一、项目名称基于金磁微粒的即时检测系统创建及临床应用

一、项目名称

基于金磁微粒的即时检测系统创建及临床应用

二、项目简介

项目属于生物医学工程领域。

基于光学原理的即时检测，因其时效性和普适性已用于医疗机构及患者家庭，但普适性分子诊断技术用于疾病筛查和对临床样本检测的高准确度，是即时检测技术平台升级换代的两个重大亟需，也是解决民众看病难、看病贵的现实问题。具备表面生物分子可修饰性、光学性质以及超顺磁性的新型复合材料创制，对即时检测技术平台和样本制备系统构建具有重要价值。国外知名Miltenyi、Dynabeads等磁性复合材料已得到认可，但均有大量专利保护，产品价格昂贵，制约我国相关技术发展，因此研制具有自主知识产权的磁性复合材料意义重大。

在国家重大新药创制重大专项、国家863计划等项目支持下，项目在国际上首次提出“GoldMag金磁微粒”概念，Fe3O4/Au金磁微粒创制及应用，于2003年和2004年分别公开的中国及美国专利（ZL 03124061.5，US7,175,912），确定了其“原始创新”的地位。围绕核心材料原始创新以及即时检测、临床样本制备等集成创新，取得如下成果：

1.首次提出“GoldMag 金磁微粒”概念，突破无机/无机复合材料合成中异相界面能高、稳定性差以及规模化生产工艺等瓶颈问题，研制出结构可控、功能独特的金磁微粒，规模化生产金磁微粒被成功用于应用平台构建的原料，金磁微粒的设计和制备属原始创新，获中美两国发明专利权，2010年获发明家协会国际联合会颁发的“最佳创新奖”。

2.发明了“PCR-金磁微粒层析法”，建立了简单普适的基因分型技术平台，针对目前PCR基因检测耗时长、操作繁冗、设备昂贵、数据分析复

杂等难点问题，在国内率先攻克了普适性分子诊断的关键技术。2015年，MTHFR C677T基因检测试剂盒（PCR-金磁微粒层析法）被国家药监总局认定为“创新医疗器械”，该产品入选2018年科技部最具临床应用价值的创新医疗器械产品目录。

3.发明了“金磁微粒免疫层析法”，并与国际知名公司Quantum Design合作，研制出国内首个生物标志物磁定量即时检测系统。磁信号三维收集突破了全定量即时检测技术瓶颈。首次实现基于弱磁信号原理的灵敏、快速、准确的即时检测系列产品临床应用。2018年参加卫生部临床检验中心组织的全国临床检验室间质量评价，全部评价项目100%合格。

4.以金磁微粒为载体，建立了生物分子和细胞的分离方法，全血基因组DNA分离试剂盒是首个以磁性微粒法获得国家医疗器械注册证书的产品，作为分子诊断中样本制备和样本库建立的有效工具，在多家科研和医疗机构应用。

项目获授权专利21项，注册商标3件，获国家药监总局Ⅱ、Ⅲ类产品注册证书24项，I类备案6项，欧盟CE认证16项。2015年12月之前获Ⅱ、Ⅲ类产品注册证书6项，I类备案2项，欧盟CE认证12项。项目成果已推广应用全国300多家医疗机构，近三年累计产生经济效益2.3亿元人民币，其中MTHFR C677T基因检测试剂在陕西榆林市启动了“脑卒中一级预防基因筛查”的惠民工程，取得了良好的社会效益。

三、客观评价

（一）技术先进性评价

1. 基于Fe3O4/Au磁性复合材料项目组于2003年及2004年分别公开中国及美国专利（03124061.5，US7,175,912），确定核心材料国际“原始创新”的地位，2005年中央电视台科技之光以“金磁小微粒，生物大用途”对团队的核心发明专利进行了专题报道。

2.基于所发明“PCR-金磁微粒层析法”普适检测技术的MTHFR C677T基因检测试剂盒2015年1月被国家食药监总局认定为“创新医疗器械”，2015年7月获得国家三类医疗器械产品注册证书。2016年4月国家药监总局在医疗器械注册工作报告中评价包括本产品在内的全国共9个产品为“主要工作原理/作用机理为国内首创，具有显著的临床应用价值”。2018年12月5日科技部公示，在国家工信部、国家卫生健康委、国家药监局等相关部门共同支持下，经面向社会征集产品、分组评审、总体审议等程序，被遴选出同类产品唯一个纳入创新医疗器械产品目录，其中MTHFR C677T基因检测试剂盒（PCR-金磁微粒层析法）名列榜中，公示创新类型为“国内首创”。

3.发明了“金磁微粒免疫层析法”蛋白即时检测技术平台，是首个在国内突破技术瓶颈，获得产品注册批文的蛋白/抗体磁学定量，团队与美国团队合作，也实现了国际领先水平诊断试剂和仪器系列产品。中国医疗器械行业协会和相关专家将弱磁信号检测系统界定为“第四代POCT层析检测系统”。2014年获批的超敏C反应蛋白检测试剂盒和氨基末端脑钠肽前体检测试剂盒参加了卫生部临床检验中心组织的2018年全国临床检验室间质量评价，评价项目获评100%合格。

(二)学术及应用评价

1.美国西北大学Zuoli Zhang教授发表两篇关于金磁微粒在癌症诊疗中应用的文章（International Journal of Nanomedicine 2013:8 3437–3446），指出金磁微粒经特定生物分子标记可用于胰腺癌和前列腺癌的检测和免疫治疗，有潜力发展成为一种临床检测模式。

2.第三军医大学医学影像系放射诊断与介入放射教研室主任邹利光教授发表文章（J Nanopart Res (2011) 13:3867–3876），指出金磁微粒能够有效地结合生物大分子，可以用于特定靶位的成像。

3.第三军医大学新桥医院消化内科主任杨仕明教授发表文章（Nanoscale Research Letters (2018) 13:106），表明肝素酶和金磁微粒复合探针具有良好的理化性质和免疫活性，在体外和体内均可特异性靶向多种肿瘤细胞组织，为分子成像提供了实验基础。

4.第三军医大学医学影像系放射诊断与介入放射教研室主任邹利光教授发表文章（Journal of Nanobiotechnology (2015) 13:24），提示50nm粒径的金磁微粒更适合人脐静脉内皮细胞标记和磁共振成像，适宜的浓度和时间为25μg/mL和12h。

5.上海交通大学沈国清研究员在发表的“金磁微粒介导多克隆抗体纯化的最优化条件研究”文章（《食品工业科技》2012(03)），指出金磁微粒具有操作简单、表面吸附蛋白能力强、易于分离等优点，可以方便地进行不同杂质蛋白抗体的去除，在多克隆抗体纯化领域具有广阔的应用前景。

6.第三军医大学西南医府伟灵教授发表文章（《中华医院感染学杂志》2008年第18卷第3期），指出金磁微粒是较理想的免疫PCR反应载体，是可应用于检测HIV1 p24的高灵敏度检测方法。

7.北京协和医院、天坛医院、广州南方医院对创新医疗器械产品的评价。

8.温州医科大学附属第二医院检验医学学科金速速研究员在发表的文章

（《中国卫生检验杂志》2017年11月第27卷第22期）认定MTHFR C677T 基因检测试剂盒设计原理新颖, 性能可靠, 对临床样本的测定结果准确，操作简便、快速、无需特殊仪器和设备, 可完全适用临床。

9.创新诊断技术和应用平台在多家医院应用并发表文章。其中发表在Nanoscale的“A Novel Lateral Flow Assay Based on GoldMag Nanoparticles and Its Clinical Applications for Genotyping of MTHFR C677T Polymorphisms”被中国全国卫生产业企业管理协会医学检验委员会评为“中国体外诊断年度优秀论文”。

（三）行政许可

基于金磁微粒的诊断平台技术在西安金磁纳米生物技术有限公司已经成功转化，企业的行政许可资质以及2015年12月之前获国家药监局医疗器械产品注册证的诊断试剂如下：

1.中华人民共和国医疗器械经营企业许可证（体外诊断试剂）。

2.中华人民共和国医疗器械生产企业许可证（体外诊断试剂）。

3.GoldMag@金磁微粒已经进行企业标准备案。相关的应用产品形成5项技术要求。

4.MTHFR C677T基因检测试剂盒（PCR-金磁微粒层析法）获得中华人民共和国医疗器械Ⅲ类产品注册证书。

5. 梅毒螺旋体抗体检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）

6.高敏C反应蛋白检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）获得中华人民共和国医疗器械Ⅱ类产品注册证书。

7.氨基末端脑钠肽前体检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）获得中华人民共和国医疗器械Ⅱ类产品注册证书。

8. D-二聚体检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）获得中华人民共和国医

疗器械Ⅱ类产品注册证书。

9. 肌红蛋白检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）获得中华人民共和国医疗器械Ⅱ类产品注册证书。

10.“全血基因组DNA分离试剂盒（磁性微粒法）”获得中华人民共和国医疗器械Ⅰ类产品备案证书。

11. 全自动核酸提取试剂盒（磁性微粒法）”获得中华人民共和国医疗器械Ⅰ类产品备案证书。

（四）相关发明及技术产业化获奖情况

1. 2005年获得陕西省科学技术奖一等奖。

2. 2010年成立西安金磁纳米生物技术有限公司开展产业化。同年金磁微粒获得第十九届全国发明展览会金奖，也获得发明家协会国际联合会颁发的最佳创新奖。

3. 2016年，团队以“以自主品牌金磁微粒，打造IVD领域创新产品“为题，获第十八届中国科协年会全国科技工作者创新创业大赛银奖。

四、推广应用情况

（1）应用情况

原始创新的纳米金磁微粒，同时获中国和美国发明专利授权（US7,175,912，ZL 03124061.5）。已经实现规模化生产，作为核心原材料用于基因检测技术平台及磁定量POCT免疫检测技术平台的构建。

围绕核心专利开发了“PCR-金磁微粒层析法”基因检测技术平台(ZL 201210171346.9)，MTHFR C677T 基因检测试剂盒，2015年7月获批国家三类医疗器械注册证书。该产品被国家食药监总局认定为“创新医疗器械”，也是目前西北地区唯一获此认定的产品。该创新产品可普及用于各级医疗机构，快速用于叶酸代谢关键酶的基因筛查，在神经管畸形患儿发生控制、脑卒中一级预防等领域，具有非常重要的价值。该产品已经在全国200多家机构（三级医院/医学检验所）使用，取得了一致好评。

围绕核心专利开发了“金磁微粒免疫层析法” POCT免疫检测技术平台（ZL 201010222447.5），基于磁信号定量开发了高敏C反应蛋白检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）、氨基末端脑钠肽前体检测试剂盒（金磁微粒免疫层析法）于2014年12月取得注册证书，随着MICT磁定量POCT 检测仪器获注册证书，该平台已经开始在临床机构推广，得到相关应用单位的好评。

基于金磁微粒生物分离纯化技术平台，围绕“用金磁微粒纯化DNA 的方法”(ZL 200610104755.1)等授权专利开发了多种生物分子分离纯化系列科研产品。基因组DNA分离试剂盒（磁性微粒法）已经在药监局进

行了一类备案，产品在多家机构获得应用。

主要应用单位情况表

（2）应用效果

项目实施以来，承担了多项国家级项目，依托西北大学/国家微检测系统工程技术研究中心平台，培养了12名博士生，70多名硕士生，为社会输入80多位高层次的复合型人才，团队2017年获得陕西省科学技术厅“纳米生物医学检测创新团队”。以金磁微粒为载体，围绕“PCR-金磁微粒层析法”基因检测技术平台，磁定量POCT免疫检测技术平台以及核酸分离技术平台在西安金磁纳米生物技术有限公司实现了成果转化。团队注重产学研和国际合作，经过17年的努力，围绕重大慢病疾病的预防、出生缺陷的防控等健康中国建设的重大需求，开发出普适、准确的即时检测技术平台，构筑了我国纳米医学领域自主品牌的系列产品，为我国生物医学工程的高科技产业化转化起到了示范作用。随着深度转化，截至2018年，团队自主研发的24相关诊断试剂和仪器已获得国家药监总局三类/二类注册证书上市，并在多家权威医院得到应用，近三年产生经济效益2.3亿元，根据核心产品2016-2018近三年销售增长趋势分析，相信未来将会产生更好的经济效益。

五、主要知识产权证明目录

六、主要完成人情况

七、完成人合作关系说明

本项目在整体实施过程中，西北大学是多项国家课题主持研发单位，课题主要参与人为崔亚丽、陈超、惠文利、张思浓。依托国家微检测系统工程技术研究中心（该中心依托单位为西北大学和陕西佰美基因股份有限公司）的产学研创新机制，2001年起团队系统开展以金磁微粒为载体的科学研究和科研试剂的开发工作。2010年崔亚丽教授发起组建了西安金磁纳米生物技术有限公司，将相关磁性微粒及其应用的知识产权由陕西佰美基因股份有限公司转移至西安金磁纳米生物技术有限公司，并吸纳社会风险投资，开展在临床诊断领域的产品转化。8年来，团队获得西安火炬创投、分享投资、医铭投资、医创投资以及德福资本等多家机构股权投资基金的支持，基因检测适宜技术、磁定量即时检测技术平台的建立和产品转化，后期临床试验、注册检验以及注册申报工作的主要完成人为崔亚丽、惠文利、张秦鲁、高敏。

八、完成人合作关系情况汇总表