Th17淋巴细胞研究进展
Th17淋巴细胞研究进展
摘要:Th17细胞是初始CD4+T细胞在抗原、激素及多种细胞因子等因素的作用下分化而来的一种辅助性T细胞亚群。其分泌的白细胞介素17、白细胞介素22等多种细胞因子与炎性反应、自身免疫病、中枢神经系统疾病、肝病、肿瘤等其它多种疾病密切相关，日趋成为免疫学领域关注和研究的焦点。
关键词：Th17细胞;白细胞介素17；肝；自身免疫；中枢神经系统
免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质、人体本身所产生的损伤细胞、肿瘤细胞等，以维持人体的健康。人体的免疫反应可分为非特异性和特异性免疫，后者主要由T淋巴细胞和B淋巴细胞参与。T淋巴细胞按表型不同可分为CD4+和CD8+两大亚群，它们多数表达T细胞受体，但识别的抗原和所受的主要组织兼容性复合体的限制性不同。CD4+T细胞作为效应T细胞的重要成分，参与免疫应答的各个阶段，并在免疫调节中发挥关键作用。根据细胞因子分泌类型和生物功能特征，CD4+T细胞分为Th1、Th2和Treg。近来研究发现，一类特异性高效分泌白细胞介素17的Th细胞在其分化、生物学作用等方面都不同于Th1和Th2，被命名为辅助性T细胞17(T helpcell 17,Th17)。
一、Th17细胞的分化机制与生物学特征
初始CD4+T细胞分化方向受抗原的性质、局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控，其中细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡对T h细胞的分化具有重要的调节作用。初始CD4+T 细胞在I L - 1 2 和g 干扰素(interferong,IFN-g)的诱导下分化为Th1细胞，分泌IFN-g，参与细胞介导的免疫应答；在IL-4 的诱导下分化为Th2细胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，参与体液免疫应答；在β 转化生长因子(transforming growthfactorb,TGF-β)单独诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-β，参与免疫调节；在TGF-β和IL-6 的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-6和IL-17，参与炎症反应和自身免疫性疾病。Langrish等研究发现IL-23 不是Th17 分化的必需因子，却是Th17 细胞存活、繁殖的重要因子。在诱导Treg 细胞和Th17 细胞分化的过程中，TGF-β起着重要的作用，在TGF-β和IL-6 的共同诱导下分化为Th17 细胞，从而介导机体的前炎症反应。
Th17细胞的主要效应因子是IL-17。近年来发现IL-17 是T 细胞来源细胞因子，该家族包括6 个成员的配体(IL-17A~IL-17F)和5个受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)。IL-17 是一种主要由活化的T 细胞产生的致炎细胞因子，可以促进T 细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞- 巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和化学增活素及细胞黏附分子1(cellular adhes
ionmolecule 1,CAM-1)，从而导致炎症的产生。IL-17是T 细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应。IL-17 与受体结合后，可通过MAP 激酶途径和核转录因子B(nuclearfactor κB，NF-κB)途径发挥其生物学作用。Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及α肿瘤坏死因子(tumor necrosis factora, TNF-α)等，这些细胞因子可以集体动员、募集及活化中性粒细胞。Th17细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒细胞动员的兴奋过程，从而有效地介导了组织的炎症反应。
二、Th17细胞与多种疾病关系
㈠ 与肝病病的关系
⒈慢性乙型病毒性肝炎
近年研究发现，慢性乙型病毒性肝炎(HBV)患者外周血Th17数量及IL-17表达显着上调而且与丙氨酸氨基转移酶水平呈正相关，提示Th17与HBV感染后引起的肝细胞损伤有关。IL-17不仅参与肝细胞炎症损伤的过程，还参与了参与肝纤维化的形成，其潜在机制可能是IL-17通过诱导IL-8招募肝脏中中性粒细胞的聚集。IL-22也是其分泌的重要的细胞因子，作促炎因子保护宿主为抗细菌感染。虽然在乙型肝炎患者中IL-22mRNA表达是上调的，但血清IL-22水平在急性乙肝或慢性乙肝与健康人群明显差异。IL-22在病毒诱导的肝脏炎症中具有重要的保护作用，其潜在机制可能是IL-22诱导组织修复途径来限制过度的炎性反应。IL-17在肝脏炎性反应中的重要作用似乎是通过刺激诱导肝脏肺实质细胞产生多种类型的炎性细胞因子和趋化因子，而IL-22似乎是促进肝细胞的存活的和增值的重要因素。
⒉肝癌
在早期肝癌患者中，外周血Th-17数量较肿瘤组织少，而在晚期患者中Th-17与IL-17同时升高，可能是局部诱导的IL-17随着新生血管的生成和肿瘤转移而进入外周血。IL-17可以选择性上调血管源性因子的产生，促进肿瘤相关的新血管生成，是肿瘤体内微血管的数量和密度显着增加，更有利于肿瘤的生长、浸润和转移。Th-17引起的保护性炎性反应最终促进CD8+T细胞的活化而发挥抗肿瘤效应。Th17细胞似乎对肿瘤有两种相反的潜在影响，其在肝癌进展中的作用仍需进一步证明。除IL-17外,Th17分泌的IL-21不仅促进了肿瘤微环境中的CD8+T细胞的扩增，还抑制了Treg(其导致了肿瘤细胞的免疫逃避)在肿瘤微环境中的聚集，从而发挥其抗肿瘤的作用。
㈡ Th17 细胞与自身免疫病
Th17 细胞产生IL-17与类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病等自身免疫性疾病明显相关。
⒈ RA
在RA患者关节滑膜及滑膜液中有大量的IL-17表达。IL-17抑制蛋白聚糖和胶原的合成。IL-17在体内抑制关节软骨中蛋白聚糖的合成。IL-17能够诱导有关酶的表达，增强蛋白聚
糖酶和胶原酶的活性，促进软骨蛋白聚糖和胶原降解，一直软骨抑制蛋白聚糖的合成，并可增强单核细胞对软骨基质的破坏。IL-17还可刺激破骨细胞增生。在胶原诱导的关节炎鼠模型中 ，局部过度表达的IL-17能显着上调RANKL及其受体的表达，因此能够破坏滑液中的RANKL/OPG的平衡而加重骨破坏。
⒉SLE
在狼疮小鼠模型中，血清的IL-17水平和脾脏Th17细胞数目均异常增加，分离的初始CD4+T细胞在体外培养中更易于分化成为Th17细胞。实验发现，SLE患者体内IL-17蛋白的基因表达水平存在的明显差异并且两者存在正相关关系。
⒊银屑病
是一种常见的自身免疫病炎性皮肤病。研究显示，银屑病患者外周血Th17细胞/CD4+T细胞比例和相关细胞因子IL-17/IL-23表达高于正常人群。患者外周血IL-23高表达，促进了CD4+T细胞向Th17细胞分化，使其分泌IL-17异常增加，可能是银屑病发病机制重要环节。目前，生物学数据显示，IL-23/IL-23R通路可能是银屑病的重要干预治疗靶向。
㈢ Th17细胞与中枢神经系统疾病
多发性硬化(MS）是一种由T细胞介导的中枢神经系统(CNS)自身免疫疾病，被认为是一种由Th1细胞介导的自身免疫疾病，但随着具有自身抗原特异性的Th17细胞的发现，这一传统观点收到了极大的挑战。浸润性Th17/Th1决定了CNS发生炎性反应的部位，同时认为Th17细胞可能与Th1细胞共同诱导MS的炎性反应。复发性MS患者的脑脊液中Th17细胞数量高于缓和状态的MS患者和其它患有非炎症神经疾病的患者；而患有除MS外其它炎症性神经疾病的患者，其Th17细胞的数量也比患有非炎症神经疾病的患者高。
㈣ Th17细胞与其它疾病
此外，Th17细胞与肿瘤的发生存在联系。目前已在不同肿瘤患者的器官样本中发现了IL-23P19的过度表达，包括结肠癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、头颈部肿瘤及黑色素瘤等。研究发现，IL-17可进血管内皮细胞迁移，显着上调成纤维细胞或肿瘤细胞中前血管生成因子的表达，具有促进肿瘤血管生成的作用。体内实验也发现转染IL-17的肿瘤较对照组血管密度明显增加。IL-17抗体可明显抑制CD4+T细胞的血管生成活性，即IL-17对肿瘤的发生有抑制作用。研究表明，Th17细胞也可能在2型糖尿病的发生、发展中起重要作用。国内研究发现，2型糖尿病患者外周血中Th17细胞比例显着高于对照组，且在糖尿病生病组高于正常清蛋白尿组，提示Th17细胞与2型糖尿病的发生、发展密切相关，进一步丰富了2型糖尿病发病的免疫学机制，补充了Th1/Th2平衡失调理论的不足。Th17细胞通过分泌细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞，诱导炎症。多项研究发现Th17细胞与炎性肠病有一定的关系，
包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其患者结肠莫局部及血清中Th17/IL-17水平明显高于健康者。
三、展 望
自从Th17细胞被确定为一类新型Th细胞以来，已成为免疫学领域关注和研究的焦点。关于Th17细胞的分化机制、免疫功能及其与人类疾病关系的研究已取得了重大突破，为相关疾病发病机制的研究和临床诊疗方法的提高提供了新的思路和方法。尽管Th17细胞与Th1细胞不同，但其与Th1效应细胞的关系仍需进一步研究，并且两者功能的异同仍是需要解决的问题。其次，IL-23受体不能再初始T细胞上表达，而且已有的证据表明IL-23不能直接刺激初始T细胞分化为能分泌IL-17的细胞，这就需要继续研究IL-23诱导Th17分化的种属差异机制。另外，由于Th17细胞是一些自身免疫病重要的效应细胞，因此能否通过Th17细胞诱导免疫耐受也是人们越来越关注的课题。对于Th17在肿瘤发生中是促进还是抑制作用也存在很大争议。总之，对于Th17的认识还远远不够，随着对此研究的不断深入，人们还将获得更多中大的发现。
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