嵌合小鼠模型在人乙肝病毒研究中的应用概况
乙肝病毒特性与致病机理研究进展
https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html, 乙肝病毒特性与致病机理研究进展 王晓冬，王峰，吕月蒙，李强，张国峰，孙涛，贾亚雄 甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃兰州（730070） E-mail ：wangxiaodong505@https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html, 摘要：乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)是引起中国及东南亚一带病毒性肝炎的主要病原之一，有半数以上HBV 感染的患者将会发展为慢性肝炎(Chronic Hepatitis, CH)、肝硬化(Liver Cirrhosis, LC)，甚至肝细胞性1fl 癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC )，常被形象的称之为“慢性肝病三步曲”。新近有多项研究表明活化的T 细胞反应可能在HBV 感染的慢性化和肝细胞损伤过程中起重要作用。CD4+Th 细胞可分为Thl 和Th2细胞，分别介导两种不同的免疫学效应。Thl 细胞主要分泌IL-2, IFN- X 和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子，参与细胞免疫应答;Th2细胞主要分泌IL-4, IL-5, IL-6和IL-10等细胞因子，参与体液免疫应答;Thl/Th2的平衡决定了免疫应答的有效性和安全性。Thl 与Th2之间存在相互制约或促进左右，细胞因子组成一个复杂的分子网络，参与调节炎症反应以及器官功能的自我稳定。 关键词：细胞因子，乙型肝炎病毒，细胞毒性T 淋巴细胞 1.引言 乙型病毒性肝炎（hepatitis B, HB ）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV ）引起的。HBV 的感染不仅可以导致急、慢性病毒性肝炎和重性肝炎，而且还与肝硬化（liver cirrhosis, LC ）和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生、发展密切相关。20﹪的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBV 慢性感染的人罹患HCC 的危险性是正常人的100倍。HBV 感染呈世界性分布，其中西欧、北美、澳大利亚为低流行区，乙性肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg ）携带率在2﹪以下；东欧、日本、南美、北美和地中海国家为中流行区；中国、东南亚与南非为高流行区（HBsAg 携带率10﹪左右）。全世界共有约3.5亿人为HBsAg 慢性携带者，其中3/4在亚洲。HBV 感染导致全球每年50～120万人死亡，其中死于HCC 的约占32万。我国是HBV 感染的高发区，约60﹪的人群感染过HBV ，10﹪的人群为携带者，多达1.2亿。现有乙型肝炎患者约为1200万，年发病率为158/10万[1-4]。随着HBV 疫苗在1982年的问世，HBV 感染率大大降低，抗病毒药物的出现也使乙型肝炎的治疗取得了一定的进展。但是，乙型肝炎的现状仍然不容乐观，现有乙型肝炎患者及带毒者数量庞大，面临发展为肝硬化和肝癌的危险，不幸的是，到目前为止，还没有针对HBV 的特效药物。因此，乙型肝炎的治疗至少在今后50年内仍然是一个严重的问题，寻找更有效的治疗途径是医学研究的重大课题。 2.HBV 的生物学特性 2.1 HBV 的生物学分类 1986年国际病毒革命委员会正式将人类HBV 划归为一个新的病毒科——嗜肝DNA 病毒科（Hepadnaviridae ）的成员。该科病毒成员除了人HBV 外还有：（1）东方土拨鼠肝炎病毒（GHV ），1978年在美国新泽西州和马里兰州等地的野生土拨鼠发现该病毒。东方土拨鼠肝炎和肝癌的发病率较高；（2）地松鼠肝炎病毒（GHV ），是1980年在美国南加州的地松鼠中发现的；（3）鸭乙型肝炎病毒（DHBV ），1981年在我国江苏省启东县肝癌高发区分
传染病学之乙型肝炎考点汇总
传染病学之乙型肝炎考点汇总 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病。乙肝在中国流行广泛，人群感染率高，在某些地区感染率达35%以上。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。乙型肝炎是传染病学考试中至关重要的一部分，为了帮助各位考生顺利通过考试，小编整理了各省份传染病学考试真题，总结出传染病学相关重点，以便帮助大家梳理传染病学考试的相关内容，从而达到更好的复习效果。 一、传染病学知识点：病原学 乙型肝炎病毒(HBV)：DNA病毒。完整的病毒颗粒又称Dane颗粒。分为包膜与核心两部分。HBV有三个主要抗原抗体系统，即表面抗原与抗体系统、核心抗原与抗体系统、e抗原与抗体系统。 二、传染病学知识点：流行病学 1.传染源 主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。 2.传播途径 人类因含HBV体液或血液经破损的皮肤和黏膜进入机体而获得感染，具体传播途径主要有下列儿种：母婴传播、血液、体液传播和其他传播途径。 3.易感人群 抗-HBs阴性者。高危人群包括HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者的家属、反复输血及血制品者(如血友病患者)、血液透析患者、多个性伴侣者、静脉药瘾者、接触血液的医务工作者等。 4.流行特征 (1)有地区性差异。发达国家较发展中国家发病率低; (2)有性别差异。男性高于女性，男女比例约为1.4：1; (3)无明显季节性; (4)以散发为主; (5)有家庭聚集现象，此现象与母婴传播及日常生活接触传播有关; (6)婴幼儿感染多见。 三、传染病学知识点：临床表现 1.急性肝炎
A.HBsAg B.抗-HBs C.e抗原 D.抗-HBc E.抗-HBe 【正确答案】ABD 【解析】乙型肝炎血清学流行率调查中，常用的三大指标是HBsAg、抗-HBs、抗-HBc。
2014柳叶刀杂志乙型肝炎病毒感染最新综述(中文版)
乙型肝炎病毒感染最新综述 2014-07-08 23:02来源：丁香园作者：rain_轩 字体大小： 乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，与肝硬化及肝癌的关系密切，是世界范围内重要的公共健康问题，全球人口的30%有血清学证据证实现症或既往感染HBV。HBV在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。 HBV为部分双链DNA病毒，其血清学标志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗-HBs）、E抗原（HBeAg）和E抗体（抗-HBe），核心抗体IgM（抗-HBc IgM）和IgG（抗-HBc IgG）。不同标志物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。 HBV为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒控制，及带来的临床结局，均依赖于病毒复制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。慢乙肝患者的T细胞应答较弱，在自发性HBeAg血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。 慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。不同阶段有各自的临床和血清学特征。早期发生HBeAg血清学转换者及长期稳定在低复制期患者预后较好。总体而言，围生期感染HBV的人群中大约40%男性和15%女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。 抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。目前已有2种干扰素α和5种核苷（酸）类似物用于慢乙肝抗病毒治疗，两类药物治疗各有优劣。各大指南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的推荐。 乙肝疫苗的问世和和普及显著减少了慢乙肝的发病率，甚至带来了肝癌发病率的下降。2种干扰素和5种核苷（酸）类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。越来越多证据表明，长期抗病毒治疗可减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。 安全、有效的HBV疫苗已于1981年问世，虽然地区间存在差异，广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅下降，甚至肝癌发病率的下降。然而部分
慢性乙型肝炎病毒感染的自然史
慢性乙型肝炎病毒感染的自然史 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心吴鹏尤红 编译自Brian J. McMahon, The Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection, HEPATOLOGY, S45-S55. Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 摘要：慢性乙型肝炎病毒感染是个复杂的过程。它包括三个阶段：（1）免疫耐受期，这一期HBV DNA高表达，谷丙转氨酶（ALT）水平正常，肝脏损伤程度最小；（2）免疫活动期，HBV DNA高表达，ALT水平升高，肝脏炎症活跃；（3）非活动期，HBV DNA<2000IU/ml，ALT水平正常，肝组织活检炎症和纤维化轻微。感染者可以很快从一个阶段进展到另一个阶段但也可逆转。HBV感染最主要的不良后果是肝细胞癌（HCC）和肝纤维化。本文根据相关试验的证据强度对已发表的自然史研究进行评价和分级，通过最高证据等级的以人群为基础的前瞻性队列研究得出的HCC和肝硬化的危险因素包括男性、HCC的家族史、HBV DNA水平超过2000IU/ml、年龄大于40岁、HBV基因型为C型和F型，以及核心区启动子变异。次最高证据等级的研究提示危险因素还包括暴露于黄曲霉素、大量饮酒和吸烟。目前还需要改进研究方法以发现向HCC或肝硬化发展的高危病人，并在适当的人群中进行更早期的抗病毒治疗的干预。未来的研究应包括对已经建立的、以人群为基础的、前瞻性队列研究进行随访，还应包括建立新的队列，即来自多中心而且根据不同HBV基因型/亚型和临床分期分层的队列，以判定HBV各期、HCC及肝硬化的发生率。同时，在这些队列中应用巢式病例对照研究评价活动期或非活动期、HCC和肝硬化病人中免疫学的和宿主遗传学因素。 引言 全世界有3.5至4亿人感染慢性乙肝病毒。其两个主要不良后果是肝细胞癌（HCC）和肝硬化，均能导致肝病相关性死亡。慢性乙型肝炎病毒感染的自然史很复杂，被感染者要经过几个阶段。患者可以从高病毒载量和无肝脏疾病状态到活动期肝病，接着到非活动期，几年后又可以回复到活动期。疾病发展到进展期纤维化既可以很快，也可能很慢或偶发。在非活动期，肝脏炎症、纤维化甚至早期肝硬化也可以随时间而逆转，只有当疾病重新活动时才会复发。所以慢性乙肝是一个动态的过程，很难预测一个慢性感染者随时间进展会发生什么。因此理解慢性乙肝的自然史很重要，它可以指导临床医生是否和何时开始抗病毒治疗。这篇文章的目的是评论已发表的慢性乙肝病毒感染自然史的文献，提炼出管理病人的最可用的证
HBV感染后易导致慢性持续感染的进展研究
HBV感染后易导致慢性持续感染的进展研究 学号：430560511089 姓名：桂冠班级：2011级研3班 摘要：乙型肝炎病毒感染后容易形成慢性化.目前认为免疫耐受性是建立HBV持续感染最重要的因素，但在 HBV感染免疫应答过程中形成免疫耐受的确切机制尚不明确. 目前，多数学者认为 HBV 感染慢性化的主要机制是宿主对 HBV 各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受 HBV 感染机体后,机体免疫强度的高低,可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志.本文就近年来国内外对于HBV感染后易导致慢性持续感染的免疫耐受机理的研究进展作一综述. 关键词乙型肝炎；免疫耐受；慢性持续感染 慢性乙型肝炎是一种流行性、进展性传染病，全球HBV感染者约3.5－4亿人，我国属于乙肝高流行地区，约有1.3亿感染HBV，约20%慢性HBV患者最终进展为肝硬化、甚至肝癌。然而，HBV感染后易转变为慢性持续感染状态的机制尚不清楚。通过对近年来相关文献的阅读，此文拟将就近年来慢性HBV感染的患者体内免疫耐受产生的可能机制的研究进展进行综述。 1、慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）与免疫耐受 HBV作为一种非细胞毒性病毒，在感染机体后要持续生存下来，就必然不能被机体的保护机制所清除。免疫耐受是指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应（或称为负免疫应答），但对其他抗原仍保持正常应答的状态。人感染 HBV后，病毒持续 6 个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有 90%和25% 30%将发展成慢性感染。其HBV感染的自然史一般可 分为 3 个期，即免疫耐受期免疫清除期和非活动或低复制期。在青少年和成人感染 HBV后，仅 5% 10%发展成慢性感染，一般无免疫耐受期，早期即为免疫清除期，以后可为非活动或低（非）复制期。 1．1宿主因素 免疫耐受与机体免疫系统发育成熟程度有关，成熟程度是决定HBV持续感染的重要因素。新生儿免疫耐受，因新生儿免疫系统暂未发育完全，感染HBV后难以将其清除。成人的免疫耐受，成人机体的抗病毒机制包括固有免疫和获得性免疫。HBV进入机体后，首先面对的是宿主的固有免疫防御机制，此系统在宿主防御机制中有着重要而基础的作用。固有免疫系统功能低下或HBV的存在若抑制了免疫系统的作用，可导致HBV由急性感染进展为慢性感染。 免疫耐受也可能与免疫细胞受到 HBV 感染有关。对HBV疫苗无应答的慢性HBV 感染母亲所生的新生儿，多数出生时在PBMC 中就可检测到 HBV 基因组，其中只有部分新生儿血清中检测到 HBV－DNA，对疫苗应答者中 PBMC中无一例检测到HBV－DNA。进一步研究发现，对 HBS无应答是特异性的，故研究者认为不应答的原因很可能是由HBV 感染PBMC 所致。 HBV 感染慢性化的原因与HBV特异性细胞毒T淋巴细（cytotoxic T lymphocyte， CTL) 的反应密切相关。多数学者研究认为，感染早期乙型肝炎患者体内 CTL 应答的强度和质量决定。感染的发展方向在慢性感染时，HBV 特异性CTL 应答的数量和质量均大为降低。 细胞程序性死亡受体 l( programmed cell death 1， PD － 1) 是近年来
乙肝病毒特性与致病机理研究进展
乙肝病毒特性与致病机理研究进展 王晓冬，王峰，吕月蒙，李强，张国峰，孙涛，贾亚雄 甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃兰州（730070） E-mail：wangxiaodong505@https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html, 摘要：乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)是引起中国及东南亚一带病毒性肝炎的主要病原之一，有半数以上HBV感染的患者将会发展为慢性肝炎(Chronic Hepatitis, CH)、肝硬化(Liver Cirrhosis, LC)，甚至肝细胞性1fl癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC )，常被形象的称之为“慢性肝病三步曲”。新近有多项研究表明活化的T细胞反应可能在HBV感染的慢性化和肝细胞损伤过程中起重要作用。CD4+Th细胞可分为Thl和Th2细胞，分别介导两种不同的免疫学效应。Thl细胞主要分泌IL-2, IFN- X和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子，参与细胞免疫应答;Th2细胞主要分泌IL-4, IL-5, IL-6和IL-10等细胞因子，参与体液免疫应答;Thl/Th2的平衡决定了免疫应答的有效性和安全性。Thl与Th2之间存在相互制约或促进左右，细胞因子组成一个复杂的分子网络，参与调节炎症反应以及器官功能的自我稳定。关键词：细胞因子，乙型肝炎病毒，细胞毒性T淋巴细胞 1.引言 乙型病毒性肝炎（hepatitis B, HB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）引起的。HBV的感染不仅可以导致急、慢性病毒性肝炎和重性肝炎，而且还与肝硬化（liver cirrhosis, LC）和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生、发展密切相关。20﹪的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBV慢性感染的人罹患HCC的危险性是正常人的100倍。HBV感染呈世界性分布，其中西欧、北美、澳大利亚为低流行区，乙性肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）携带率在2﹪以下；东欧、日本、南美、北美和地中海国家为中流行区；中国、东南亚与南非为高流行区（HBsAg 携带率10﹪左右）。全世界共有约3.5亿人为HBsAg慢性携带者，其中3/4在亚洲。HBV感染导致全球每年50～120万人死亡，其中死于HCC的约占32万。我国是HBV感染的高发区，约60﹪的人群感染过HBV，10﹪的人群为携带者，多达1.2亿。现有乙型肝炎患者约为1200万，年发病率为158/10万[1-4]。随着HBV 疫苗在1982年的问世，HBV感染率大大降低，抗病毒药物的出现也使乙型肝炎的治疗取得了一定的进展。但是，乙型肝炎的现状仍然不容乐观，现有乙型肝炎患者及带毒者数量庞大，面临发展为肝硬化和肝癌的危险，不幸的是，到目前为止，还没有针对HBV的特效药物。因此，乙型肝炎的治疗至少在今后50年内仍然是一个严重的问题，寻找更有效的治疗途径是医学研究的重大课题。 2.HBV的生物学特性 2.1 HBV的生物学分类 1986年国际病毒革命委员会正式将人类HBV划归为一个新的病毒科——嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae）的成员。该科病毒成员除了人HBV外还有：（1）东方土拨鼠肝炎病毒（GHV），1978年在美国新泽西州和马里兰州等地的野生土拨鼠发现该病毒。东方土拨鼠肝炎和肝癌的发病率较高；（2）地松鼠肝炎病毒（GHV），是1980年在美国南加州的地松鼠中发现的；（3）鸭乙型肝炎病毒（DHBV），1981年在我国江苏省启东县肝癌高发区分离自易发生肝癌的麻鸭，后来在北京能够鸭和美国商品鸭中也发现此病毒[5-6]。 2.2 HBV的形态与结构
乙型肝炎目前在我国具有很高的发病率
乙型肝炎目前在我国具有很高的发病率，推广和普及乙型肝炎的防治、护理知识具有十分重要的意义。本课对乙型肝炎的流行特征、临床表现、诊断、护理和治疗等内容，进行了详细的讲解，使学员对该疾病有比较深刻的认识。 乙型肝炎(hepatitis B，乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。乙肝在已知各型病毒性肝炎中危害最严重，虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及HBsAg携带者的防治在今后几十年内仍将是一项艰巨的工作。 一、病原学 （一）病毒形态及基因结构 乙肝病毒的形态主要有两种，即小球形颗粒和管型颗粒。小球形颗粒直径 22nm ，数量最多。管形颗粒直径 22 × 40--400nm ；两者均为过剩的病毒外壳，仅含 HBsAg ，无感染性。 图 1 乙肝病毒形态及基因结构 （二）抗原抗体系统及其流行病学意义 1. 表面抗原抗体系统 (HBsAg 和抗-HBs) 1. HBsAg 阳性： HBV 感染的一个指标。 抗 HBs 阳性：标志着感染恢复、病毒清除、传染性消失和免疫力产生，也是考核乙肝疫苗免疫效果的指标。 2. 核心抗原抗体系统（ HBcAg 和抗-HBc ） HBcAg 阳性：存在病毒颗粒，具有传染性。实际工作中一般不检测血清中 HBcAg 。
抗-HBc 持续阳性：体内病毒复制活跃，易转为慢性。抗-HBc IgM 消失后，抗-HBc IgG 出现，它可在血清中长期存在，是 HBV 既往感染的标志。 3. e 抗原抗体系统（ HBeAg 和抗-HBe ） HBeAg 阳性：感染早期， HBV 在体内复制传染性大。 HBeAg 持续阳性：疾病预后不良，易发展成慢性。 抗-HBe 阳性： HBV 在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失，病情开始恢复。 通常将 5 项 HBV 感染血清学标志（ HBVM ）称为“两对半”。 “大三阳”指 HBsAg+ 、 HBeAg+ 、抗-HBc+ ，多表示感染早期，病毒复制活跃，血液中病毒量大，传染性强。 “小三阳”指 HBsAg+ 、抗 -HBs+ ，抗-HBc+or- ，表示病毒复制能力下降，预后较好。 病原学 （三）抵抗力 HBV 对外界环境抵抗力较强， 30 ℃ - 32 ℃至少可存活 6 个月， -20 ℃可存活 15 年。 100 ℃干烤 1 小时； 100 ℃直接煮沸 2 分钟； 微波（频率 2450MHz 、输出功率 500W 、 75 ℃） 1 - 3 分钟， 0.5% 过氧乙酸，3% 漂白粉溶液， 5% 次氯酸钠和环氧乙烷等处理均可灭活 HBV 。 （四）动物模型和组织培养 动物模型：黑猩猩和长臂猿等高等灵长类动物，其中以黑猩猩最敏感。
乙肝病毒传播途径的分析
乙肝病毒传播途径的分析 摘要 ［摘要］乙肝病毒感染是慢性乙肝发病的最常见原因。据世界卫生组织统计，全球20 亿人感染乙肝病毒，35 000万人慢性感染，每年约有60 万人死于乙肝。为了防治乙肝， 乙肝疫苗和免疫球蛋白现在已被许多国家用于乙肝免疫。这大大降低了乙肝的感染率，同时也降低了肝硬化和肝细胞性肝癌的发生率。但由于宫内感染和免疫失败的存在，这两种方法并不能完全阻断乙肝病毒的传播。了解乙肝的宫内传播机制与免疫失败之间的关系对于预防宫内感染和乙肝的垂直传播具有重大意义，作者即对乙肝的宫内传播机制和免疫失败的关系作一综述。 ［关键词］乙型病毒性肝炎; 宫内感染机制; 免疫预防; 乙肝病毒的垂直传播; 文献综述 Hepatitis B virus infection is the most common cause of chronic hepatitis B. According to the World Health Organization, the world's 2 billion people infected with hepatitis B virus, 350 million people with chronic infection, about 600 thousand people die every year. In order to prevent and treat hepatitis B, hepatitis B vaccine and immunoglobulin are now used in many countries for hepatitis B immunization. This greatly reduces the infection rate of hepatitis B, but also reduces the incidence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. But because of intrauterine infection and the presence of immune failure, these two methods can not completely block the spread of hepatitis B virus. It is of great significance to understand the relationship between the intrauterine transmission mechanism and the immune failure in the prevention of intrauterine infection and the vertical transmission of hepatitis B virus. 乙肝病毒传播途径的分析
HBV持续性感染机制
HBV持续性感染机制？ 答：免疫耐受和免疫抑制是乙肝病毒持续性感染的关键因素 （1）机体因素：免疫抑制，免疫耐受 （2）病毒因素：主要是变异和抑制 1.HBV持续性感染的免疫学机制 HBV进入人体后，首先激活固有免疫系统，启动细胞凋亡、分泌IFN-α/β等细胞因子途径，杀灭被感染细胞，抑制病毒生长与扩散，同时促进抗原递呈细胞( APC)、HBV特异性CD4+辅助细胞( Th) 、HBV特异性CD8+杀伤性T细胞和B细胞等增殖，建立适应性免疫。CD4+激活分化为Th1或Th2表型，前者主要调节细胞免疫应答，后者则介导体液免疫，在清除病毒过程中发挥关键作用。可引起细胞毒性T细胞(CTL)快速增殖及抗病毒分子干扰素γ(IFN—γ)、α和穿孔素的产生，从而以细胞裂解和非细胞裂解的方式清除感染HBV 的细胞。在此过程中，任何一个细胞细胞因子的数目和功能失调都可导致宿主对HBV的 清除能力下降，形成HBV持续性感染。 1.1固有免疫异常 INF-α/β受体(INFAR1) 启动子突变可导致激活物PRAR-1表达下降，使INF-α和INF-γ分泌减少，HBV的清除能力降低。检测HBV感染患者外周血免疫功能，发现患者体内巨噬细胞受体( NKR) 的表达水平较低，与之关的细胞溶解效应TNF和INF等因子也低。这可能是HBV持续感染的原因之一。 1.2抗原提呈细胞(APC) 数目减少、功能降低 未成熟的浆细胞样树突状细胞( pDC) 是产生内源性Ⅰ型干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ) 的主要细胞，其可在细胞核内表达Toll样受体-7(TLR-7) 和TLR-9当病毒感染时，pDC通过TLR-7和TLR-9刺激产生大量的Ⅰ型IFN，后者不仅直接抑制病毒复制，更重要的还可激活NK细胞、B细胞、T细胞和髓系DC(mDC)细胞，诱导并增强抗病毒的免疫应答。P HBV感染可下调TLR-9介导的干扰素调节因子-1(IRF-1）的表达和核异位，上调pDCs浆膜上负调控因子SOCS-1和IFN-а的抑制性受体BDCA-2的表达，阻断TLR9-MyD88-IRF-7-IFN-а信号途径，从而使IFN-а产生减少。 1.3CD4+、CD8+分化异常 由于CD8+的上升及CD4+T细胞生成的减少，使特异性抗体产生不足，不能有效清除游离的乙型肝炎病毒，而导致病毒在体内持续存在，并影响CD8+T细胞活性。CD8+细胞主要为T抑制(Ts )/T 细胞毒性细胞(CTL ) ，正常情况下，两者保持一定的比例，以维持机体的细胞免疫功能。CD8+增加是由于抑制性T细胞的增加所致，Ts细胞能够抑制免疫反应，其增殖可加重免疫抑制，使机体对乙型肝炎病毒反应低下。 1.4Th1、Th2水平低下，而Treg水平增高 Th1主要介导细胞免疫，在IFN-γ的作用下通过MHC-Ⅱ类分子作用分化而来，主要产生IL-4、IFN-γ; Th2主要介导体液免疫，在IL-4的作用下通过MHC-Ⅰ类分子作用分化而来，主要产生IL-4、IL-6、IL-10和IL-13; 同时IL-4可抑制Th1细胞功能，IFN-γ则抑制Th-1细胞功能; 而Treg可抑制免疫反应。有学者通过观察HBV转基因小鼠(Tg鼠) DC抗原呈递功能和T淋巴细胞的免疫活化状态，发现Tg 鼠DC表面MHC-Ⅱ类分子和CD80 表达低下，DC诱导脾淋巴细胞对HBsAg刺激的增生反应减弱，TC分泌的mIFN-γ、mIL-2、mIL-6及mIL-10均显著减少。说明TC针对HBV 的免疫活化状态欠佳，包括Th1和Th2功能都受到影响。也提示HBV相关的特异性细胞免疫和体液免疫均受到抑制。另外，宿主体内细胞因子，如Th1细胞因子( IL-2、IFN-γ) 和Th2细胞因子(IL-4、IL-6如IL-10) 的多态现象亦会影响T辅助细胞的活化。有研究发现，慢性乙型肝炎(CHB ) 患者外周血Treg 频率明显高于急性肝炎组，肝脏内Treg频率增加。CHB患者外周血Treg频率与病毒载量呈
乙肝病毒cccDNA的研究现状
Immunology Studies 免疫学研究, 2015, 3, 13-18 Published Online May 2015 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html,/journal/is https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html,/10.12677/is.2015.32002 The Research Status of Hepatitis B Virus cccDNA Ning Wang The Poverty Alleviation and Development Office of Daozhen County, Zunyi Guizhou Email: 714055748@https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html, Received: Jun. 4th, 2015; accepted: Jun. 20th, 2015; published: Jun. 26th, 2015 Copyright ? 2015 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html,/licenses/by/4.0/ Abstract The hepatitis B virus (HBV) is a kind of small DNA virus. The original template of covalently closed circular DNA (cccDNA) HBV is very important for the replication of the hepatitis B virus and the establishment of infection status. The progress of the formation of cccDNA, the methods of detec-tion and the impact of antiviral drugs were reviewed in this paper. Keywords HBV, rcDNA, cccDNA 乙肝病毒cccDNA的研究现状 王宁 贵州省道真县扶贫开发办公室，贵州遵义 Email: 714055748@https://www.wendangku.net/doc/7513218406.html, 收稿日期：2015年6月4日；录用日期：2015年6月20日；发布日期：2015年6月26日 摘要 乙型肝炎病毒(HBV)是一种小DNA病毒，共价闭合环状DNA (cccDNA)是HBV的原始复制模板，对乙肝病毒的复制及感染状态的建立具有重要意义。本文旨在对近年来有关cccDNA的形成、常用检测方法、抗病
慢性乙型病毒性肝炎B
慢性乙型病毒性肝炎归属于(B15-B19) B18 中之B18.1 慢性乙型病毒性肝炎，没有丁型肝炎病毒、慢性（）性乙型肝炎 病毒性肝炎（viralhepatitis）是由多种不同引起的一组以害为主的，根据诊断，肝炎病毒至少有5种，即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，分别引起甲、乙、丙、丁、，即（hepatitis A）、（hepatitis B）、(hepatitis C)、(hepatitis D)及（hepatitis E）。另外一种称为，较少见。 乙型病毒性肝炎(Hepatitis B)又称血清性肝炎，简称乙肝、乙型肝炎。乙型病毒性肝炎在台湾又称为B型肝炎（简称B肝）。乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、以损害为主的。乙型肝炎病毒通过受感染者的血液或其它体液传播。 乙肝的发病原因 乙型肝炎是由于患者感染（英文为hepatitis B virus，缩写HBV）引起的。乙型肝炎病毒是一种，主要存在于肝细胞内并损害，引起肝细胞、坏死、。根据目前所知，乙型肝炎病毒就只对人和猩猩有，引发乙型病毒性肝炎疾病。 （HBV） 是一种DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），是直径42nm的球形颗粒。又名Dane颗粒，有外壳和核心两部分。外壳厚7-8nm，有（HBsAg），核心直径27nm，含有部分双链，部分的环状DNA，DNA，及e抗原。HBVDNA的约含3200个。长链的长度固定，有一缺口（nick）此处为DAN聚合酶；短链的长度不定。当HVB复制时，内源性DNA聚合酶修补短链，使之成为完整的双链结
构，然后进行。HBV DNA的长链有4个开放性（ORF），即S区、C区、P区和X 区。S区包括前S1前S2和S，编码前S1、前S2和S三种外壳蛋白；C区以包括前C区，C区基因编码HBcAg蛋白，前C区编码一个，在组装和分泌病毒颗粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用；P编码DNA聚合酶；X基因的产物是X蛋白，其功能尚不清楚。HBVDNA的短链不含开放读框，因此不能编码蛋白。 乙型肝炎患者血清在的观察下可查见3种颗粒：①直径22nm的小球形颗粒； ②管状颗粒，长约100～700nm，宽约22nm;③直径为42nm的大球形颗粒。小球形颗粒。小球形颗粒及管状颗粒均为过剩的病毒外壳，含表面抗原，大球形颗粒即病毒颗粒，有实心与空心两种，空心颗粒缺乏。 1．乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和(抗—HBs)HBsAg存在于病毒颗粒的外壳以及小球形颗粒和管状颗粒。于后2-12周，(ALT)升高前，即可由血内测到，一般持续4～12周，至恢复期消失，但感染持续者可长期存在。HBsAg无而有，能刺激机体产生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或数星期或数月，可自血中测到抗—HBs，抗HBs出现后其滴度逐渐上升，并可持续存在多年。抗-HBs对同型感染具有保护作用。近期感染者所产生的抗-HBs属IgM，而长期存在血中的为抗-HBsIgG。 2．乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和（抗-HBc） HBcAg主要存在于受染的核内，复制后被释至胞浆中，由胞浆中形成的HBsAg 包裹，装配成完整的病毒颗粒后释放入血。中一般不能查到游离的HBcAg。血中的Dane颗粒经处理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。 HBVDNA聚合酶存在于Dane颗粒核心内，是一种依赖于DNA的DNA聚合酶，其功能与修补及延伸双链DNA的短链有关。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高
305名医院工作人员乙肝病毒感染状况调查
305名医院工作人员乙肝病毒感染状况调查 发表时间：2009-07-07T15:25:16.513Z 来源：《中外健康文摘》2009年第13期供稿作者：焦祖伟1 王艳秋2 [导读] 乙型肝炎在我国属常见、多发病。对人群危害极大,尤其对医务人员更为严重。（1吉林省通化市第三人民医院检验科吉林通化 134002) (2吉林省通化市第三人民医院预防保健科吉林通化 134002）【中图分类号】R512.6+2 【文献标识码】B 【文章编号】1672-5085(2009)13-0022-02 乙型肝炎在我国属常见、多发病。对人群危害极大,尤其对医务人员更为严重。它传染性强、传播途径复杂。调查医院内工作人员的HBV感 染和传播具有一定意义。现将调查结果报告如下： 1 调查对象与方法 我们以305名医务工作人员为调查对象，每例由静脉采血3ml，进行乙肝血清五项感染指标检测（两对半）。使用试剂由山东3V生物工程集团有限公司提供，采用固相放免法，按说明书操作。使用仪器为西安262厂生产的FJ2003/50G放免测量仪。对检测结果有疑问者，均做重复测定。对测HBV血清学标记五项感染指标中以抗HBc阳性为HBV感染诊断指标。 2 检测结果 2.1医院不同职务HBV感染率明显不同全院305名职工被检血清中，其中护士感染率为82.5%，医师感染率为70.2%，医技感染率为59.6%，干部感染率为51.2%，工人感染率为40%，总感染率为69.8%。 2.2医院工作人员与托幼、饮食服务人员的比较在对医院工作人员HBV感染情况调查时，与同时进行HBV普查的托幼人员和饮食服务人员262名HBV感染情况进行了比较。262名普查人员中抗HBc阳性者为8例，感染率为 3.05%。被测医院工作人员305名中HBc阳性者为213例，感染率为69.8%。医院工作人员的感染率明显高于同时普查的托幼、饮食服务人员。两组间P ＜0.05，两组间差异显著。 2.3 HBV感染检出年龄分布从调查资料显示，医院工作人员中HBV感染率随着年龄增加而上升。40-60岁年龄感染率最高。 3 讨论 从调查结果可以看出，医院工作人员HBV感染率，护士、医师、医技人员高于干部工人，同时明显高于托幼、饮食服务人员。也表明工作年限越长，感染率越高。医院工作人员属高危易感人群，被HBV感染的途径可能与注射器针头刺破皮肤自我接种，乙肝病人的血液、体液、唾液、泪液等污染医务人员皮肤粘膜小伤口有关。除某些例外，对确切的感染途径及时间没有记忆。医务人员较密切频繁接触病人血液、体液是导致自身感染的职业性因素。文献报导HBsAg阳性的血液、汗液、尿液、胸腹水等都能查出HBsAg。医务人员对HBV感染与接触周围环境（高危区）与血（尤其是HBsAg阳性血）接触频率以及从事医疗工作年限是相关的。调查还表明，医源性感染是十分严重的。因此要严格执行消毒隔离制度，加强自我保护，是减少医源性感染的重要措施。医务人员被HBsAg阳性血污染的针头刺伤后，应以碘伏处理伤口，肌肉注射高效价乙型肝炎免疫球蛋白或联合应用乙肝疫苗。控制传染源，切断感染途径，从不同环节减少感染因素，以降低医院感染率的发生。
抗乙肝病毒药物的研究进展
【摘要】乙型肝炎病毒（hepatitis b virus,hbv）感染已成为危害人类健康的重要疾病。目前，临床上抗hbv药物主要以干扰素、核苷类似物、免疫调节药物为主，此外，中草药及其有效成分抗hbv 治疗也占有重要的地位。本文对抗hbv的药物作用机制、研究、应用情况做一综述，以便明确其发展趋势及今后的研究方向，从而推动新型高效药物的研发。【关键词】乙型肝炎病毒；抗病毒药物；干扰素；核苷类似物；中草药 世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis b virus,hbv）感染者，其中3.5～4亿为hbv慢性感染者，每年由于急慢性hbv感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1/3，有1.2亿hbv携带者。从数据而知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对hbv感染者有效的抗hbv治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。 国内外在治疗hbv感染研究中，认为hbv的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、hbv相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗hbv感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。本文就抗hbv药物的研究进展做一综述。 1 干扰素（interferon,ifn） ifn是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子［1］。主要分为α、β和γ三型，其中ifn-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年ifn-α2b被批准用于治疗病毒性肝炎以来，迄今为止仍是被fda批准的首先药物。目前全球获准上市的ifn有12个，以ifn-α居多，其临床疗效无明显差异。ifn的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒作用，并以前者为主［2］。近年发现，ifn在还有抗肝纤维化的作用。目前，ifn-α在抗hbv治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。近年来国内外均倾向于采用重组干扰素，激素撤除合并干扰素疗法以及干扰素与其他抗病毒药物结合疗法治疗hbv感染。如聚乙二醇ifn-α［3］是聚乙二醇（peg）与重组ifn仅结合形成的长效干扰素。 2 核苷类似物（nucleoside analogue） hbv为双股dna病毒，其复制需经过逆转录过程，该类药物可抑制hbv-dna逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。 2.2 阿德福韦（adefovir,adv）是为无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制hbv-dna聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，adv可明显抑制hbv野生型和lmv诱导病毒变异株的复制。对由lmv耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用adv，能减缓或终止病情恶化，降低病死率［5］。目前尚未发现有对adv耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。 2.3 其他恩替卡韦（entecavir,etv）、替比夫定（telbivudine,ldt）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine,ftc）和替诺福韦（tenofovir）正在ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate,foscarnet,pfa）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，poly:c）等也是直接或间接作用于病毒dna-p的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。同时，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗hbv的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现［6］。无论如何，这类药物为抗hbv的研究提供了新的希望。 3 中草药及其有效成分 许多具有抗hbv的中草药被发现，受到国内国外的高度关注和广泛研究。总的来说，中草药
乙型肝炎病毒感染现状分析
乙型肝炎病毒感染现状分析 乙型肝炎是一种严重危害人类健康的世界性传染病。我国亦为乙型肝炎病毒(HBV)高流行区，根据2006年全国乙型肝炎病毒感染血清流行病学调查资料，我国一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为7．18%，5岁以下儿童HBsAg的携带率为0．96%［1］。目前HBV分为A～I共9个基因型，各基因型又可分为不同亚型。基因型的分布具有一定的地理特征，且与HBV感染后的临床表现、预后及治疗应答等都有密切关系，能影响HBV感染自然病史、乙肝e抗原(HBeAg)血清转换、抗病毒药物耐药性的发生和病毒变异的方式等。因此，了解HBV基因型的分布对于疾病的诊断、病情的判断和治疗方案的选择都有重要意义。目前研究HBV基因分型时，大多数的研究对象来自于临床，对自然人群感染HBV标本的基因分型进行研究的不多。在对深圳地区居民乙肝血清流行病学调查的基础上，对HBsAg阳性血清做进一步基因型分布研究，以初步了解本地区乙肝病毒基因型的流行特点，为指导乙肝防治工作提供科学依据。 1对象与方法 1．1对象按照国家科技重大专项“十一五”课题《艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治》的要求，以深圳市居民作为目标人群，采用多阶段整群随机抽样法，选择1岁～59岁深圳户籍人口和在深圳居住6个月以上的暂住人口作为抽样对象。 1．2仪器与试剂MultiskanMK3酶标仪(芬兰);ELx50型洗板机(Bio－Tek公司);7500型荧光PCＲ仪(ABI公司)。HBV血清学标志物试剂盒(北京万泰生物药业有限公司，批号：B20101102);HBVDNA检测试剂盒(深圳匹基生物工程有限公司，批号：20100501);HBV基因分型PCＲ检测试剂盒(广州华银医药科技有限公司，批号：20100910)。 1．3方法
乙型肝炎病毒
乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科（hepa DNA vividae）。根形态与结构 HBV病毒颗粒图示 1．大球形颗粒：亦称Dane颗粒，它是一种由一个囊膜和一个含有DNA分子的核衣壳组成的病毒颗粒，直径约42nm.核衣壳为20面体对称结构。游离的核衣壳只能在肝细胞核内观察到。血中Dane颗粒浓度以急性肝炎潜伏期后期为最高，在疾病起始后则迅速下降。Dane颗粒表面含有HBsAg，核心中还含有双股有缺口的DNA链和依赖DNA的DNA多聚酶。目前认为Dane颗粒即完整的HBV。 HBV DNA的两链长短不一，长链（L）完整，为负链，长度恒定，约3200个核苷酸。短链（S）为正链，长度可变，约为长链长度的50～100%，链的增生按5′-3′顺序进行。在不同分子中短链3′端的位置是可变的，而短链和长链的5′端位置固定点为粘性末端，通过250～300个核苷酸碱基配对，以维持DNA分子的环状结构。在粘性末端两侧，两链5′端各有一个由11个bp组成的直接重复序列（Direct repeat DR）-5′TTCACCTCTCC，该DR位于第1824个核苷酸者称DR1，位于第1590个核苷酸者称DR2，在病毒复制中起作用。 2．小球形颗粒：直径约22nm的小球形颗粒是HBV感染后血液中最多见的一种。它由HBsAg，即病毒的囊膜组成。化学组成为脂蛋白，可按其特有的密度与正常血清蛋白部分分离。在此颗粒中未检出达DNA多聚酶活性。目前认为HBV的小颗粒不是HBV，可能是它感染肝细胞时合成过剩的囊膜而游离于血循环中。
3.管形颗粒：直径约22nm，长度可在100～700nm之间。实际上它是一串聚合起来的小颗粒，但同样具有HBsAg的抗原性。 基因结构 目前，已可从感染HBV病人的血清中及感染肝脏提纯的病毒核心中分离出环状双股DNA，从而确定HBV属DNA病毒。 研究Dane颗粒DNA结构发现，DNA分子含有约3，200个核苷酸。它包括两个链；一个长度固定的负链和另一长度不定的正链。由于DNA生物合成是在多聚酶作用DNA引物生长末端3′－OH 与加入的脱氧核苷酸的5'-磷酸基形成磷酸二脂键完成的，因此，链的增生按5'-3'顺序进行，而且加到链上的每种脱氧核苷酸是按模板DNA的碱基配对互补规律进行，长链在1，800或1，818核苷酸附近有一个制品。短链的5'-末端通过长达250-300个核苷酸的碱基配对而维持分子的环状结构。DNA多聚酶作用不断延长短链3′端以修补缺口。缺口可能与HBV的DNA在感染细胞内的整合有关。 目前，由于克隆化DNA完整核苷酸已经确定，现已证实HBsAg和HBcAg都是由Dane颗粒的DNA 所编码，并且二类基因存在同一DNA分子上。有人比较病毒基因编码能力和病毒多少，发现HBV DNA负链能编码全部已知的HBV蛋白质，而其正链开放读码区，不能编码病毒蛋白。 HBV DNA负链有四个开放区，分别称为S、C、P及X（图26-2），能编码全部已知的HBV蛋白质。S区可分为二部分，S基因和前S基因。S基因（核苷酸155～833）能编码主要表面蛋白。S基因之前是一个能编码163个氨基酸（2，848-154）的前S基因，编码Pre S1和Pre S2蛋白。C 区基因包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg.P区最长，约占基因组75%以上，编码病毒体DNA多聚酶。X区（核苷酸1，374～1，835）可能编码有154个氨基酸的碱性多肽，长链的裂口位于此区。 HBV的抗原组成 1.HBsAg：HBsAg是由HBV的基因组所特定的，为上述三种形态的颗粒所共有。 HBsAg抗原活性属于高浮力密度范围内的脂蛋白类。用CsCl密度梯度离心，表面抗原（小颗粒和管状颗粒）平均密度为1.20g/cm2.Dane颗粒的密度略高，为1.25g/cm2。纯化的22nm颗粒的平均沉降系数为33-54S，分子量约为24-2.5×106。 纯化的HBsAg含有类脂质、糖类、脂质、蛋白质及糖蛋白。它由8种多肽组成，定名为P1至P8.其中至少有二种或三种多肽过碘酸Schiff试验阳性，提示存在糖类结构。用紫外分光光度计检查提取的HBsAg，显示有典型的蛋白吸收光谱。蛋白占总量的70～90%以上，广义的HBsAg由三种蛋白组成：（1）主要表面蛋白（S蛋白，小分子HBsAg），由S基因编码的226个氨基酸组成。（2）中分子蛋白（中分子HBsAg），由前S2、S基因编码，在S蛋白226个氨基酸的N端附加一个含55个氨基酸的Pre S2蛋白组成，共281个氨基酸。（3）大分子蛋白（大分子HBsAg），由S，前S1和前S2基因编码，在中分子蛋白281个氨基酸的N端附加一个含119个氨基酸的Pre S1蛋白组成，共400个氨基酸。 S蛋白即狭义HBsAg，是HBV囊膜的主要表面抗原的主要成份，包括糖基化的GP27和非糖基化的P24两种形式，以二硫键相连形成二聚体，代表HBsAg的结构单位，具备完整的抗原性。如二聚体解离，则HBsAg抗原性将会明显下降。