结直肠癌全基因组关联分析研究进展_张艳

收稿日期：2012-05-31修回日期：2012-11-12基金项目：国家自然科学基金（81172755）；浙江省自然

科学基金（D2080011）；中央高校基本科研业务费专项资金资助（2011XZZX004）．作者简介：张艳（1987－），女，硕士研究生，主要从事复杂性疾病的分子流行病学研究．

通讯作者：朱益民（1968－），男，博士，教授，博士生导

师，从事复杂性疾病的分子流行病学研究；E-mail ：zhuym@zju．edu．cn

http ：∥www．journals．zju．edu．cn /med DOI ：10．3785/j．issn．1008-9292．2013．03．018

结直肠癌全基因组关联分析研究进展

张

艳1，来茂德2，朱益民

1综述

（浙江大学医学院1．流行病与卫生统计学系；2．病理学与病理生理学系，浙江杭州310058）［摘

要］结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展是环境和遗传因素共同作用的结果，

其中遗传因素在结直肠癌的发病中起重要作用。全基因组关联研究(genome-

wide association studies ，GWAS )已发现了一些与结直肠癌相关联的易感位点和区域，这有助于结直肠癌遗传机制的

研究。文中对近几年来结直肠癌全基因组关联分析的研究进展作一综述，分析GWAS 结直肠癌的优点和局限性以及应用前景。

［关键词］多态性，单核苷酸;结直肠肿瘤/遗传学;疾病遗传易感性;基因组［中图分类号］Ｒ735［文献标志码］A ［文章编号］1008-

9292（2013）03-0360-07Ｒesearch progress on genome-wide association studies of colorectal cancer

ZHANG Yan 1，LAI Maode 2，ZHU Yimin 1（1．Department of Epidemiology and Biostatistics ；2．Department of Pathology and pathophysiology ，Zhejiang University School of Medicine ，Hangzhou 310058，China ）［Abstract ］Colorectal cancer （CＲC ），one of the most common malignant tumors ，is caused both by environmental and genetic factors．Genetic factor plays an important role in the pathogenesis of CＲC．Genome-wide association study （GWAS ）is a new tool of genetic research．A series of susceptibility genes

and loci of the complex diseases has been identified with GWAS strategy．In this article ，the research progress on GWAS of CＲC is reviewed ，and the advantages and limitations of GWAS study as well as the prospective of its application are discussed．

［Key words ］Polymorphism ，single nucleotide ；Colorectal neoplasms /genetics ；Genetic predisposition

to disease ；Genome

［J Zhejiang Univ （Medical Sci ），2013，42（3）：360-366．］

结直肠癌（colorectal cancer ，

CＲC ）是最常见的恶性肿瘤之一，

全球结直肠癌患病人数估计有280万，每年新增病例超过100万，发病率

居于恶性肿瘤第三，死亡率处于第四位［1］

。我国随着饮食结构和生活方式的改变，结直肠癌

的发病率和死亡率呈不断上升趋势，2007年结直肠癌的发病率居恶性肿瘤第三位，死亡率居

于第五［2］

。结直肠癌已经严重威胁到居民的

第42卷第3期

2013年

浙江大学学报(医学版)

JOUＲNAL OF ZHEJIANG UNIVEＲSITY (MEDICAL SCIENCES )

Vol 42No 3

2013

健康生活，并成为我国的社会负担。因此进一步研究结直肠癌的发病机制，降低结直肠癌的死亡率显得尤为重要。

结直肠癌是由环境和遗传因素共同起作用的结果，其中遗传因素在结直肠癌的发病中起重要的作用。研究发现结直肠癌在一级亲属的发病率是普通人群的2到3倍，基于双生子研究发现，大约35%结直肠癌的发生与遗传易感性有关［3］。经过多年的研究已发现了许多易感基因，然而，很多潜在的结直肠癌易感基因仍然没有被发现。近十年来，家系连锁分析已经发现了一些引起孟德尔疾病（如家族性腺瘤性息肉病）的罕见高危基因［4］。但是，连锁分析的关键是遗传因素完全或几乎完全决定疾病的发生，致病基因具有很高的外显率等。而结直肠癌作为复杂疾病被认为是受到多种基因的影响，每种基因的效应微弱，因此连锁分析在研究结直肠癌致病基因方面作用有限。比较大规模病例和对照人群之间某个基因型频率差异的关联研究被认为更适合用来识别复杂疾病（包括结直肠癌）的易感位点。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）是利用高通量的基因芯片技术，主要对个体中数以百万计的单核苷酸多态性（SNPs）进行检测研究，在全基因组的水平上、在大样本人群中进行病例对照关联分析，发现与疾病相关的阳性位点，然后将此阳性位点在独立的样本中进行验证，从而发现影响复杂性疾病发生的遗传易感变异［5］。迄今为止，利用GWAS已经发现了一些与结直肠癌相关联的疾病易感位点和区域，为进一步研究结直肠癌的遗传机制，有必要对结直肠癌GWAS研究进展作一综述。

1结直肠癌GWAS现状

从2007年开始许多国家对结直肠癌开展了多项GWAS，在结直肠癌遗传学研究方面取得了一定的进展，发现了一些与之相关的易感位点与区域（表1）。

1．1欧美人群的结直肠癌GWAS

1．1．1结直肠癌遗传性（colorectal cancer genetics，COGENT）研究COGENT研究小组在英格兰、苏格兰、加拿大人群中通过多中心大规模样本的重复验证，先后发现了11个结直肠癌的易感位点：rs6983267（8q24）［6］、rs10505477（8q24）［7］、rs719725（9p24）［7］、rs4939827（SMAD7）［8，11］、rs4779584（GＲEM1）［9］、rs16892766（EIF3H）［10］、rs10795668（10p14）［10］、rs3802842（11q23）［11］、rs7014346（8q24）［11］、rs1957636（BMP4）［16］、rs4813802（BMP2）［16］。这些位点效应都较弱，OＲ值大部分在1．10 1．30之间。为了发现效应更小的易感位点，对英国人群的GWAS数据进行Meta分析，以及病例对照的验证，发现了另外8个新的易感位点：rs10411210（ＲHPN2）、rs4444235（BMP4）、rs961253（BMP2）、rs9929218（CDH1）［12］、rs10936599（3q26．2）、rs11169552（12q13．13）、rs4925386（20q13．33）、rs6691170（1q41）［14］。然而，这些位点效应更弱，OＲ值在1．10左右。

1．1．2欧洲其他人群研究Lascorz［13］等2010年对德国371家族性结直肠癌病例和1263例对照进行GWAS分析，经过4个独立的病例对照研究验证，新发现了rs12701937（GLI3/ INHBA）在显性模型中与结直肠癌的发病风险存在关联（OＲ=1．14），且此关联在家族性结直肠癌病例中的效应更强（OＲ=1．36）。另外，GWAS 筛选出的不同位点已成功地在不同欧美人群中得到验证，如rs16892766［17］、rs6983267［18-22］、rs10505477［7］、rs3802842［17，21，23］、rs4444235［24］、rs4779584［21］和rs4939827［18，25］。

1．2亚洲人群的结直肠癌GWAS2011年，Cui［15］等首次报道了在亚洲人群的结直肠癌GWAS结果。该小组在6q26 q27区域发现了新位点，SLC22A3基因上的rs7758229与远端结肠癌的发病风险存在显著关联（P=7．92?10－9）。该研究结果提示，在欧洲和亚洲人群之间结直肠的发病机制存在一定的种族差异。1．3结直肠癌易感位点在非洲黑人人群的重复验证研究结直肠癌的GWAS在非洲人群中尚未进行，但是He［21］等在一个多种人群中对11个GWAS发现的结直肠癌易感位点进行重复验证研究，结果发现，在美国黑人中rs6983267（8q24）和rs961253（20p12）与结直肠癌/腺癌存在显著关联。

·

163

·

第3期张艳，等．结直肠癌全基因组关联分析研究进展

表1结直肠癌GWAS 筛选出的SNP 标志

Table 1Loci associated with colorectal cancer risk from GWAS

发表时间/第一作者SNP 基因/区域样本量（病例/对照）GWAS 整体OＲ（95%CI ）P 值（整体）2007/Tomlinson ［6］rs69832678q24940/9658264/62061．21（1．15 1．27）1．27?10－142007/Zanke ［7］rs105054778q241226/7480/1．18（1．12 1．25）1．41?10－8rs7197259p24123977791．14（1．01 1．21）1．32?10－52007/Broderick ［8］rs493982718q21SMAD 7940/9658413/69491．18（1．12 1．23）1．00?10－122008/Jaeger ［9］rs477958415q31GＲEM 1940/9657922/67411．26（1．19 1．34）

4．44?10－14

2008/Tomlinson ［10］rs168927668q23．3EIF 3H 940/965

18831/1．25（1．19 1．32）3．3?10－18rs1079566810p14185401．12（1．10 1．16）2．5?10－132008/Tenesa ［11］

rs493982718q21SMAD 7981/1002

17457/1．20（1．16 1．24）7．77?10－28rs380284211q2316，353

1．11（1．08 1．15）5．82?10－10rs7014346

8q24

1．19（1．15 1．23）8．60?10－262008/Houlston ［12］

rs444423514q22．2BMP 41952/20288/1．11（1．08 1．15）8．1?10－10rs992921816q22．1CDH 11977

20971

1．10（1．06 1．12）1．2?10－8rs1041121019q13．1ＲHPN 21．15（1．10 1．20）4．6?10－9rs961253

20p12．3BMP 21．12（1．08 1．16）2．0?10－102010/Lascorz ［13］rs12701937GLI3INHBA 371/12635286/68701．14（1．05 1．23）1．1?10－32010/Houlston ［14］

rs66911701q411432/18185/1．06（1．03 1．09）9．55?10－10rs109365993q26．22697

20197

0．93（0．91 0．96）3．39?10－8rs1116955212q13．130．92（0．90 0．95）1．89?10－10rs4925386

20q13．330．93（0．91 0．95）1．89?10－102011/Cui ［15］

rs77582296q26SLC 22A 31583/6167/1．28（1．18 1．39）

7．92?10－9

189844942011/Tomlinson ［16］

rs195763614q22．2BMP 418185/24910/1．08（1．06 1．11）3．93?10－10rs4813802

20p12．3BMP 2

20197

26275

1．09（1．06 1．12）

4．65?10－11

总之，

GWAS 发现的与结直肠癌有关的易感位点效应都较弱，

OＲ值大部分都在1．10 1．20之间。所有位点均位于非编码内含子区

域，一些缺乏编码序列或是转录活性的区域称为基因沙漠

［26］

。比如最早发现与结直肠癌有

关的易感位点rs6983267［6-7］

位于距离最近的基

因330kb 之外的基因沙漠区。另外，

在已报道的易感位点中有5个位点标记的连锁不平衡区块包含或邻近转化生长因子-β（TGF-β）超家族信号通路中的基因，它们是SMAD 7

［12，16］

、

GＲEM 1［9］、骨形成蛋白BMP 2和BMP 4以及

ＲHPN 2［14，20］

。众所周知，TGF-β超家族蛋白与

细胞的增殖、分化和迁移有关，提示TGF-β超家族在结直肠癌中有一定的作用

［27］

，这也说明

虽然这些易感位点对结直肠癌的效应较小，但是它们的功能效应可能很大。还有3个易感位点位于或邻近某基因，分别为rs7758229（SLC 22A 3）、rs16892766（EIF 3H ）和rs9929218（CDH 1）。SLC22A3是有机阳离子转运家族的一员，该家族在转运阳离子药物、毒物和内源性代谢物中起关键的作用［15］

，而许多毒物或内源

性代谢物能引起肿瘤的形成；EIF 3H 调节细胞

的生长和发育

［10］

，然而在1q41、

3q26．2、8q24、9p24、10p14、11q23、12q13．13和20q13.33上的位点都位于没有已知生物学关联的基质间隔区，所在区域都没有明显的候选基因。因此，仍然需要大量的研究探寻这些关联的生物学机制。

·263·浙江大学学报（医学版）第42卷

2结直肠癌GWAS的优势与不足

2．1结直肠癌GWAS的优点GWAS是一种具有高通量、高保真度、无假设的分析方法，对于结直肠癌这类复杂疾病的研究中，具有很大的优势。之前的研究已经发现一些已知基因的高外显性，种系突变只能用于解释小于5%的结直肠癌病例［28］，剩余的遗传变异则归功于大量常见的、遗传效应很弱的易感位点。相较于候选基因法和连锁分析，GWAS通过对全基因组进行扫描比较大规模病例和对照人群之间某个基因型频率差异，不需要先有候选基因，再分析基因与遗传标志的变异，可以发现大量的常见变异，以及一些对结直肠癌遗传效应极小的遗传变异，甚至能发现未知的基因。另外，大样本量的采用、多阶段的重复验证以及强大的统计分析方法极大地提高了检出结直肠癌相关易感位点的效能。

另外，相对于一般GWAS选择少量的峰值位点进行后期验证，虽然降低了假阳性率，但也掩盖了许多其他易感位点，提高了假阴性率。目前几例结直肠癌GWAS为了发现更多的易感位点，通过扩大验证位点的数量，降低检验水平等手段，取得了不错的成效［10-11］。

2．2GWAS自身的局限性同其他方法一样，GWAS不可避免地会存在一些不足，由于GWAS自身的局限性，使得在结直肠癌遗传易感性的研究中存在了一些问题。我们要正视GWAS存在的问题，采取合理的措施尽可能弥补这些不足，进一步优化GWAS和后续的研究，发现更多的与结直肠癌致病机制相关的易感位点。

2．2．1GWAS检出的易感位点功能多不明确尽管GWAS发现了许多与结直肠癌相关的易感位点，但是所有位点均位于非编码区，有的甚至远离基因编码区，即使有的易感位点所在的连锁不平衡区块包含或邻近某基因，但是这些基因对结直肠癌的具体功能也多不明确。因此需对这些区域进行重测序、精细作图寻找其他关联或致病位点，并对关联或致病位点进行体内外的功能验证，最终把GWAS的研究结果与生物学研究联系起来。2．2．2GWAS对低频SNPs检出效能不够GWAS发现的结直肠癌相关变异均是常见变异（MAF平均值在0．39左右）。低频变异（MAF ＜0．05）很难被检出，针对这个问题，增加GWAS的样本量是最直接的方法，但鉴于GWAS的巨大花费，现有的样本量难以识别出这些低频SNPs。Meta分析通过合并多个研究数据增加样本量，提高统计效能，不仅有利于发现新的常见变异，也能发现一些遗传效应强的罕见变异［29］。通过充分利用一些信息，如数量性状位点的表达分析等，候选基因法渐渐被认为是一种可以发现低频变异的方法［16］。特定区域的重测序和精细作图以及全基因组测序研究也可能发现一些罕见变异［30］。

2．2．3GWAS对遗传变异的研究主要集中在SNPs目前结直肠癌GWAS研究的主要对象为SNPs，对于其他的变异研究较少，如拷贝数变异（copy number variations，CNVs），小片段的缺失，串联重复序列和其他结构的变异等。有研究发现，位于3q26的CNV区域可能与APC 基因突变阴性的家族性结直肠癌发病有关［31］，这也提示CNVs可能是另一结直肠癌的易感变异。一项基因表达变异研究发现，SNPs和CNVs分别与83%和18%的基因表达变异有关［32］，相较于SNPs我们对CNVs的了解还很不全面，有可能低估CNVs的作用。随着千人基因组计划的推进，有望使人类基因组CNVs 的图谱更加清晰；随着检测分析技术的不断发展，有望为阐明CNVs在结直肠癌遗传机制中的作用提供平台［33］，在结直肠癌GWAS中加入CNVs的检测，有利于进一步解释结直肠的遗传易感机制。

2．2．4GWAS忽略或淡化了基因-基因和基因-环境的交互作用目前结直肠癌GWAS更多关注的仍是遗传因素对结直肠癌的影响，许多研究者简化了结直肠癌的发病机制的复杂性，把此主要归结为多个易感位点或基因的影响，对基因-基因、基因-环境联合作用研究的较少。将不同的暴露人群混合后寻找遗传易感位点，由于暴露的混杂效应会削弱发现关联的能力，降低研究效能，从而导致大量的遗传变异被掩盖［34］。在一个移民及时间趋势的研究中显

·

363

·

第3期张艳，等．结直肠癌全基因组关联分析研究进展

示环境因素对结直肠癌的发病有很强的作用［35］

。所以在研究遗传与结直肠癌的关联时，应关注遗传-环境之间的交互作用。另外可以

采用全基因组单倍体分析研究基因-基因作用与结直肠癌的关系。

2．3结直肠癌GWAS 的不足在研究结直肠癌遗传易感性的过程中，除了GWAS 自身的局限性造成的问题外，针对结直肠癌这一特定病种还存在其他的不足之处。目前结直肠癌GWAS 主要集中在欧美人群，只有一例在亚洲人群中进行，而且与结直肠癌相关的易感位点在其他种族的重复验证研究也较少。由于不同种族间结直肠癌的发病率、遗传变异的频率、连锁不平衡的模式存在很大的差别，因此与结直肠癌相关的易感位点可能也会不同。比如在亚

洲人群中［15］

发现SLC 22A 3基因上的rs7758229与远端结肠癌的发病风险存在显著关联，而该位点在此前多个欧美人群中均未报道。另外GWAS 发现的一些结直肠癌易感位点存在部位

特异性：rs3802842（11q23．1）

［11］

、rs4939827（18q21.1）［11，18］和rs6691170（1q41）［36］

与直肠癌的发病风险有关，而与结肠癌的发病风险增加无关；在亚洲的GWAS ［15］

中发现，

SLC 22A 3基因上的rs7758229只与远端结肠癌的发病风

险存在显著关联。提示遗传因素对直肠癌、远

端结肠癌、近端结肠癌的发病机制贡献不同。因此在研究结直肠癌遗传变异的过程中部位特异性的研究也是非常必要的，而目前的GWAS 中相关的数据则很有限。针对这些问题，迫切需要更多亚洲和非洲人群的结直肠癌GWAS 数据，以及针对肿瘤不同部位、类型的研究。3结直肠癌GWAS 的应用与展望

3．1

结直肠癌GWAS 的应用

3．1．1结直肠癌GWAS 与公共卫生

单个位

点的检测对结直肠癌的预测贡献很小，携带遗传易感位点个体与未携带者相比患结直肠癌的风险也只是略有不同。但是通过GWAS 对全基因组进行扫描，识别一连串与结直肠癌相关的易感位点，形成结直肠癌遗传易感谱，通过检测多个易感位点，根据多个位点的数据建立一个风险预测模型，对结直肠癌进行预测分析，从

而将易感人群从一般人群中筛选出来，这对结

直肠癌的防治有积极的作用［34］

。但是必须指出的是遗传因素只是发病机制中一个重要的部分，并不是引起疾病的唯一原因，所以用于疾病预测的观点目前只是属于研究阶段，并没有想象的简单，要真正地上升到公共健康这一层面还需要很大的努力。

3．1．2结直肠癌GWAS 与临床应用结直肠癌患者中携带的易感位点不同，其肿瘤类型也可能不同，

Lubbe 等［36］

在3146名结肠癌患者中对易感位点与肿瘤分型进行关联分析，结果发现一些位点与特定的肿瘤类型显著相关，临床上可根据患者易感位点不同采用不同的治疗

方法。Xing ［37］

等对GWAS 识别出的易感基因进行了疾病预后的关联研究，得出10p14上的rs10795668与结直肠癌的复发风险率降低有关（HＲ=0．55，P =0．05），并提示该位点可能是

作为识别化疗后复发的标志物；另外，15q31上的rs4779584则与结直肠癌的生存率有关，可

用于疾病预后研究。3．2

结直肠癌GWAS 的展望

尽管GWAS 发

现的结直肠癌的易感位点和区域只是冰山一

角，

对于阐明结直肠癌的遗传特性的作用似乎微乎其微，大部分发现的SNPs 只能轻度地增

加结直肠癌的风险［38］

，

但是结直肠癌GWAS 的发现能够促进基因组学中一些基础研究（如功

能学研究）的进行，进一步了解结直肠癌的易感机制，

探讨结直肠癌的发病机制。随着技术的进步，GWAS 的优化，在未来可能会发现更多的新的基因、位点、通路，结合后续的功能研究，

从而发现真正的结直肠癌的致病基因，把研究结果与实际应用相结合，进而降低结直肠癌的人群患病率和死亡率。Ｒeferences ：

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·663·浙江大学学报（医学版）第42卷

全基因组关联分析的原理和方法

全基因组关联分析(Genome-wide association study;GWAS)是应用基因组中 数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide ploymorphism ，SNP)为分子 遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。 随着基因组学研究以及基因芯片技术的发展，人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与复杂性状相关联的遗传变异。近年来，这种方法在农业动物重要经济性状主效基因的筛查和鉴定中得到了应用。 全基因组关联方法首先在人类医学领域的研究中得到了极大的重视和应用，尤其是其在复杂疾病研究领域中的应用，使许多重要的复杂疾病的研究取得了突破性进展，因而，全基因组关联分析研究方法的设计原理得到重视。 人类的疾病分为单基因疾病和复杂性疾病。单基因疾病是指由于单个基因的突变导致的疾病，通过家系连锁分析的定位克隆方法，人们已发现了囊性纤维化、亨廷顿病等大量单基因疾病的致病基因，这些单基因的突变改变了相应的编码蛋白氨基酸序列或者产量，从而产生了符合孟德尔遗传方式的疾病表型。复杂性疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439 个。全基因组关联分析技术的重大革新及其应用，极大地推动了基因组医学的发展。(2005年, Science 杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果,在医学界和遗传学界引起了极大的轰动, 此后一系列GWAS陆续展开。2006 年, 波士顿大学医学院联合哈佛大学等多个研究机构报道了基于佛明翰心脏研究样本关于肥胖的GWAS结果(Herbert 等. 2006);2007 年, Saxena 等多个研究组联合报道了与2 型糖尿病( T2D ) 关联的多个位点, Samani 等则发表了冠心病GWAS结果( Samani 等. 2007); 2008 年, Barrett 等通过GWAS发现了30 个与克罗恩病( Crohns ' disrease) 相关的易感位点; 2009 年, W e is s 等通过GWAS发现了与具有高度遗传性的神经发育疾病——自闭症关联的染色体区域。我国学者则通过对12 000 多名汉族系统性红斑狼疮患者以及健康对照者的GWAS发现了5 个红斑狼疮易感基因, 并确定了4 个新的易感位点( Han 等. 2009) 。截至2009 年10 月, 已经陆续报道了关于人类身高、体重、 血压等主要性状, 以及视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分 裂症、风湿性关节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的GWAS结果, 累计发表了近万篇 论文, 确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP变异。) 标记基因的选择： 1)Hap Map是展示人类常见遗传变异的一个图谱, 第1 阶段完成后提供了 4 个人类种族[ Yoruban ,Northern and Western European , and Asian ( Chinese and Japanese) ] 共269 个个体基因组, 超过100 万个SNP( 约1

《中国结直肠癌诊疗规范(2017版)》

中国结直肠癌诊疗规范（2017年版） 2017-12-18 xinxinyel...转自全看的见 国家卫生计生委《中国结直肠癌诊疗规范（2017版）》专家组名单 总顾问：孙燕 顾问：郑树，万德森 组长：顾晋，汪建平 外科组 组长：顾晋，汪建平，张苏展，蔡三军 组员：于跃明，王锡山，兰平，许剑民，邱辉忠，宋纯，柳建忠，张忠涛，徐忠法，贾宝庆，梁小波，傅传刚，裴海平，潘志忠，燕锦 （按姓氏笔画为序） 内科组 组长：沈琳，徐瑞华，李进 组员：巴一，邓艳红，白春梅，白莉，刘云鹏，陶敏，徐建明，袁瑛 （按姓氏笔画为序） 放疗组 组长：李晔雄，章真 组员：王仁本，朱莉，李永恒，金晶，高远红，蔡勇 （按姓氏笔画为序） 病理组 组长：梁智勇 组员：李挺，邱志强，金木兰，笪冀平，盛伟琪，薛卫成 （按姓氏笔画为序）

影像组 组长：孙应实 组员：王屹，周智洋 （按姓氏笔画为序） 秘书组 组长：彭亦凡，王晰程 组员：刘骞，周炜洵，张江鹄，练磊，张晓燕 （按姓氏笔画为序） 中国结直肠癌诊疗规范（2017年版） 一、概述 我国结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。2015 中国癌症统计数据显示:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5 位，其中新发病例37.6 万，死亡病例19.1 万。其中，城市地区远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多数病人发现时已属于中晚期。 为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌病人预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。 二、诊断技术与应用 （一）临床表现 早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状： 1．排便习惯改变； 2．大便性状改变（变细、血便、黏液便等）； 3．腹痛或腹部不适； 4．腹部肿块； 5．肠梗阻相关症状； 6．贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热等。

结直肠癌关联分析

RESEARCH ARTICLE Genetic association of PLCE1,C11orf92-C11orf93, and NOC3L with colorectal cancer risk in the Han population Xianglong Duan&Xiaolan Li&Huiling Lou& Tingting Geng&Tianbo Jin&Ping Liang&Shanqu Li& Yanbin Long&Chao Chen Received:10August2013/Accepted:20September2013 #International Society of Oncology and BioMarkers(ISOBM)2013 Abstract Colorectal cancer(CRC)is a common malignant tumor that is influenced by an interaction between genetic and environmental factors.Currently,the inherited factors of CRC are unclear.Our study selected19tag single nucleotide poly-morphisms(tSNPs)to investigate whether they were associ-ated with CRC in the Han population.In this Han Chinese case–control study,we genotyped203CRC cases and296 controls using Sequenom MassARRAY technology and ana-lyzed their associations with CRC usingχ2tests,SNPStats software,and SHEsis software.Based onχ2tests, PLCE1-rs2077218,rs11187877(p=0.049)and C11orf92-C11orf93-rs3802842(p=0.023)correlate with CRC risk.In the genetic model analyses,we found the genotype“CC”of rs3802842in C11orf92-C11orf93may significantly increase CRC risk in the recessive model(p=0.0071),whereas“GT”of rs17109928in NOC3L may decrease the risk in the over-dominant model(p=0.0091).Using SHEsis software,we found PLCE1and NOC3L are strongly linked,and the “GCCATTCTGTC”haplotype may increase the risk of CRC (p=0.049).We found three genes(PLCE1,C11orf92-C11orf93,and NOC3L)are associated with CRC susceptibil-ity.In combination with previous reports,our results suggest that these genes may be associated with CRC in the Han population. Keywords Colorectal cancer(CRC).Tag single nucleotide polymorphism(tSNP).Case–control study.Haplotype Introduction Colorectal cancer(CRC)is one of the most common tumors worldwide and has a high mortality.In China,the incidence of CRC has been increasing.According to a2007investi-gation from38registered areas of China,CRC accounted for approximately391,000new cases and186,800deaths [1]. CRC has no obvious symptoms at the early stage until symptom onset at the terminal stage.At present,colonos-copy is a good way to detect early CRC but it is expensive and painful.CRC is a complex disease influenced by ge-netic and environmental factors[2].Unhealthy dietary habits and lifestyle,including high-fat and low-fiber diets, Xianglong Duan and Xiaolan Li are the joint first authors. X.Duan :X.Li:T.Jin:C.Chen School of Life Sciences,Northwest University,Xi’an710069,China X.Duan :X.Li:T.Geng:T.Jin:C.Chen(*) National Engineering Research Center for Miniaturized Detection Systems,Xi’an710069,China e-mail:cchen898@https://www.wendangku.net/doc/7715078725.html, X.Duan :Y.Long Second Department of General Surgery,Shaanxi Province Hospital, Xi’an710061,China H.Lou Department of Gerontology,Guangzhou First Municipal People’s Hospital,Guangzhou510180,China P.Liang School of pharmacy,The Fourth Military Medical University, Xi’an710032,China S.Li Medical Examination Center of Tangdu Hospital,The Fourth Military Medical University,Xi’an710038,China Y.Long(*) #256West Youyi Road,Xi’an710068,Shaanxi,China e-mail:longyanbinshaanxi@https://www.wendangku.net/doc/7715078725.html, DOI10.1007/s13277-013-1242-9

gwas 综述

浅谈全基因组关联分析 周小青 （湖南师范大学生命科学学院410081） 摘要全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性（single nucleotide ploymorphism,SNP）为标记进行病例对照分析，以期发现影响复杂性疾病发生的遗传特征的一种新策略。近年来，随着人类基因组计划的实施以及基因芯片技术的发展，人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与人类复杂性疾病关联的遗传变异，为进一步了解控制人类复杂性疾病的遗传特征提供了重要的线索。本文介绍了近几年年来全基因组关联研究在复杂疾病研究领域内的主要发现、全基因组关联研究设计原理，总结了人类全基因组关联研究所取得成就和存在的问题,并对全基因组关联研究未来的研究重点和要解决的问题进行了展望。关键词全基因组关联分析单核苷酸多态性复杂疾病Abstract Genomewide association study (GW AS) is a novel strategy for discovering genetic basis of human complex diseases , through using millions of single nucleotide polymorphism(SNPs) as marks to conduct case-control association studies. In recent years ,following the implementation of Human Genome Project and development of Genome Chips, large number of human complex diseases associated genetic variants has been identified through GWAS method,which provides important clues

中国结直肠癌诊疗规范(最新版)

中国结直肠癌诊疗规范（最新版） 我国结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，新发病例37.6万，死亡病例19.1万。其中，城市远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多数病人在确诊时已属于中晚期。 通过筛查可以预防和早期诊断结直肠癌。根据广州、上海、天津、北京对全市50岁以上及高危人群的结直肠癌筛查，结果显示结直肠癌发病率持续升高，通过筛查提高了早期诊断率，降低了死亡率。主要方法包括根据年龄、家族史、粪便潜血检查等筛选出高风险人群，继而进行内镜筛查。 结直肠癌诊疗过程可能涉及手术、化疗、放疗、影像学评估、病理学评估、内镜等诊疗手段。研究表明，多学科综合治疗协作组（MDT）模式可改善结直肠癌诊疗水平。为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌病人预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。 1 诊断 1.1 临床表现早期结直肠癌病人可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状：（1）排便习惯改变。（2）大便性状改变（变

细、血便、黏液便等）。（3）腹痛或腹部不适。（4）腹部肿块。（5）肠梗阻相关症状。（6）全身症状：如贫血、消瘦、乏力、低热等。 1.2 疾病史和家族史结直肠癌发病可能与以下疾病相关：溃疡性结肠炎、结直肠息肉、结直肠腺瘤、克罗恩病（Crohn’s disease）、血吸虫病等，应详细询问病人相关病史。 遗传性结直肠癌发病率约占结直肠癌总体发病率的6％，应详细询问病人相关家族史：林奇综合征（Lynch syndrome）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）等。 1.3 体格检查（1）一般状况评价、全身浅表淋巴结特别是腹股沟及锁骨上淋巴结的情况。（2）腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波，腹部是否可触及肿块；腹部叩诊及听诊检查了解有无移动性浊音及肠鸣音异常。（3）直肠指检：对疑似结直肠癌者必须常规作直肠指检。了解直肠肿瘤大小、形状、质地、占肠壁周径的范围、基底部活动度、肿瘤下缘距肛缘的距离、肿瘤向肠外浸润状况、与周围器官的关系、有无盆底种植等，同时观察有无指套血染。（4）三合诊：对于女性直肠癌病人，怀疑肿瘤侵犯阴道壁者，推荐行三合诊，了解肿块与阴道后壁关系。 1.4 实验室检查（1）血常规：了解有无贫血。（2）尿常规：观察有无血尿，结合泌尿系影像学检查了解肿瘤是否侵犯泌尿系统。（3）大便常规：注意有无红细胞、白细胞。（4）粪便隐血试验：针对消化道少量出血的诊断有重要价值。（5）生化、电解质及肝肾功能等。（6）结直肠癌病人在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测

结直肠癌综述

结直肠癌综述 2014-06-27 17:50来源：丁香园作者：张波 字体大小 -|+ 本文就是一篇关于结直肠癌得研究进展，于2014 年4 月26 日由Hermann Brenner发表于《柳叶刀》杂志。 结直肠癌就是当今最常见得疾病之一，每年全球有约120 万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过60 万名患者直接或间接死于结直肠癌。其在各地区得发病率有显著差异，这与所谓西方式生活有密切联系。男性结直肠癌得发病率高于女性。此外，结直肠癌得发病率会随着年龄得增大而增加，比如发达国家得结直肠癌发病中位年龄为70 岁。 虽然遗传因素就是结直肠癌得得危险因素，但大部分结直肠癌都就是散发得，并在几年内以腺瘤- 肿瘤得形式发生。 当前结直肠癌最主要得治疗手段就是外科手术、新辅助放射治疗（患者就是直肠癌）以及辅助化疗（患者为III、IV 期或高风险得II 期结肠癌）。 在生存期方面，I 期患者得5 年生存率可达90% 以上，而IV 期患者只有略大于10% 得生存率。内镜或血液筛查已被证实能有效降低结直肠癌发病率与死亡率，但大部分国家仍未开始实施有组织得筛查。 1、流行病学分析 1、1 发病率与死亡率 结直肠癌就是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率分别位于第三位与第四位。每年有120 万新确诊得病例，并且有超过60 万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50 岁以下年龄段较低，但会随着年龄得增大而增加。发达国家得结直肠癌发病中位年龄为70 岁。 该病在欧洲、北美与大洋洲较为多发，而在南亚、中亚及非洲则比较少见。如图1 所示，在2008 年，按每百万人标准人口计算得年龄标准化发病率从4、3（中非，男性）到45、7（澳大利亚与新西兰，男性）与3、3（中非，女性）到33（澳大利亚与新西兰，女性）。

结直肠癌全基因组关联分析研究进展_张艳

收稿日期：2012-05-31修回日期：2012-11-12基金项目：国家自然科学基金（81172755）；浙江省自然 科学基金（D2080011）；中央高校基本科研业务费专项资金资助（2011XZZX004）．作者简介：张艳（1987－），女，硕士研究生，主要从事复杂性疾病的分子流行病学研究． 通讯作者：朱益民（1968－），男，博士，教授，博士生导 师，从事复杂性疾病的分子流行病学研究；E-mail ：zhuym@zju．edu．cn http ：∥www．journals．zju．edu．cn /med DOI ：10．3785/j．issn．1008-9292．2013．03．018 结直肠癌全基因组关联分析研究进展 张 艳1，来茂德2，朱益民 1综述 （浙江大学医学院1．流行病与卫生统计学系；2．病理学与病理生理学系，浙江杭州310058）［摘 要］结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展是环境和遗传因素共同作用的结果， 其中遗传因素在结直肠癌的发病中起重要作用。全基因组关联研究(genome- wide association studies ，GWAS )已发现了一些与结直肠癌相关联的易感位点和区域，这有助于结直肠癌遗传机制的 研究。文中对近几年来结直肠癌全基因组关联分析的研究进展作一综述，分析GWAS 结直肠癌的优点和局限性以及应用前景。 ［关键词］多态性，单核苷酸;结直肠肿瘤/遗传学;疾病遗传易感性;基因组［中图分类号］Ｒ735［文献标志码］A ［文章编号］1008- 9292（2013）03-0360-07Ｒesearch progress on genome-wide association studies of colorectal cancer ZHANG Yan 1，LAI Maode 2，ZHU Yimin 1（1．Department of Epidemiology and Biostatistics ；2．Department of Pathology and pathophysiology ，Zhejiang University School of Medicine ，Hangzhou 310058，China ）［Abstract ］Colorectal cancer （CＲC ），one of the most common malignant tumors ，is caused both by environmental and genetic factors．Genetic factor plays an important role in the pathogenesis of CＲC．Genome-wide association study （GWAS ）is a new tool of genetic research．A series of susceptibility genes and loci of the complex diseases has been identified with GWAS strategy．In this article ，the research progress on GWAS of CＲC is reviewed ，and the advantages and limitations of GWAS study as well as the prospective of its application are discussed． ［Key words ］Polymorphism ，single nucleotide ；Colorectal neoplasms /genetics ；Genetic predisposition to disease ；Genome ［J Zhejiang Univ （Medical Sci ），2013，42（3）：360-366．］ 结直肠癌（colorectal cancer ， CＲC ）是最常见的恶性肿瘤之一， 全球结直肠癌患病人数估计有280万，每年新增病例超过100万，发病率 居于恶性肿瘤第三，死亡率处于第四位［1］ 。我国随着饮食结构和生活方式的改变，结直肠癌 的发病率和死亡率呈不断上升趋势，2007年结直肠癌的发病率居恶性肿瘤第三位，死亡率居 于第五［2］ 。结直肠癌已经严重威胁到居民的 第42卷第3期 2013年 浙江大学学报(医学版) JOUＲNAL OF ZHEJIANG UNIVEＲSITY (MEDICAL SCIENCES ) Vol 42No 3 2013

《结直肠癌诊疗规范2017版》.doc

中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版） 2017-12-18xinxinyel...转自全看的见 国家卫生计生委《中国结直肠癌诊疗规范（2017 版）》专家组名单 总顾问：孙燕 顾问：郑树，万德森 组长：顾晋，汪建平 外科组 组长：顾晋，汪建平，张苏展，蔡三军 组员：于跃明，王锡山，兰平，许剑民，邱辉忠，宋 纯，柳建忠，张忠涛，徐忠法，贾宝庆，梁小波，傅传刚，裴海平，潘志忠，燕锦 （按姓氏笔画为序） 内科组 组长：沈琳，徐瑞华，李进 组员：巴一，邓艳红，白春梅，白莉，刘云鹏，陶敏，徐建明，袁瑛 （按姓氏笔画为序） 放疗组 组长：李晔雄，章真 组员：王仁本，朱莉，李永恒，金晶，高远红，蔡勇 （按姓氏笔画为序） 病理组 组长：梁智勇 组员：李挺，邱志强，金木兰，笪冀平，盛伟琪，薛卫成 （按姓氏笔画为序）

影像组 组长：孙应实 组员：王屹，周智洋 （按姓氏笔画为序） 秘书组 组长：彭亦凡，王晰程 组员：刘骞，周炜洵，张江鹄，练磊，张晓燕 （按姓氏笔画为序） 中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版） 一、概述 我国结直肠癌（ Colorectal cancer,CRC ）的发病率和死亡率均保持上升趋势。 2015 中国癌症统计数据显示 :我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第 5 位，其中新发病 例37.6 万，死亡病例 19.1 万。其中，城市地区远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多 数病人发现时已属于中晚期。 为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌病人预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。 二、诊断技术与应用 （一）临床表现 早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状： 1．排便习惯改变； 2．大便性状改变（变细、血便、黏液便等）； 3．腹痛或腹部不适； 4．腹部肿块； 5．肠梗阻相关症状； 6．贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热等。

基于全基因组关联分析的基因(环境)交互作用统计学方法进展

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７０８ 图ｌＭＤＲ基本步骤示意图 划分为不同的分类，也就是图中的单元格。单元格中左侧直方图表示病例，右侧直方图表示对照。 第４步：在ｎ维的每个多因子分类（单元格）中，计算病例数和对照数的比值，若病例数与对照数之比达到或超过某个阈值（例如≥１），则标为高危，反之则为低危。这样就把ｎ维的结构降低到一维两水平。 第５步：多因子分类的集合中包含了ＭＤＲ模型中各因子的组合。在所有的两因子组合中，选择错分最小的那个ＭＤＲ模型，该两位点模型在所有模型中将具有最小的预测误差。 第６步：通过十重交叉验证评估模型的预测误差，一以及单元格分配时的相对误差。也就是说，模型拟合９／１０的数据（训练样本），其预测误差将通过剩下１／１０的数据（检验样本）来衡量。选择预测误差最小的模型作为最终的模型，取ｌＯ次检验的预测误差平均值，作为模型相对预测误差的无偏估计。由于数据分组的方式对交叉验证的结果影响较大，因此，十重交叉验证过程将重复进行１０次，对ｎ个因子可能的集合将重复进行１０×１０次的交叉验证。 通过十重交叉验证，在一定程度上可以避免因数据转换的偶然性，使Ｉ类错误增大而产生假阳性结果的影响。预测误差是衡量ＭＤＲ模型在独立检验的亚组中预测危险状态的指标，通过十重交叉验证的亚组中每一个的预测误差的平均值来计算。根据交叉验证的预测误差的平均值，选择最佳的Ｔｌ因子模型，并根据不同的因子数重复以上过程。最终筛选出最有可能存在交互作用的基因。 ＭＤＲ的优势在于不需要考虑疾病的遗传模型，它利用计算机运算速度快的优势，对多个基因进行随机组合，按照上述方法找出存在交互作用的基因位点。但当主效应存在时，用ＭＤＲ方法很难得到最终模型，且同样受遗传异质性的影响；它只是一种数据挖掘方法，不是严格意义上的统计方法，还无法判断它的Ｉ类错误和检验功效。 ＭＤＲ分析软件包可在ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｐｉｓｔａｓｉｓ．ｏｒｇ／ｍｄｒ．ｈｔｍｌ免费下载。 ４基于复合ＬＤ的交互作用分析法 吴学森等Ⅲ’提出基于复合ＬＤ的交互作用的分析法。该方法以病例一对照试验设计为基础，基于ＬＤ计算方法，构建完全有别于以上方法的一种新型基因间交互作用的统计分析方法：（１）用两个位点（基因）单倍型的外显率（只。）与等位基因的边际外显率的乘积（Ｐａ?Ｐ。）的偏差（６．口＝ＰＡ。一只?Ｐ８），分别定义病例组和对照组两个位点交互作用的度量．进而综合两组交互作用度量构造检验交互作用的统计量；（２）对于基因一环境交互作用模型的构建，则将环境（分类型变量）变量视为“虚拟位点”（例如Ｅ＝ｌ表示环境暴露。Ｅ＝０表示即非暴露），则同样依据上述方法构建其模型。４．１基因型数据的联合概率分布及其表达对于基因之间、基因与环境之间的交互作用统计量的构建，无论是二阶或高阶情形，均至少涉及两个变量。在本研究中，均以病例一对照试验设计为基础，个体的基因数据一律用其基因型表示。无论是病例组还是对照组，均设两个位点的等位基因分别为Ａ，ａ；Ｂ，ｂ，则它们的联合基因型分布可表述为表３的形式： 则．配子的ＬＤ系数为：６．。＝％一ＰＡＰ。；非配子的ＬＤ系数为：乳口＝九日一只－匕，其中，Ｐ．ｅ＝尸竺＋ＰＡＢ舳＋碟＋Ｐ竺；ＪＤ∥。＝Ｐ竺＋Ｐ竺＋Ｐ：：＋形：。但是，当计算病例组或对照组的６．。时，需要知道双杂合子的概率Ｐ苫、Ｐ：：。然而。当它们的相未知时，则无法确定其值，只能进行单倍型推断。由于单倍型推断总是存在误差，这给后面构造的检验交互作 用的统计量带来很多不确　 万方数据

全基因组关联分析(GWAS)解决方案

全基因组关联分析(GWAS)解决方案 ※ 概述 全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）是用来检测全基因组范围的遗传变异与 可观测的性状之间的遗传关联的一种策略。2005年，Science杂志报道了第一篇GWAS研究——年龄相关性黄 斑变性，之后陆续出现了有关冠心病、肥胖、2型糖尿病、甘油三酯、精神分裂症等的研究报道。截至2010年 底，单是在人类上就有1212篇GWAS文章被发表，涉及210个性状。GWAS主要基于共变法的思想，该方法是 人类进行科学思维和实践的最重要工具之一；统计学研究也表明，GWAS很长时期内都将处于蓬勃发展期（如 下图所示）。 基因型数据和表型数据的获得，随着诸多新技术的发展变得日益海量、廉价、快捷、准确和全面：如 Affymetrix和Illumina公司的SNP基因分型芯片已经可以达到2M的标记密度；便携式电子器械将产生海量的表型 数据；新一代测序技术的迅猛发展，将催生更高通量、更多类别的基因型，以及不同类别的高通量表型。基于 此，我们推出GWAS的完整解决方案，协助您一起探索生物奥秘。 ※ 实验技术流程 ※ 基于芯片的GWAS Affymetrix公司针对人类全基因组SNP检测推出多个版本检测芯片，2007年5月份，Affymetrix公司发布了 人全基因组SNP 6.0芯片，包含90多万个用于单核苷酸多态性（SNP）检测探针和更多数量的用于拷贝数变化（CNV）检测的非多态性探针。因此这种芯片可检测超过180万个位点基因组序列变异，即可用于全基因组 SNP分析，又可用于CNV分析，真正实现了一种芯片两种用途，方便研究者挖掘基因组序列变异信息。 Illumina激光共聚焦微珠芯片平台为全世界的科研用户提供了最为先进的SNP（单核苷酸多态性）研究平 台。Illumina的SNP芯片有两类，一类是基于infinium技术的全基因组SNP检测芯片（Infinium? Whole Genome Genotyping），适用于全基因组SNP分型研究及基因拷贝数变化研究，一张芯片检测几十万标签SNP位点，提 供大规模疾病基因扫描(Hap660,1M)。另一类是基于GoldenGate?特定SNP位点检测芯片，根据研究需要挑选SNP位点制作成芯片(48-1536位点)，是复杂疾病基因定位的最佳工具。 罗氏NimbleGen根据人类基因组序列信息设计的2.1M超高密度CGH芯片，可以在1.1Kb分辨率下完成全基 因组检测，可有效检测人基因组中低至约5kb大小的拷贝数变异。

解读左右结直肠癌生存期差异很大

解读左右结直肠癌生存期差异很大 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位。好发于左侧结肠，最多见于直肠及直肠与乙状结肠交界处，亦有发生于右侧结肠者。二者的治疗方案、治疗敏感性不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果，关于不同解剖部位与转移性结肠癌生存率的结果。数据显示，原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关，亦与预后有联系，原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC 比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比贝伐珠单抗更优生存获益(36 个月比31.4 个月)，原发于右半结肠者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2 个月比16.7 个月)。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌致癌的信号通路不同。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染色体不稳定和非整倍体现象。除手术切除外，化疗药物联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)关于KRAS野生型的转移性

结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即FOLFOX(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整体生存率和无进展生存率都没有显著差异。但是，研究者在一个小的系列研究中发现，当结直肠癌原发病灶在右半结肠时，西妥昔单抗不能发挥治疗作用。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs. 16.7月)，该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。于是，研究者对数据重新分析，结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠癌生存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效率较高。但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性结直肠癌，对于KRAS突变型转移性结直肠癌，解剖位置则与生存率、药物治疗有效率无关。Dana-Farber癌症研究所的Deborah Schrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究，

不同类型肿瘤的基因组研究综述

不同类型肿瘤的基因组研究 [摘要]肿瘤的发病率和死亡率逐年递增，与心血管疾病一同成为造成人群死亡的主要原因。DNA序列的变异是所有肿瘤细胞发生的重要的分子层面原因。多基因的发生低频率改变可能逐渐聚集导致肿瘤发生，但是要发现这些低频变异位点需要大规模样本进行全基因组检测，全基因组关联研究可以帮助我们实现这个目标。肿瘤基因组研究工作目前发现了许多肿瘤的致癌基因。本文将主要阐述肺癌、肝癌、乳腺癌的基因组研究。 关键词：肿瘤、全基因组关联研究、肿瘤基因组 1.全基因组关联研究 全基因组关联研究（genome-wideassociation studies,GWAS）是以微阵列技术为基础，通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型，寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。目前，GWAS研究已经在100多种肿瘤中发现了上千个低频变异位点[1]。单核苷酸多态性GWAS（single-nucleotide polymorphisms GWAS,SNP-GWAS)和少量的拷贝数变异GWAS（copy number variation GWAS,CNV-GWAS）是现阶段GWAS研究的主要方向。大量研究发现SNP在肿瘤的发生中扮演重要的角色。大量研究发现SNP在肿瘤的发生中扮演重要的角色。SNP即在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致，而只有一个碱基不同的现象。SNP是人类基因组DNA 序列中最常见的变异形式。在数以百万计的SNP中，对肿瘤发生和药物治疗有重大影响的SNP只占很小一部分。从整个基因组SNP，到导致氨基酸编码改变或基因表达调控改变的SNP，最后到导致蛋白质活力改变的SNP，数目都在迅速递减。联合SNPs和肿瘤表型的研究，可以为肿瘤预测、诊断和药物敏感性分析提供精确的遗传标志。拷贝数变异（copy number variation，CNV）：指在人类基因组中广泛存在的，从1000bp到数百万bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点变异。拷贝数变异是染色体结构性差异的一种形式。CNV通过改变基因的份数影响表达程度，打乱基因编码区结构，改变基因调控序列的位置或长度，暴露隐形突变等方式影响个体表型[2]。 2.不同类型肿瘤基因组研究

结直肠癌最新进展及诊断思路

结直肠癌最新进展及诊断思路 一、疾病概述结直肠癌在世界范围内是第三位常见的恶性肿瘤，年发病率约100万人，年死亡约50万人。结直肠癌局我国恶性肿瘤发病率的第三位，发病率为29/10万，死亡率居第五位，死亡率为14/10万。结直肠癌的好发部位按发生率降序排列，依次为直肠、乙状结肠、盲肠、横结肠和肠曲、升结肠和降结肠。结直肠的发病与饮食习惯相关。高脂、高蛋白、低纤维素饮食能增加结直肠癌的风险。在20%-30%的结直肠癌患者中，遗传因素起着重要作用。结直肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增高。慢性溃疡性结肠炎、家族性结肠息肉、遗传性腺瘤病患者，发生结直肠癌的概率增高。结直肠癌的治疗采取多学科综合治疗，主要的治疗手段包括手术、放疗、细胞类药物治疗和分子靶向治疗。二、临床线索诊断结直肠癌的临床线索主要包括临床表现和高危因素等方面1、临床表现结直肠癌的临床表现包括：大便带血、大便变细或变形、腹泻、便秘或腹泻便秘交替、腹痛、腹部肿块、肠梗阻、肠穿孔、肠传孔、消瘦、乏力、贫血，以及局部浸润、淋巴结和血行转移引起的表现其中右半结肠癌常表现为腹痛，腹部肿块，以及乏力、消瘦、贫血等全身症状。而左半结直肠癌以便血、大便习惯改变、肠梗阻为多见。2、高危因素病史中应特别关注饮食习惯、

肠道疾病史和结直肠癌家族史。 三、诊断与鉴别诊断结直肠癌的诊断需要结合详细病史、全面体检、实验室检查、影像学检查、病理学或细胞学。确诊依赖于病理学检查。纤维结肠镜检查是诊断结肠癌的重要方法。纤维结肠镜可以通过肉眼进行形态学诊断，并进行活检。钡剂灌肠是诊断结直肠癌诊断的传统方法，目前虽在一定程度上为内镜检查所取代，但仍是主要诊断方法之一。其在病灶定位上具有优势，但易漏诊较小的肿瘤。CT仿真结肠镜检查无创伤性，相对简单安全，适用于无法接受结肠镜检查的患者，尤其是恶性肿瘤引起肠腔狭窄的患者，具有优势，但无法取得病灶组织进行病理检查。腔内B超、CT、MRI 适用于明确肿瘤的局部浸润、淋巴结转移和远处转移，可完善结直肠癌的分期。诊断结直肠癌的病理标本主要包括纤维结肠镜活检标本和手术患者的术后标本。细胞学检查适用于早期病变，或狭窄部位活检有困难时。肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的作用见后述。四、肿瘤标志物的临床应用结直肠癌的肿瘤标志物包括CEA和CA199等，其中最广泛应用的是CEA。由于CEA在结直肠癌中的敏感性和特异性不够理想，并且结直肠癌在无症状人群中的发病率不高，因此目前不推荐采用肿瘤标志物进行结直肠癌的筛查。（1）预后判断多项研究表明，手术前的CEA水平与预后相关，并且在一些研究中是独立于分期的预后因素。包括14项研究的系

全基因组关联分析

全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS) 是一种对全基因组范围内的常见遗传变异: 单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism , SNP) 进行总体关联分析的方法, 即在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型, 比较病例和对照间每个变异频率的异差, 计算变异与疾病的关联强度, 选出最相关的变异进行验证并最终确认与疾病相关。 单核苷酸多态性（英语：Single Nucleotide Polymorphism，简称SNP，读作/snip/）指的是由单个核苷酸—A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性。 在后GWAS时代，利用已有的GWAS数据在多个人群间进行meta分析已经成为一种常用的分析手 段，这不仅可以进一步扩大样本量，更重要的是提高了统计效能。GWAS meta分 析已经成功应该用在多种复杂疾病的遗传学研究，发现一批新的易感基因。 全基因组关联水平（P_meta < 5.0×10-8）罕见等位基因（MAF < 5％）， 基因型填补（imputation）：依据已分型位点的基因型对数据缺失位点或未分型位点进行基因型预测的方法。可用于精细定位（fine-mapping），填补已确认的关联位点附近的位点，以便评价相邻SNP位点的关联证据。加快复杂性疾病易感基因的定位。 连锁与连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）: 连锁：如果同一条染色体上2个位点的位置比较近，则这2个位点上的等位基因倾向于一起传递给下一代。 连锁不平衡：又称等位基因关联，是指同一条染色体上，两个等位基因间的非随机相关。即当位于同一条染色体上的两个等位基因同时存在的概率大于人群中因随机分布而同时出现的概率时，就称这两个位点处于LD状态。所谓的连锁不平衡是一种遗传标记的非随机性组合。比如，一个基因有两个位点，一个位点有两种基因型，那么子代应该有2的2次方，即4种基因型。但是发现子代的基因型往往会少于4种，这就是连锁不平衡现象。这是由于两个位点距离较近引起的两个位点上的等位基因经常同时出现在同一染色体上。

关联规则Apriori算法的改进

关联规则Apriori算法的改进 摘要：文章提出一种改进的apriori算法。该算法通过减少对数据库搜索的次数，从而减少数据挖掘过程中的i/o开销。实践证明，用此算法进行关联挖掘，其效率比传统的方法要高。 关键词：数据挖掘关联规则频繁项集 apriori算法improvement of apriori algorithm for association rules li xiao-hui (college of computer science and technology,changchun university,changchun 130022,china) abstract：this paper presents an improved apriori algorithm. the new algorithm can decrease the i/o operation of the process of mining by means of decreasing the times of database searching. it is shown by the experimental result that the improved algorithm is much more efficient than the traditional algorithm in being applied to mining association rule. neywords：data mining，association rule，frequent itemset，apriori algorithm 1、引言 随着数据库技术和计算机网络的发展,在海量数据里发现有价值 的知识和信息的工作受到了越来越多的重视。数据挖掘的一个重要方向是关联规则的挖掘，而关联规则挖掘中最经典算法是apriori