额外的仪器检查，例如系统适用性测试和中间质量控制检查样品的分析，以便帮助确保所获

201507fda行业指南：分析方法验证(中英文)(下).doc

201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下） VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are

(完整版)分析方法开发与验证

分析方法开发与验证在不同行业有不同的要求，医药化学行业对于质量的控制非常严格，高效液相分析是控制产品质量的重要手段，其开发与验证对其它行业有很好的借鉴意义。一、分析方法开发分析方法的开发主要包括色谱柱的选择、流动相的选择、检测波长的选择和梯度的优化几个方面。目前高效液相多做反相使用，所以本文主要以反相为例进行讲解。 1.色谱柱的选择原料药生产对产品的纯度和杂质含量的要求非常苛刻，要求检测使用的色谱柱有较高的理论塔板数，能提供更好的分离度，从而对可能存在的杂质有更大的分离的可能性，所以5um 填料的色谱柱长要250mm，3.5um填料的柱长要150mm，基本上都是各个粒径柱长最长的。我比较喜欢近两年新出的亚二微米填料的色谱柱，50mm柱长就能提供很高的理论塔板数，而且柱长和粒径小了，流速增加很多，能节省很多的分析时间，极大的提高工作效率。一般选用直径为4.6mm或3.0mm的柱子，太细了可能会增大柱外效应。填料的孔径对于小分子合成药物不需要考虑，普通的分析柱都在100A左右，能满足分析检测的需要。对于API分析方法开发，一般要求必须做色谱柱的筛选实验，最少使用三种不同类型的色谱柱，每种类型三只，要来自于不同厂家。三种类型包括： 1)普通的C18或相应的C8色谱柱，如Waters的Symmetry C18或C8，YMC的Pack Pro C18或C8，Agilent的RX C8等，其它公司如菲罗门和热电也有相应的色谱柱； 2)封端处理的或者极性嵌入型色谱柱，如Waters的Symmetry Shield RP18或RP8，XTerra RP18或RP8，YMC的ODS AQ，Agilent的Zorbax SB AQ等，其它公司如菲罗门和热电也有相应的色谱柱； 3)填料用其它官能团修饰过的色谱柱，如苯基柱等，很多公司都有。一般不同类型的色谱柱在选择性上会有很大的差异，相同类型的色谱柱生产厂家不同在选择性上也会有差异，这个主要是填料的性质和生产工艺决定的，有时候用一只色谱柱分离不好，除了优化梯度和流动相外，换一个厂家的柱子也是一个很好的选择。相同品牌型号的色谱柱，C18和C8在选择性上没有差异，但是C18保留能力更强，相同的样品分离度更高，我们一般倾向于选择用C18。我们在筛选色谱柱时尽量选择行业内排名前几位的厂家，柱子品质好，开发分析方法时能省很多力气，做出来的分析方法也有保证。一个药从开发到上市可能会持续十几年甚至更长时间，厂家有实力，开发方法时选定的柱子在若干年以后需要时还会有的

分析仪器验证

分析仪器验证（法规指南篇） 1. 验证之如此重要公司政策、行业法规和国际质量管理标准（如ISO17025）等均有分析仪器验证的要求。正确实施验证和认证，有助于提高仪器的正常工作时间，减少仪器故障的重复发生率，尽量避免实验室不合格情况（OOS）的出现，从而确保分析测试数据的准确可靠。不同行业、不同领域的要求可能不一样，某些领域要求高，而另一些则可能低。同时，法规要求和实际检查都是动态变化的，在今天看来恰当的做法，到明天却未必适用。因此，需要动态了解法规的变化（尤其是指南性文件和执法检查实践的变化），需要适时更新所掌握的信息。 2. 如何验证之法规文件如何确保测试数据的准确可靠，分析仪器和计算机控制系统是否工作正常起着基础保障作用。仪器验证为何如此重要，从分析数据质量的影响因素中可见一斑。分析仪器设备验证、分析方法认证、系统适应性试验和质量控制样品分析等不同因素都影响着数据质量，位于最底层的仪器设备，是其他影响因素的基础。由于其重要性，设备的验证问题受到了各行业组织的重视。分析仪器验证的目的是为了证明仪器与预期用途相适应。“应按照书面程序，对设备进行定期校准和核查，以确保其功能正常（US FDA 21CFR211）。”分析仪器验证（AIQ）和计算机系统认证（CSV）已成为分析实验室质量管理规范的一部分。具体的验证步骤和测试参数与仪器类型和应用领域密切相关。同时，仪器设备验证和计算机系统认证并不是一劳永逸的事情，从项目立项和仪器需求开始，直至设备退役为止。与分析仪器验证有关的法规、质量管理标准和相关教科书有： 1. L. Huber, Validation and Qualification in Analytical Laboratories（分析实验室的认证和验证）, Interpharm, Informa Healtcare, New York, USA, 1998, S econd revision 2007.（该书覆盖了分析实验室认证的所有方面，包括设备、分析方法、参考物质和人员资质等。） 2. C.C. Chan, H. Lam, Y.C. Lee, X.M. Zhang, Analytical Method Validati on and Instrument Performance Verification （分析方法认证与仪器性能验证）, Wiley Interscience, Hoboken USA, 2004.（书中有几章推荐了仪器验证的实用方法。） 3. P. Coombes, Laboratory Systems Validation Testing and Practice（实验室系统认证试验与实践），DHI Publishing, LTD, Raleigh, USA 2002（这是一本关于实验室系统认证测试与操作的书） 4. L. Huber, Validation of Computerized Analytical and Networked System s（计算机分析与网络化系统认证）, Interpharm, Englewood, CO, USA, April 2 002 5. P. Bedson and M. Sargent, The development and application of guidanc e on equipment qualification o f analytical instruments（分析仪器设备验证指南的研究和应用）, Accreditation and Quality Assurance, 1(6),265-274, 1996

分析仪器确认管理规程

！@#￥# GMP文件 1 目的明确分析仪器确认(AIQ)的实施规定和相关要求，以规范分析仪器的确认工作，确保分析仪器适用于预期用途。 2 适用范围适用于本公司质量管理部分析仪器的确认。 3 责任者质量管理部检验人员、QA人员、化验中心主任、质量管理部负责人。 4 内容 4.1 分析仪器确认工作职责分工化验中心负责确认方案的起草、确认工作具体实施以及确认报告的填写。化验中心主任或其指定人员负责验证方案、确认报告的审核，组织确认工作的实施，对确认工作中出现的问题及时纠正。 QA负责验证方案、确认报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保AIQ程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且仪器的预定用途被有效的且以文件记录的数

据所支持。质量管理部负责人负责验证方案及报告的审核批准。 4.2分析仪器的分类根据分析仪器的特性及在我公司的用途，将分析仪器分为三类： A类：不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求的仪器设备。本类仪器可以通过操作时的视觉观察来证明其是否符合我公司对其的使用要求。此类仪器包括：磁力搅拌器、旋涡混合器、离心机、超声仪、抽滤泵等。 B类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的物理参数（如温度、压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。包括提供测量值的标准仪器和设备，其只进行测量不涉及分析过程，此类仪器仪器设备通常需要安装确认（IQ）及运行确认。此类仪器有：天平、熔点仪、pH计、折射仪、粘度计、柱温箱、浮游菌检测仪、数显折力仪、数显应力仪、紫外分光光度计、微粒检测仪、融变时限仪、崩解仪等；此类设备有：干燥箱、电冰箱、水浴锅、电阻炉等。 C类：此类设备通常包括一起硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求，操作参数要求，系统配置要求等详细描述。这些仪器需要开展安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。本类仪器有：溶出仪、紫外分光光度计、原子吸收光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、红外光谱仪、总有机碳分析仪等；本类设备有：蒸汽灭菌柜、恒温恒湿箱等。 4.3分析仪器确认的内容

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

美国FDA分析方法验证指南中英文对照美国FDA分析方法验证指南中英文对照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with

美国FDA分析方法验证指南中文译稿[1]

1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)

C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.

USP-1058-分析仪器确认(AIQ)

增加以下内容：〈1058〉分析仪器确认介绍大量的试验室设备、仪器、分析计算机系统，从简单的氮蒸汽到复杂的多功能技术（见仪器目录）应用在制药工业中，这些用于获取数据，以确信产品是适于预期使用。分析的目标是经常性获得可靠的，有效的和适用于检测目的的数据。根据使用情况，使用者对验证程序，校准仪器，运行额外的仪器检查，例如系统适用性试验和对过程中的质量控制检查样品的分析，用于确保获取数据的可靠性。随着复杂和自动化分析仪器的增多，摆在使用者面前的是，对确认仪器资格性的需求也随之增加。目前，分析仪器确认（AIQ）不像方法验证和系统适用性试验，有专门的指导或流程。观点争执于仪器确认和校准流程和执行者的作用和责任。因此，仪器确认有很多不同的方式，这样就需要了大量的资源，产生多种不同的文件。本章对AIQ进行了科学的探讨，并把AIQ作为获得可靠而一致数据的一个主要因素。注意，确认过程的严谨性取决于仪器设施的复杂和预期目的。其过程着重于在从分析仪器获得可靠数据的总体过程中验证和确认本章中，词语“验证”用于生产过程，分析步骤，软件操作。词语“确认” 用于仪器。因此，短语“分析仪器确认” （AIQ）用于确保仪器适用于预期应用的过程。数据质量的组成部分在可靠和一致性数据（质量数据）产生的过程中，有四个关键要素。图一用质量三角形的层叠形式描述了这些组成部分。每一层都在总体质量中。分析仪器确认组成了获得质量数据的基础。其他产生质量数据的必要的组成部分包括分析方法验证，系统适用性试验，质量控制检查样品。这些质量组成部分演示如下：质量控制样品

系统适用性试验分析方法验证分析仪器确认图一数据质量的组成部分分析仪器确认 AIQ 是收集仪器可以适用于预期目的文字信息。在分析中，使用已确认的仪器有助于提高生成数据可靠性的信任度。分析方法验证分析方法验证是收集分析步骤可以适用于预期目的文字信息。用已确认的分析仪器来进行的验证过程可以让人相信其过程能够的出可被接受质量的测试数据。在总体信息章节compendial方法验证〈1225〉中可以找到关于compendial 方法验证的附加指导。系统适用性试验系统适用性试验证明系统是根据试验开始的标准进行的。这些检测紧跟着样品分析，以保证系统运行在检测的时间里是被接受的。USP总章色谱〈621〉中有与色谱系统有关的系统适用性的更细节的讨论。质量控制检查样品很多分析试验采用参照物和/或校正标准物在已标化的仪器中进行试验。一些分析试验需要质量控制检查样品来提供过程中或进行中的试验适用性能的保证。在这个角度上，AIQ和分析方法确认在分析试验开始之前对分析质量有帮助。系统适用性试验和质量控制检查有助于在样品分析刚刚开始之前或过程中确认分析结果的质量。分析仪器确认过程以下部分对AIQ过程进行细化。其他三个有关分析数据质量的组成部分一一分析方法验证，系统适用性试验，质量控制检查样品一一不再这一章节的包含之列。确认阶段仪器确认不是一个单一的持续过程，而相反，源于几个分离的活动。为了方便，这些活动

药品生产验证指南

第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证第一章检验方法验证第一节概述一、引言药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH

于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本章的内容具有可操作性。方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。

FDA分析方法验证指南

（中英对照）美国FDA 分析方法验证指南

目录 1.绪论 (4) II.背景 (5) III.分析方法的类型 (7) A. 法定分析方法 (7) B. 替代分析方法 (7) C. 稳定性指示分析 (8) IV 标准品 (8) A．标准品的类型 (8) B．分析报告单 (9) C．标准品的界定 (9) V．IND中的分析方法验证 (11) VI．NDA，ANDA，BLA和PLA中分析方法的内容和格式 (12) A．基本方法 (12) B．取样 (12) C．仪器和仪器参数 (12) D．试剂 (13) E．系统适应性实验 (13) F．标准品的制备 (14) H．操作过程 (14) J．计算 (14) K.结果报告 (14) VII.NDA，ANDA，BLA和PLA中的分析方法验证 (16) A．非药典分析方法 (16) 1)验证项目 (16) 2)其它分析方法验证信息 (17) a.耐用性 (18) b.强降解实验 (19) c.仪器输出/原始资料 (19)

3)各类检测的推荐验证项目 (21) B.药典分析方法 (24) VIII.统计分析 (25) A．基本原则 (25) B.对比研究 (25) C.统计 (25) IX．再验证 (26) X．分析方法验证资料：内容和数据处理 (27) A．分析方法验证资料 (27) B.样品的选择和运输 (29) C.各方职责 (30) XI．方法学 (32) A.高效液相色谱(HPLC) (32) B.气相色谱(GC) (35) C.分光光度法，光谱法和相关的物理方法 (37) D.毛细管电泳(CE) (37) E.旋光度 (39) F.粒径分析相关的分析方法 (40) G.溶出度 (41) H.其它仪器分析方法 (43) 附录A NDA, ANDA, BLA 和PLA申请的内容 (44) 附录B 析方法验证的问题和延误 (45) 参考文献 (46) 术语表 (48)

分析方法验证

分析方法验证一．方法验证概述 1方法验证概念解析 2各方指导原则 3方法验证的常见困难 4风险管理在分析方法中的应用 5限度与定量验证的区别与适用情况 6方法验证的前期准备 7方法验证的方案和报告首先申明是方法验证：ICHQ2，分析方法的验证是为了证明该方法与预期的目的相一致。中国药典，药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应的检测要求。USP1225，通过实验室研究确认方法的性能参数可以满足预期的检测要求。什么是检测要求：结实（耐用性好）、准确、稳定是否需要验证？需要经过验证的：含量测定、有关物质、残留溶剂、基因毒杂质、其他特定杂质、鉴别（仪器）、溶出度、释放度、粒径（激光衍射法）、其他采用液相色谱及光谱法等检测项目。不需要经过验证的：炽灼残渣、干燥失重、鉴别（化学法）、性状、水分、酸碱度、PH、其他理化检测。

注意事项：方法是否需要验证，应当基于风险评估的判断，惯例只是对于风险的一致认知，并不适用于所有情况。注册用方法验证的一般要求代表性的样品：验证用到的样品应当能够代表上市批的质量，工艺一致，批量相当。规范的过程：验证过程应当符合GMP或GMP 类似要求方法确认与转移相关指导原则 12015年版中国药典四部9101 2.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 https://www.wendangku.net/doc/7812696892.html,P1225 4.ICHQ2 5.FDA的Analytical procedures and method validation 方法验证的常见困难： 1 已经验证的方法转移失败。 2 已经验证的方法在日常检测过程中不适用。 3方法验证过程中发现方法不适用 4 某些验证项目需要多次验证才能获得满意的结果。分析方法风险应对前置于方法开发阶段 1在方法设计阶段应当预测全生命周期内可能存在的风险，如方法转移、可能的OOT/OOS、系统适用性试验失败原因、监管法规的变化、技术进步等。 2 收集相关方的需求，包括QC实验室、合成部门、制

FDA指南中文版

目录表 I. 导言 (1) II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品 (4) A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA和PLA中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11)

b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析 (15) A. 总则 (15) B. 比较研究 (16) C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程 (17) A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法 (20) A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件 A：NDA，ANDA，BLA和PLA申请的内容 (28) 附件 B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献 (30) 术语表 (32) I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical