除菌过滤技术及应用指导原则1 - 杭州科百特过滤-20160906打印
资料五
除菌过滤技术及应用指导原则
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理总局
食品药品审核查验中心
二〇一六年七月
除菌过滤技术及应用指导原则
（征求意见稿20160725）
第一章总则
第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。
第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。
第二章过滤工艺设计
第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。
第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10 CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。
第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出
口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。
第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。
第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
第三章过滤系统的设计
第十二条【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除），尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗余过滤，即在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，以防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品损失，增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下，应控制微生物污染水平在冗余过滤器之前已经小于等于10CFU/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。
第十三条【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区外，而第二级过滤器可根据产品批量大小，管路长短，灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或A级区。
第十四条【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负荷，缩短过滤时间，尽可能在除菌过滤后设置无菌储罐。
第十五条【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的风险。过滤器灭菌后，接触下游系统的气体和冲洗液体必须保证是无菌的。
第十六条【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。应用离线方法灭菌时，应充分考虑安装过程风险。
例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。
第十七条【一次性使用系统设计】一次性使用系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性，下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。
第四章除菌过滤器的使用
第十八条【系统的安放与组装要求】过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间连接应接合紧密，密封良好，能够耐受正常生产操作中的压力，且无泄漏、变形等现象。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，操作人员应戴手套进行操作，避免二次污染。应按照滤器的正确方向及使用说明的要求进行安装。如果现场有多种规格滤器混合使用时，应有第二人对滤器信息进行复核确认。
第十九条【预冲洗】应对安装好的除菌过滤系统进行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异物，并且减少滤器可提取物。应结合供应商提供的方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用不低于经验证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。
第二十条【系统密闭性确认】除菌过滤系统需进行密闭性确认，过滤器上游系统密封性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认，过滤器下游密封性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。
第二十一条【SIP灭菌考虑因素】除菌过滤应用前过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐照等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压力及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中, 滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差。灭菌完成后，可引入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。
第二十二条【灭菌釜灭菌的特殊考虑因素】使用灭菌釜进行灭菌时, 通常应采用脉动真空灭菌方法，灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参
考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高其可提取物水平。
第二十三条【辐照灭菌特殊考虑因素】除菌过滤中可能会用到滤器，一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。如确实需要使用，则应通过验证确保滤器及其连接部件的稳定性。
第二十四条【呼吸器反向灭菌特殊考虑因素】罐体呼吸器采用在线蒸汽灭菌的方式进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但此操作时，应监控滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式不带翅片的滤芯形式。
第二十五条【完整性测试时间】除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点试验、扩散流/前进流试验或压力保持试验。
第二十六条【消毒剂过滤器的完整性测试】进入A和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，需在进行使用后，进行完整性测试。
第二十七条【气体过滤器完整性测试】对于过滤的气体直接接触无菌药液或无菌设备表面的，必须在每批生产结束后对其进行完整性检测；对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试，水侵入法可作为优先选择。
第二十八条【冗余过滤器的完整性测试】对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考
虑确保两级过滤器之间的无菌性。
第二十九条【完整性测试方式】实施除菌过滤器在线完整性测试还是离线完整性测试由实际工艺需要决定，但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身，在线测试能更好的保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试，此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。
第三十条【完整性测试设备要求】考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点，使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，以及定期的预防性维护计划（其中应当包含设备的定期校验要求）。
第三十一条【完整性测试参数来源】对于标准介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。
第三十二条【基于产品润湿的完整性测试】如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试参数如产品起泡点或者产品扩散流必须以实际产品作为润湿介质进行验证获得。
第三十三条【完整性测试标准操作规程的建立】应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、时间和流速）、测试的气体、数据的记录、人员的培训和人员上岗资质的审核等内容。
第三十四条【完整性测试结果判定】对完整性测试结果的判定，不应该直接看“通过/不通过”，应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。
第三十五条【完整性测试失败调查】如果完整性测试失败，需记录并应进行调查，包括故障排除和再测试。故障排除时可考虑的影响因素有润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等。再测试时，应根据分析结果采取以下措施，加强润湿条件、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿，重新正确安装过滤器，检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检查自动化程序设置和检查设备等。再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。
第三十六条【过程参数监控】为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数的进行监控，监控项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差及过滤级数等；系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果。
第三十七条【过程记录要求】根据生产工艺、用途、过程监控及自身特殊情况等，制定相应的滤器使用及过程记录。记录中应包含过程监控所有参数。
第三十八条【人员培训】应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入年度培训计划中，培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证结论等；操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤参数培训、系统密封性测试培训等。应对人员进行上岗前考核。当系统发生变更或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。
第三十九条【偏差】过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估，以确定是否存在无菌保证和细菌内毒素等相关风险。
第四十条【重复使用定义】液体除菌过滤器设计一般只考虑了在单一批次中的使用，或者在连续生产周期内使用场景。同一规格和型号的除菌过滤器使用时限一般不得超过一个工作日。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为；用于同一液体产品的多批次过滤，以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：
（1）批次间进行冲洗
（2）批次间冲洗和灭菌
（3）批次间冲洗、清洗和灭菌
（4）间歇使用并批次烘干
第四十一条【重复使用评估】应对产品工艺进行充分分析，采用风险评估的方式对所使用滤器能否反复使用进行评价，风险因素包括；重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响等。
第四十二条【气体过滤器特殊考虑因素】气体过滤器由于其中滤膜的疏水性可使气体自由通过，但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。应在气体过滤管线上合理位置安装冷凝水排放点，对于罐体呼吸用过滤器还应安装加热套以保证气体顺利通过滤芯。
第四十三条【一次性使用系统操作】因为一次性系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认外包装是否完好，产品仍在有效期内，包装上具有预灭菌标签且能判断已经过预灭菌处理，以及组件正确性、是否破损、明显的异源物质等。安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。
第四十四条【一次性系统使用前完整性测试】对于一次性系统使用前是否进行完整性测试进行风险评估时，应考虑但不局限于以下因素：
?评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性
?评估额外增加的组件和操作引入污染的风险
?检测潜在破损的可能性
?进行使用前灭菌后完整性测试时破坏过滤器下游无菌的可能性
?因为工艺流体阻塞过滤器的可能性（颗粒物或微生物负荷）
?润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性
?额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响
第五章除菌过滤验证
第四十五条【除菌过滤验证内容】除菌过滤验证应包含除菌过滤器本身的性能验证和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器本身的性能验证由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括除菌级滤膜级别、化学、物理与热兼容性、无纤维脱落、细菌内毒素测试以及完整性测试数据等。过滤工艺验证是指针对药品生产企业具体的流体结合特定的工艺条件，对除菌过滤工艺进行充分验证，以确保除菌过滤工艺在预定的工艺条件下可靠地运行。这两种验证不能互相替换，应独立完成。
第四十六条【除菌过滤工艺验证项目及职责】除菌过滤工艺验证包括细菌截留验证、化学兼容性、可提取物和浸出物验证、安全性评估和吸附评估。如果过滤后以产品作为润湿介质进行完整性检测，还应进行产品相关的完整性验证。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或指派的试验检测机构（例如，过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终负责保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已覆盖并有相应证明文件。
第四十七条【细菌截留验证的目的】细菌截留验证研究的目的是模拟实际生产过滤工艺最差条件参数，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。
第四十八条【挑战用微生物的选择】缺陷型假单胞菌（例如ATCC 收录号19146或中国典型培养物保藏中心CCTCC AB 207649）是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌可能不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小至足以挑战除菌级别过滤器的截留性能，并能代表产品及生产工艺中发现的最小微生物。
第四十九条【挑战用滤膜或者滤器选择】在除菌过滤验证中使用滤膜，还是全尺寸工艺过滤器，取决于验证的目的。如果微生物截留试验的目的是验证工艺过滤器中特定膜材的细菌截留效能，那么使用滤膜是满足条件的。微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同。应包括多个批次的滤膜（通常三个批次），其中至少应有一个批次为低泡点（低规格）滤膜。液体用低泡点（低规格）滤膜是指其完整性测试的数
值符合但是非常接近（例如，10％之内）过滤器生产商提供的滤器合格规格限值，以在微生物挑战试验中使用最差条件的滤膜。如果在验证中没有使用低泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤芯泡点值必须高于验证试验中所使用滤膜的最小泡点值。
第五十条【试验系统阳性对照】微生物截留试验应选择0.45微米孔径的膜作为每个试验的阳性对照，挑战微生物的尺寸需要能够穿透过0.45微米的滤膜以证明它培养到合适的大小和浓度。三个不同批号的0.22微米（或0.2微米）测试滤膜和0.45微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验。
第五十一条【细菌截留试验条件选择】应尽可能地将挑战微生物在药品中直接培养进行挑战，如果使用替代溶液进行试验需要提供合理的数据。对于具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。应对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，以便为微生物截留试验条件的确定提供依据。
第五十二条【不同过滤器生产商】不同过滤器生产商之间的验证报告是不能相互覆盖的。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，验证应该分别进行。
第五十三条【可提取物和浸出物验证】浸出物存在于最终药品中, 通常为可提取物的子集，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据, 将其用于药品的安全性评估。可提取物反应了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物验证, 可提取物的验证和评估都非常重要。
第五十四条【可提取物试验模型溶剂的选择】在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）配方进行全面的评估，用于测试的模型溶剂必须能够模拟实际的药品配方同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。
第五十五条【可提取试验条件确定】可提取物验证影响因素包括灭菌方法、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的全工艺尺寸过滤器来完成，用于试验的过滤器不能进行预冲洗。可提取试验可以用静态浸泡或循环流动的方法。
第五十六条【可提取物和浸出物的检测方法】可提取物和浸出物的测试，应包括非挥发性、半挥发性和高挥发性有机化合物的分析，如果有必要也需要进行微量轻、重金属的分析。分析方法可包括非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）以及电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。
第五十七条【可提取物和浸出物安全性评估】在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径、病人个体差异等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。
【化学兼容性】
第五十八条【化学兼容性研究目的】过滤工艺化学兼容性研究的目的是用来评估在特定工艺条件下过滤装置与料液的化学相容性，以避免可能的过滤器受损或变形，以防止料液受到浸出物或颗粒物的污染。
第五十九条【化学兼容性试验考虑因素】化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑料液性质、过滤温度和接触时间等。按照最差条件选择要求，化学兼容性试验过程中过滤时间应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，试验过滤温
度应达到或者超过生产过程的最高工艺温度。
第六十条【化学兼容性试验检测项目】化学兼容性试验检测项目包括：接触料液前后的对过滤器的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性检测数值的变化等。
第六十一条【吸附研究】吸附是所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的构成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、硬件和支撑性材料。吸附试验条件可以根据实际生产条件确定，流速、过滤时间、料液浓度、防腐剂浓度、温度和pH 值等因素都可能影响吸附效果。吸附试验中采用的检测方法可以采用产品质量标准中所确定的相关检测方法,如过滤前后产品中目标成分的浓度变化是否在接受标准范围之内。
第六十二条【产品相关完整性测试标准验证】应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行相应的产品相关完整性数值标准的验证以支持该标准的确定。实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性验证的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测实验室产生的最低产品泡点或者最大产品扩散流的趋势，作为性能确认（PQ）的一部分。
第六十三条【再验证】完成过滤工艺的验证之后, 还应当定期评估产品性质和工艺条件以确定是否需要进行再验证, 以确保其始终能够达到预期结果。产品、过滤器、工艺三个变量中任何一个发生改变均需要评估是否需要再验证，确保其始终能够达到预期结果。通常应至少（但不限于）对以下内容进行评估，已决定是否需要开展再验证：
?单位面积的流速高于已验证的流速
?过滤压差超过被验证压差
?过滤时间超过被验证的时间
?过滤面积不变的情况下提高过滤批量
?过滤温度变化
?产品配方改变
?过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变
?过滤器生产商改变，或者过滤器生产商改变了过滤器的膜材或过滤器的结构性组成材料第六十四条【气体过滤器的验证】对于气体过滤器的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证指南是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行验证。验证应从下面几个考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、用户的使用点等。
第六十五条【一次性系统验证】一次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组
件，在验证时应充分考虑其他组件对工艺和产品的安全性及有效性的影响。
第六十六条【过滤器变更评估】通常过滤器变更主要有两种类型：一类是过滤器材质、尺寸、类型及其制造工艺的变更；一类是过滤器供应商的变更。无论何种形式的变更都应对其进行评估以确定其对产品质量的潜在影响。对产品工艺质量方面的影响考虑因素包括但不限于过滤工艺验证内容再评估、产品的质量标准、产品稳定性研究等。应根据评估结果制定相应的措施，例如确认过滤器的兼容性实验、重新进行细菌截留能力的确认、分析过滤器可提取物或浸出物，以及产品稳定性的研究等等。变更执行后，应评估变更的执行效果，收集历史数据以确认过滤器变更的合理性。
第六章减菌过滤工艺
第六十七条【定义】相对于除菌过滤，减菌过滤是通过过滤的方法将药液中的微生物污染水平（CFU/ml）下降到可接受程度的过滤工艺。
第六十八条【目的】减菌过滤通常设计在：最终灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前。减菌过滤的目的是使产品最终灭菌前或除菌过滤前的微生物污染水平符合预期。
第六十九条【设计】减菌过滤系统应采用孔径0.22(或以下)微米或0.45微米的过滤器，以获得可接受的微生物污染水平。过滤系统的设计应以工艺参数和结果可控为目标，综合考虑如过滤器的尺寸、过滤药液量、过滤时间、过滤压力、药液的接收和储存的方式和时间等要素。由于过滤前后的药液是非无菌的，设计时应注意药液中微生物污染水平的变化。
第七十条【验证】应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响，减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分，通过收集相关工艺运行参数和药液取样检验结果来判断工艺的可靠性。【日常管理】减菌过滤的正常运行是保证产品最终灭菌前（或除菌过滤前）的微生物污染水平符合标准的重要措施。应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的安装、系统连接、灭菌、完整性试验等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数标准，如过滤压力，过滤时间等。应根据实际工艺参数和标准操作规程的执行情况，结合产品灭菌前微生物污染水平抽样检验的结果，确定产品灭菌前的微生物污染水平符合预期。
第七十一条【重复使用】重复使用过滤器滤芯时，应经足够的试验和验证，如清洁验证、灭菌次数验证等，证明重复使用滤芯对料液无不良影响，不增加产品污染和交叉污染的风险。重复使用的滤芯不得用于不同种类的产品，应制定标准操作规程管理重复使用滤芯的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项，控制重复使用滤芯的潜在风险。
第七章术语解释
吸附所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的成分和浓度。
最终灭菌系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平，S A L )不得高于106的生产方式。通常采用湿
热灭菌方法的标准灭菌时间F0值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于
入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能是可提取物的一个
子集，也可能包括可提取物的反应或降解后产物。
兼容性过滤器与被过滤液体之间无不良的反应和相互作用。
有效过滤面积可用于过滤工艺流体的过滤器总表面积。
除菌级过滤器用大于等于1×107/cm2过滤面积浓度的缺陷型假单胞菌对过滤器进行
挑战，可以稳定重现性产生无菌滤出液的过滤器。
完整性测试与过滤器/过滤装置的细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试。起泡点气体从被充分润湿的多孔滤膜中的最大膜孔被挤出并形成连续稳定或大量的气体时所需要的最小压力。
扩散流\前进流施加一个低于起泡点的气体压差，气体分子通过充分润湿的膜孔扩散至滤膜下游的气体流量。
除菌过滤技术及应用指南
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1. 目的 (1)
2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1 除菌过滤验证概述 (4) 5.2 细菌截留试验 (5) 5.3 可提取物和浸出物 (6) 5.4 化学兼容性 (8) 5.5 吸附 (8) 5.6 基于产品完整性试验 (9) 5.7 再验证 (9) 5.8 气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1 使用 (10) 6.2 灭菌 (12) 6.3 完整性测试 (13) 6.4 重复使用 (16) 6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
2010年国内LED封装企业排名
2010年国内LED封装企业排名 佛山市国星光电股份有限公司 广州市鸿利光电股份有限公司 木林森股份有限公司 深圳市瑞丰光电子股份有限公司 深圳市长方半导体照明股份有限公司 深圳市健隆新光电技术有限公司 深圳市大族光电设备有限公司 深圳市聚飞光电股份有限公司 宁波升谱光电半导体有限公司 杭州杭科光电公司 浙江中宙光电股份有限公司 湖北匡通电子有限公司 厦门市信达光电科技有限公司 深圳万润科技股份有限公司 厦门华联电子有限公司 深圳雷曼光电科技股份有限公司 深圳市泓亚光电子有限公司 厦门市光莆电子有限公司 北京宇极芯光光电技术有限公司 江苏稳润光电有限公司
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杭州航弘建设有限公司_中标190924
招标投标企业报告杭州航弘建设有限公司
本报告于 2019年9月24日 生成 您所看到的报告内容为截至该时间点该公司的数据快照 目录 1. 基本信息：工商信息 2. 招投标情况：中标/投标数量、中标/投标情况、中标/投标行业分布、参与投标 的甲方排名、合作甲方排名 3. 股东及出资信息 4. 风险信息：经营异常、股权出资、动产抵押、税务信息、行政处罚 5. 企业信息：工程人员、企业资质 * 敬启者：本报告内容是中国比地招标网接收您的委托，查询公开信息所得结果。中国比地招标网不对该查询结果的全面、准确、真实性负责。本报告应仅为您的决策提供参考。
一、基本信息 1. 工商信息 企业名称：杭州航弘建设有限公司统一社会信用代码：91330106MA2CDWDR3A 工商注册号：/组织机构代码：MA2CDWDR3 法定代表人：温威成立日期：2018-08-23 企业类型：有限责任公司(自然人投资或控股)经营状态：存续 注册资本：1288万人民币 注册地址：浙江省杭州市余杭区闲林街道上和路103号 营业期限：2018-08-23 至 9999-09-09 营业范围：服务: 承接建筑工程、市政工程、公路工程、环保工程、建筑装饰工程、建筑幕墙工程、建筑智能化工程、消防工程、园林绿化工程、钢结构工程、安防工程、水利水电工程【除承装（修、试）电力设施】、城市道路照明工程、机电设备安装工程、地基基础工程、土石方工程（以上项目涉及资质证凭证经营）。（依法须经批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动） 联系电话：*********** 二、招投标分析 2.1 中标/投标数量 企业中标/投标数： 个 （数据统计时间：2017年至报告生成时间） 4
除菌过滤技术及应用指导原则
除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 第一章 总则 第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。 第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章过滤工艺设计
第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。 第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章过滤系统的设计
除菌过滤系统验证方案
除菌过滤系统 验证方案 编制人：编制日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 实施日期：
验证方案目录 1．概述及验证方案说明 (4) 1.1概述 (4) 1.2验证目的 (4) 1.3验证实施条件 (4) 2.预确认 (4) 2.1目的 (5) 2.2项目 (5) 2.3小结 (5) 3.安装确认 (5) 3.1目的 (5) 3.2项目 (5) 3.3小结 (6) 4.性能确认 (6) 4.1目的 (6) 4.2项目 (6) 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6) 4.2.2对药液质量影响的确认 (8) 4.3小结 (8) 5.异常情况处理程序 (8) 6.验证周期的确认 (9) 附表 2.1预确认检查记录 (10) 3.1安装确认检查记录 (11) 4.1最佳泵速确认记录 (12) 4.2过滤能力确认记录 (13) 4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14)
4.4清洗效果确认记录 (15) 4.5过滤效果确认记录 (16) 4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17) 4.7性能确认小结 (18)
1．概述及验证方案说明 1.1概述 ****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。 1.2验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证实施条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 1.3.2相关文件 验证相关文件 2.预确认
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1.杭州的软件公司排名 2.2009年10月09日星期五上午09:511 摩托罗拉研发中心81.2 -- 3.Oracle（甲骨文）软件研发中心71 -- 4.IBM杭州分公司66 -- 5.诺基亚研发中心（Nokia R&D Center）- 诺基亚（中国）投资有限公司65.1 -- 6.三星半导体（中国）研究所（Samsung HZ SSCR）61.9 -- 7.微软（中国）有限公司杭州研发中心60.9 -- 8.美国Intel研发中心59.4 -- 9.Trilogy 全球研发中心51.3 -- 10.道富信息科技(浙江)有限公司50.1 -- 11.英国灵川软件系统有限公司SSS（Strategic Systems Solutions）47.9 -- 12.浙大网新国际事业部（Insigma Technology International Group - IGS）46.8 -- 13.威盛软件杭州公司44.7 -- 14.博克软件（杭州）有限公司40.2 -- 15.华为技术有限公司杭州研究所39.1 -- 16.杭州鸿友光电37.7 -- 17.杭州士兰微电子股份有限公司37.6 -- 18.Siemens西门子通信集团（中国）软件研发中心36.8 -- 19.杭州塔塔信息技术有限公司（Tata Consultancy Services - TCS）33.9 -- 20.阿里巴巴(中国)有限公司Alibaba 32.9 – 21.杭州哲程软件有限公司ZC 32.3- https://www.wendangku.net/doc/7915147448.html,sys Technologies GDC - Global Development Center （全球开发中心）32.1 -- 23.杭州北大青鸟科技有限公司31.4 -- 24.浙江鸿程计算机系统有限公司30.7 -- https://www.wendangku.net/doc/7915147448.html,Ease Development and Research Center Lab（网易研发中心-网易研究院）30.6 -- 26.杭州网讯30.4 -- 27.上海洲信（杭州洲信）30 -- 28.浙江大学网络系统有限公司28.9 -- 29.浙江公众信息系统集成有限公司28.6 -- 30.杭州核新28.3 -- 31.杭州英卓网络科技有限公司27.1 -- 32.浙江西安交大龙山软件25.2 -- 33.UT 斯达康通讯有限公司（UTStarcom）23.6 -- 34.杭州CSK软件开发公司23.6 -- 35.浙江建达科技有限公司23.1 -- 36.新中大软件有限公司23 -- 37.浙大兰德科技股份有限公司23 -- 38.郎新18.6 -- 39.杭州杭迅信息技术有限公司17.5 -- 40.爱科电脑7.9 -- 41.浙江浙大中控技术有限公司6.7 -- 42.华为3Com总公司5 -- 43.杭州森特信息技术有限公司2.3 -- 44.浙江南望图像信息产业有限公司-1.7 --
除菌过滤系统验证方案
除菌过滤系统验证 方案 1 2020年4月19日
xxxxx制药有限公司GMP文件 2 2020年4月19日
除菌过滤系统验证方案 验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 3 2020年4月19日
5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验 除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 4 2020年4月19日
采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们经过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们经过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 5 2020年4月19日
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除菌过滤后消毒剂无菌验证方案
消毒剂除菌过滤后检验方法验证方案
目录 1.0 概述 .................................................................... 3 . 1.1 目的 (3) 1.2 范围 (3) 1.3 职责 (3) 2.0 可接受标准 .............................................................. 4... 3.0 确认前条件 .............................................................. 4... 1.1 人员确认 (4) 1.2 文件确认 (5) 4.0 文件记录要求 ............................................................ 5... 5.0 程序 .................................................................... 5 . 5.1 仪器的确认.. (5) 5.2 菌株、培养基及试剂 (5) 5.3 验证步骤 (7) 5.4 验证总结 (9) 6.0 再确认 .................................................................. 9 . 7.0 偏差 .................................................................... 9 . 8.0 变更 ................................................................... 1..0.. 9.0 术语 ................................................................... 1..0.. 10.0 参考文件 .............................................................. 1.0.. 11.0 修订历史 .............................................................. 1.0.. 12.0 附录列表 .............................................................. 1.0..
除菌过滤器
除菌过滤器 编辑 除菌过滤器主要是采用大比表面积，过滤精度为0.22μm以上的微滤滤芯，主要用于防止空气中的杂质和有害细菌、微生物等进入罐体、生产线、无菌室等，引起水质、产品和无菌室环境的变化，满足食品、生化、饮料、啤酒、医药、电子等行业的工艺需要。 1简介 用于水处理的罐体的罐内环境保护，防止罐体内水体受到来自空气的污染的过滤器，也叫呼吸器。 2滤芯材料概述 用于过滤器常用的主要过滤材料大致有以下几种： 混合纤维素酯 常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； 聚丙烯(PP) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料；聚偏二氟乙烯(PVDF) 属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； 聚醚砜(PES) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤；
尼龙 做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； 聚四氟乙烯(PTFE) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。 亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 3除菌过滤器的特点 （1）除菌过滤器一般采用十字悬挂式，水平进出。多芯过滤器可设计成落地式。 （2）有些使用场合根据实际需要分成预过滤器、精过滤器两种。 （3）空气流向：从外向内穿过滤芯。 （4）进入除菌过滤器的压缩空气必须先经过至少三级的精密过滤器及干燥机。除油、除水、除尘，油雾浓度应≤0.01PPM，否则将影响除菌滤芯的寿命，达不到预期的除菌效果。 （5）定期杀菌，根据实际使用情况每周或每月1~2次，每次30分钟，采用经过1μ过滤精度的洁净饱和蒸汽杀菌。蒸汽温度<140℃，蒸汽压力<0.3MPa。阀门缓慢开关。 （6）作为罐体、设备的呼吸器使用时，其作用主要在于连通大气防止设备内部负压和隔离开空气中的污染源，过滤方面的功能不大，因此在过滤上基本无要求。 4过滤器的完整性测试 为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效。主要的完整性测试方法有前进流、气泡点和水侵入等测试方法，其主流测试仪有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest两款. 随着98版GMP推行的日渐深入及新的药品GMP认证检查评定标准的实施，过滤器的完整性测试越来越受到企业和药监检查官员的重视，几乎是逢检必查，特别是关键工艺和关键控制步骤的过滤器的完整性测试已经首当其冲成为每次各种类型的检查重点。 在上述材料的过滤器中，混合纤维素酯和聚丙烯(PP)的完整性较难检测，一般视作无法检测，故其无法成为较好的终端除菌过滤器，存在较大的无菌质量风险。
除菌过滤技术及应用指南
附件1 除菌过滤技术及应用指南 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米（更小孔径
或相同过滤效力）的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。 选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。 选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
12除菌过滤系统验证方案
22页第1页共 除菌过滤系统验证方案 人：编制编制日期： 审核日期：审核人： 准批人：批准日期：
实施日期： 22页第2页共 验证方案目录4 ..................................................................1．概述及验证方案说明......4 ...............................................................1.1概述..............................4 ............................................................1.2验证目的...........................4 .........................................................1.3验证实施条件 (4) ………………………………………………2.预确认……………………………… 5 ……………………………………………2.1目的…………………………………… 5 …………………………………………2.2项目……………………………………… 5 …………………………………………………………………………………小结2.3 5 ……………………………………………………………………………3.安装确认 5 ………………………………………………………………………3.1目的………… 5 …………………………………………………………………3.2项目……………… 6 ..................................................................3.3小结 (6) ……………………………………………………4.性能确认………………………… 6 ………………………………………………4.1目的…………………………………
除菌过滤系统验证简述
除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌
的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 5采用的文件 5.1《中国药典》2005年版二部68页 5.2药品生产质量管理规范（1998年修订） 5.3药品生产验证指南（2003） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6取样标准工作程序 5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件
6.1硬件 6.1.1过滤系统设备及组件 过滤系统组件及设备的构成： 6.2.1 工艺验证内容及可接受标准 7.验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的过滤验证。
除菌级过滤器操作的建议
Pall过滤器使用指南文件 ------安装、清洗、保存操作 导读目录 安装 (2) 清洗 (6) 保存 (9) Page 1 of 9
安装 1）拆外包装盒。包装盒平放在桌面，从包装盒侧壁揭开并卷动纸盒，使滤芯敞露 请注意以下细节： ●运输时须有保护 ●包 ●装 ●贮存时须有 ●保护
●包装 ●保存在干净和干燥环境 ●外包装盒无明显的外观损伤 2）检查包装内容、滤芯外观 请注意以下细节： ●滤芯外观完整 ●滤芯塑料袋完整，标签内容清晰 ●附件完整，应包含说明书、证书，以及CD光盘说明书（可能） ●附件附件完整王府 3）剪开滤芯包装袋近滤芯接口端，露出滤芯接口。隔着塑料袋双手紧握滤芯近端口部位，用纯化水（或注射用水）沾湿双O型圈、接口 请注意以下细节： ●按滤芯操作说明操作 ●确认正确的滤芯型号 ●从滤芯开口端打开包装袋 ●不要用尾翼顶或刺开包装袋 ●安装时连同包装袋操作 ●滤芯安装到滤壳中后，再取下包装袋
4）检查滤壳花盘O型圈是否完整，建议用纯化水（或注射用水）润湿花盘接槽内壁 请注意以下细节： ●确保滤壳没有带压 ●排尽滤壳中残留液体 ●按滤壳操作说明操作 ●检查滤壳花盘 ●检查 O 型圈和垫片 5）双手握紧滤芯近接口端，对准花盘的插口和卡槽用力下压并旋转1/4周4）双手紧握滤芯近接口端，将接口和卡翅对准花盘口槽，垂直插入，顺时针旋转1/4周 请注意以下细节： ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液，如水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液，如酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损 安装完毕 ●
● ● ● ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液 ● e.g. 水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液 ● e.g. 不要使用酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损
除菌过滤技术及应用指南
除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二?一六年^一月 目录 1. 目的 (1) 2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1除菌过滤验证概述 (4) 5.2细菌截留试验 (5) 5.3可提取物和浸出物 (6) 5.4化学兼容性 (8) 5.5吸附 (8) 5.6基于产品完整性试验 (9) 5.7再验证 (9) 5.8气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1使用 (10) 6.2灭菌 (12)
6.3完整性测试 (13) 6.4重复使用 (16) 6.5气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的， 选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米或更小孔径的除 菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原 体的去除 对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终
杭州市发电厂联系方式(名录)
杭州市发电厂联系方式（名录） 收录了截至2017年9月，杭州市26个发电厂（热电厂、燃气电厂、垃圾焚烧发电厂、污泥焚烧发电厂）的机组锅炉数量、装机容量、联系电话、详细地址、锅炉烟气执行标准以及脱硫脱硝除尘工艺、投资情况、供热区域等内容，部分电厂还包括发展历程、年供热发电量等内容。
浙江**热电股份有限公司（例） 企业名称：浙江**热电股份有限公司 地理位置：余杭经济开发区**路10号。 联系电话：0571-******** 该公司承担着主城区及开发区内各企事业单位的集中供气任务，敷设的城市热力管网约100公里，辐射东南西北共8条管线并贯通形成网络，目前热用户200余家。 该公司七炉三机，即4×35t/h循环流化床锅炉＋2×50t/h 链条锅炉+1×75t/h循环流化床；2×6MW＋1×3MW背压汽轮发电机。锅炉总容量315t/h发电负荷为15MW，正常供热量160t/h～200t/h，最大对外供热量300t/h。全年发电9090万千瓦，供电6810万千瓦，对外供热130万吨。年耗煤量24.5万吨。 废气执行<锅炉大气污染物排放标准>GB13271-2014。污染物治理设施工艺如下：采用石灰石-石膏湿法脱硫；采用循环硫化床+SNCR技术进行烟气脱硝，除尘器采用静电除尘。
目录 杭州半山发电厂 (5) 三元控股集团杭州热电有限公司 (6) 杭州萧越热电有限公司 (7) 萧山发电厂 (8) 杭州华电江东热电有限公司 (9) 临安华旺热能污泥焚烧发电项目 (10) 杭州航民小城热电有限公司 (11) 杭州琥珀蓝天天然气发电有限公司 (12) 桐庐信雅达热电有限公司 (13) 浙江清园生态热电有限公司 (14) 杭州红山热电有限公司 (15) 杭州杭联热电有限公司 (17) 杭州塘栖热电有限公司 (18) 富阳三星热电有限公司 (19) 杭州崇贤热电有限公司 (20) 杭州萧山经济技术开发区热电有限公司 (21) 杭州萧越热电有限公司 (22) 浙江海联热电股份有限公司 (23)
除菌过滤器选择
随着药品(特别是无菌制剂)的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。笔者所在单位有一条小容量注射剂流水线，生产产品为非最终灭菌无菌制剂，主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终100 ℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析，做出了较大的技术和管理改进，降低了小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前，用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： (1)混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； (2)聚丙烯(PP)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料； (3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性 滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； (4)聚醚砜(PES)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高 的溶液的精过滤； (5)尼龙，做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； (6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材 料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1 除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后通过一个孔径为0.22 μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一边灌装时，这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不致影响滤液的无菌性。 2.2 过滤材料 除菌过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。对小容量注射剂除菌过滤应选材亲水性，且能高精度过滤。 2.3 0.22μm除菌过滤器的特殊要求 （1）过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性；（2）过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性；(3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC 19146，缺陷性假单胞菌的尺寸：0.68 μm×0.31 μm）验证对微生物截留性能（Brevundimonas diminuta）；(4)滤材应能够耐受121 ℃的蒸汽灭菌。 2.4 过滤效率 过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV有关。LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对0.22 μm的过滤器而言，要求每1 cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV
除菌过滤系统验证方案及报告(DOC)
除菌过滤系统验证方案
验证方案的申请与审批验证方案的起草 验证方案的审核 验证方案的批准
目录 1.概述及验证方案说明 1.1.概述 1.2.验证目的 1.3.验证范围 1.4.验证职责 2.验证仪器、试剂及文件说明 2.1.验证仪器 2.2.验证试剂 2.3.相关文件 3.验证内容 3.1.细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证3.1.1.杀菌性能验证 3.1.2.验证前准备 3.1.3.验证步骤 3.2.溶出物验证 3.2.1.验证前准备 3.2.2.验证步骤 3.3.吸附验证 3.4.可见异物检查 4.验证结果评价及结论 5.正常运行后的控制要点 6.验证周期
1.概述及验证方案说明 1.1.概述 我公司的冻干粉针剂为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。公司在生产中使用的除菌过滤系统包括滤芯、滤壳。滤芯为上海金科生产的0.2um的除菌级聚醚砜滤芯，规格为5英寸；过滤设备为山东潍坊精鹰生产的配液、除菌过滤系统。 1.2验证目的： 通过此验证，证明该除菌过滤系统符合本公司注射用生长抑素冻干粉针剂生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证范围 本方案适用于本公司的注射用生长抑素冻干粉针剂在新建冻干粉针剂车间的除菌过滤系统验证。 1.4验证职责
2.验证仪器、试剂及文件说明2.1验证仪器
2.2.验证试剂 2.3.相关文件 5.验证内容： 5.1. 细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证 取规格为107CFU/片的菌片，将其培养成1010CFU/ml的菌悬液，备用。 根据10版GMP要求，验证细菌截留时，滤膜单位面积除菌量不得低于107CFU/cm2。2.5寸的滤芯过滤面积为1250cm2，因此所需菌液量不能少于1.25×1010CFU缺陷假单胞菌。 5.1.1杀菌性能验证 3.1.1.1从生产线中取已配置好的生长抑素半成品溶液100ml，用移液枪移加入1ml浓度为1010CFU/ml的菌悬液，混匀。取混匀后溶液1ml，稀释涂布培养，平行操作两份，作为对照组。30℃~37℃培养48小时候后，计算菌落数，通过菌落数推算菌悬液浓度。带菌药液放置8小时后，取1ml溶液，稀释涂布培养，平行操作两份，作为样品组。30℃
关于公布第九批杭州市就业再就业定点培训机构和定点培训机构增加
附件 1 第九批杭州市就业再就业定点培训机构名单 序定点培训机构号名称 杭州钱江业余1 学校 杭州翰杰教育2 咨询有限公司 杭州泰科营养3健康咨询有限 公司 浙江省商务人4力资源交流服 务中心 杭州旅游培训5 学校 杭州长征业余6 学校 培训项目及等级地址 维修电工（初、中、高）、机修钳工（初、 中、高）、装配钳工（初、中、高）、工具上城区定 安路 126 钳工（初、中、高）、计算机操作员（初、 号 中）、营业员（初、中、高） 焊工（初、中、高）、冷作钣金工（初、解放路 40 号 1 幢 中、高） 327 室 仁和路 2 公共营养师（中、高） 号工人文 化宫综合 楼 5 楼 化妆师（初、中、高）、计算机程序设计 员（中、高）、单证员（特种职业上岗证）、 客户经理（合格证书）、业务受理员（合 延安路 466 号 格证书）、店长（合格证书）、计算机网页 设计（合格证书） 前厅服务员（初、中、高）、客房服务员 （初、中、高）、餐厅服务员（初、中、 高）、插花员（初、中、高）、绿化工（初、 建国中路大河 下 中、高）、花卉工（初、中、高）、调酒师 103 号 （初、中、高）、计算机操作员（初、中）、 导游资格证（特种职业上岗证） 导游资格证（特种职业上岗证）、会计上 岗证（特种职业上岗证）、手工编织（专 项能力证书）、计算机网页设计（合格证新华路王书）、 计算机平面设计（合格证书）、动漫马巷38 设计师 （合格证书）（定向培训）、插花员 号 （初）、计算机操作员（初）、电子仪器 仪表装配工（初） 联系电话 孙金发 87070944 陈燕 88228801 金怡乐 86431321 叶颖 28993727 夏英 87032217 朱建新 87071220 杭州市西湖区家政服务员（初、中、高）、养老护理员西湖区保 潘迎芳 俶路 213 7 （初、中、高）、保育员（初、中、高）、 金领职业培训号86947312