心力衰竭的生物标志物

心力衰竭的生物标志物

Biomarkers in Heart Failure

心力衰竭（Heart Failure，HF）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说，到现代的心室重塑学说。最新研究表明，HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和（或）心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。越来越多的酶、激素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。

心衰的细胞因子假说

根据心衰的细胞因子假说，促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18）由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下，这些细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。

炎症细胞因子

炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。

C-反应蛋白（CRP）是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示，CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。超敏CRP是常用的检测CRP指标，超敏CR P＞3.23mg/L的患者与超敏CR P＜3.23mg/L的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关性。超敏CR P升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和至少3种白细胞介素（白细胞介素-1、-6和-18）被认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。近年来的研究发现，TNF-α与心肌细胞坏死相关；血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-α水平的增高是HF患者死亡的预报因子。TNF-α在HF病程中主要作用如下：（1）抑制心肌收缩力；（2）介导心室重构；（3）调导心肌细胞凋亡。

白介素-1（IL-1），研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的活性增强，基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降，目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。

IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加，血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关，能够预测慢性HF临床终点事件的发生；IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应，一项研究表明，可用IL-6和TNF-α的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。

Fas(又称Apo-1)是TNF-α受体家族的一个成员，该家族在多种细胞上均有表达，包括肌细胞。当Fas被Fas配件激活后，可介导凋亡，并在心衰的发生和发展过程中发挥重要的作用。

黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达，存在于细胞膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1（ICAM-1）上调，左室射血分数与可溶性ICAM-1之间呈显著负相关性。以ICAM-1的黏附分子可作为监测HF进程的指标。

趋化因子-1（MCP-1）是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、

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心肌梗死和重构、充血性HF病人其表达增强。

心衰过程中炎症生物标志物的有害作用：（1）已知的：左心室功能紊乱，肺水肿，心肌病，骨骼肌血流量降低，内皮功能障碍，食欲减退及恶液质；（2）潜在的：受体与腺苷酸环化酶解偶联，胎儿基因程序的激活，心肌细胞凋亡。

氧化应激

活性氧簇（包括超氧负离子、过氧化氢和羟基）和内源性抗氧化物防御机制之间的失衡。可导致氧化应激加剧。这种失衡会严重损伤内皮功能，促时心衰的发生并加速其发展。氧化应激会损伤细胞内蛋白，导致肌细胞凋亡和坏死。氧化应激与心律失常和内皮功能紊乱有关。通过使一氧化氮失活和降低一氧化氮含酶的活性，引发内皮功能紊乱。炎症和免疫系统活化，肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感神经系统活化，循环中的儿茶酚胺水平升高，以及超氧负离子与氧化亚氮相互作用生成的过氧亚硝酸盐，这些均可增强氧化应激反应。

细胞外基质重塑

心室重塑在心衰进展中起重要作用。细胞外基质为肌细胞提供“骨架“，决定了它们的大小和形状。正常情况下，基质金属蛋白酶（可使纤维胶原降解的蛋白水解酶）和组织金属蛋白酶抑制剂之间处于平衡状态。基质金属蛋白酶强于组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态，与心室扩张和重塑有关。胶原合成异常增多也有可能损害心功能，因此导致的过度纤维化可损伤心室功能。因此，一方面，提示细胞外基质降解增多的标志物水平升高，另一方面，提示胶原过度合成的标志物水平升高，都是与心衰患者左室功能受损和不良临床转归相关。

神经激素

上世纪60年代初，有人报告，心衰患者静息时血浆去甲肾上腺素水平异常升高，运动时进一步升高。尿中的去甲肾上腺素代谢物也升高。这些发现提示，心衰患者的交感神经系统被激活。神经激素紊乱有可能在心衰中起致病性作用。研究证实，血浆去甲肾上腺素水平是死亡的独立预测因素。Swedberg等人的重要观察表明，心衰患者的肾素－血管紧张素－醛固酮系统也处于活化状态。

在这些发现之后，人们的注意力集中在血管内皮细胞分泌的大内皮素-1上，它是由39个氨基酸组成的一种激素，在循环中转化为有活性的神经激素——内皮素-1。内皮素-1是引发血管平滑肌收缩、增殖，心室和血管纤维化的强力刺激物，是其他神经激素的增效剂。心衰患者的内皮素-1和大内皮素-1血浆水平升高，而且这种升高与肺动脉压、疾病严重程度和病死率直接相关。

精氨酸加压素是一种在下丘脑合成的九肽，被储存在垂体后叶，具有抗利尿及收缩血管作用。精氨酸加压素过度释放会导致心衰加重，伴有稀释性低钠血症、液体潴留和全身血管收缩。而急性或慢性心衰患者的精氨酸加压素血浆水平升高。去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素-1和精氨酸加压素都是血管收缩剂，因此均可使心室后负荷增加。所以阻断交感神经系统和阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统均为当前心衰药物治疗的基石。

肌细胞损伤

严重缺血可肌细胞损伤，但心肌应激反应（如炎症、氧化应激和神经激素激活）也可心肌损伤。肌原纤维蛋白（心脏肌钙蛋白T和I）已经被用作敏感且特异的心肌细胞损伤标志物，使急性冠脉综合征患者的诊断、危险分层和治疗得到了很大改善。

在没有心肌缺血的心衰患者中，心肌肌钙蛋白水平也轻度升高。研究报告没有缺血的晚期慢性心衰患者中，约半数患者可检测到心肌肌钙蛋白I（≥0.04ng/ml）。心肌肌钙蛋白T水

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平高于0.02ng/ml的慢性心衰患者，其死亡风险比大于4。已有报告，用肌钙蛋白测定值可预测因急性失代偿性心衰而住院患者的转归。

肌细胞应激反应

利钠肽，1988年Sudoh和他的同事首次从毫猪脑内分离出的一种新的肽类物质，能引起利钠和利尿作用并将其命名为“脑利钠肽”，尽管其被称为脑利钠肽（BNP）但是其最主要的合成位置是心室肌。且以左心室合成为主，室壁张力及容量负荷增加都可促进BNP合成。它和利钠肽系统的另外两个重要成员心房利钠肽（ANP）及C利钠肽（CNP）的共同结构特征是都有一个17个氨基酸组成的环状结构。它们都参与心血管系统的病理生理过程，在调血压、体液平衡及心血管功能方面起重要作用。其中BNP与心衰关系最为密切。BNP是左室舒张末压（LVEDP）升高的独立预测因子，在评价慢性充血性心衰的预后方面优于ANP及其他神经内分泌因子。BNP因具有重要的病理生理学意义，可作为心衰的血浆标志物，用于心衰的诊断、危险度分层并指导治疗与判定预后。

BNP在与舒张功能不全相关的疾病中同样升高，例如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病、限制型心同。各种原因导致的肺动脉高压也会使血浆BNP水平升高。

新型生物标志物

脂联素（adiponectin,APN）是脂肪细胞分泌的一种具有胰岛素增敏作用的细胞因子。是一种由244个氨基酸组成的肽，它的水平与体质指数负相关。晚期心衰患者的脂联素水平升高，是心衰患者死亡的一个预测因素。

其他生物标志物正在研究中，其中包括：

①嗜铬粒蛋白A，它是心肌产生的一种多肽类激素，具有强的负性变力特征，心衰患者的该激素血浆水平升高。

②半乳凝素3，它是活化的巨噬细胞生成的一种蛋白质，有报告其血浆水平可预测心衰患者的不良转归。

③骨保护素，它是肿瘤坏死因子受体超家族成员之与，与左心室功能不全的发生有关，并且可预测心梗后心衰患者的生存状况。

④生长分化因子15，是一种转化生长因子B超家族中的应激反应成员，可预测心衰患者的死亡，值得深入研究。

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心衰的生物标志物

＊炎症细胞因子＊神经激素

C-反应蛋白（CRP）去甲肾上腺素

肿瘤坏死因子-2肾素

白细胞介素-1、-6和-18 血管紧张素Ⅱ

黏附因子醛固酮

趋化因子-1（MCP-1）精氨酸加压素

Fas(Apo-1) 内皮素

＊氧化应激＊新型生物标志物

氧化型低密度脂蛋白嗜铬粒蛋白

髓过氧化物酶半乳凝素3

尿biopyrrin 骨保护素

尿和血浆中的异前？烷脂联素

血浆丙二醛生长分化因子15

＊细胞外基质重塑

基质金属蛋白酶

组织金属蛋白酶抑制剂

胶原前肽：前肽Ⅰ型前胶原

前肽Ⅲ型前胶原

＊肌细胞损伤

心脏特异性肌钙蛋白I和T

肌球蛋白轻链激酶I

心型肌肪酸结合蛋白

肌酸激酶MB

＊肌细胞应激

脑型钠尿肽

氨基末端脑钠肽前体

肾上腺髓质素原的中段ST2

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2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点 生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。其中，钠尿肽（NP）是心衰诊疗中应用最多的生物标志物，常用的是B型钠尿肽（BNP）和N末端前体BNP （NT-proBNP）。 钠尿肽反映心肌容量负荷及室壁压力变化情况。心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成BNP前体；BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的NT-proBNP。两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS；目前认为NT-proBNP无生理活性。BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解，也可被肾脏等高血流量器官排泄；NT-proBNP在肌肉、肝脏、肾脏等高血流量组织器官中降解。BNP与NT-proBNP的应用价值相当，但NT-proBNP的半衰期为120 min，长于BNP的20 min；NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小，因此更适合心衰药物疗效的监测。 预测心衰的发生 BNP/NT-proBNP有助于预测心衰，特别是NT-proBNP。BNP/NT-proBNP单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生。

推荐：①测量心肌负荷标志物（BNP）、心肌损伤标志物（cTn）、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐）②BNP/NT-proBNP单独应用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐） ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa 类推荐） 辅助诊断心衰 生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型的心衰诊断，包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰。 1. 急性失代偿性心衰 在急性心衰中，NP是最重要的生物标志物，敏感性和阴性预测值非常高。 表1 BNP/NT‐proBNP应用于排除和诊断急性心衰时的推荐界值

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识 近日，中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会以及海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会组织相关专家共同发布了《心力衰竭生物标志物中国专家共识》，以助力心衰管理。 预测心衰的发生 ①测量心肌负荷标志物、心肌损伤标志物、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐） ②B型钠尿肽（BNP）/N末端前体BNP（NT-proBNP）单用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐） ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI 联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa类推荐） ④单独应用肾功能不全标志物（胱抑素-C，UACR）、炎症因子（TNF-α，IL-6，CRP或Gal-3）对新发心衰的预测作用较弱。（Ⅱb类推荐） 心衰的诊断 急性失代偿性心衰的诊断

①BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的诊断标志物，尤其在临床情况不明了的情况下，具有很高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ②BNP<100 pg/mL可用于排除急性失代偿性心衰的诊断，有较高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ③NT-proBNP 可用作急性心衰标志物，界值450 pg/mL（<50岁），900 pg/mL （50~75岁），1800 pg/mL（大于75岁），有较高阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ④BNP>400 pg/mL 或NT-proBNP>450 pg/mL（<50岁），900 pg/mL （50~75岁），1800 pg/mL（大于75岁）应考虑心衰的诊断。（Ⅱa类推荐） ⑤房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值有限。（Ⅱb类推荐） ⑥sST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值。（Ⅱa类推荐） 射血分数保留的心衰（HFpEF）的诊断 ①BNP ≥100 pg/mL或NT-proBNP ≥800 pg/mL可作为HFpEF的诊断界值，合并肺疾病、肾功能不全、肥胖等临床情况时，BNP的界值应上下微调。（Ⅱa 类推荐） ②BNP联合舒张功能标志物、心肌重构标志物、炎症标志物等可以提高HFpEF 的诊断效能。（Ⅱb类推荐）

心力衰竭学习题(附答案)

5月业务学习考核 姓名：科室：成绩： 一、选择题 1、心力衰竭（简称心衰）是由于的一组复杂临床综合征。（） A.心脏异常搏动 B.血压突然增高 C.心脏结构或动能异常引起心室充盈或射血能力受损 D.冠状动脉循环改变引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害 2、心衰常见病因是（） A.高血压病 B.冠心病 C.肺部感染 D.肾功能损害 3、心衰的生物学标志物是（） A.血浆利钠肽、心脏肌钙蛋白 B.血尿素、血浆利钠肽 C.肌酐、心脏肌钙蛋白 D.血尿素、肌酐 4、心衰临床表现包括（） A.进行性呼吸困难 B.活动耐量受限 C.心前区疼痛 D.体液潴留 5、治疗心衰的常用药物包括（） A.利尿剂 B.血管紧张素转换酶抑制剂 C.血管紧张素受体激动剂 D.β受体阻滞剂 E.醛固酮受体拮抗剂 （6—10题共用以下案例） 患者小张，男性，56岁，既往有冠心病史，具体用药不详，近日活动后出现气促、乏力、心悸，休息较长时间后可缓解，2018-05-20在家突发心绞痛，伴呼吸困难，全身乏力，口服硝酸甘油片、卧床休息仍未见好转，由家人送入医院治疗，血压172/108mmhg，肌钙蛋白阳性，BNP 96ng/L，肌酐79umol/L，血清钾浓度3.43mmol/L。 6、患者小张最可能发生了（） A.心肌梗死 B.脑血管意外 C.心力衰竭 D.高血压危象

7、患者目前心功能分级为（） A.Ⅰ级 B.Ⅱ级 C.Ⅲ级 D.Ⅳ级 8、以下对该名患者的护理措施中，正确的是（） A.绝对卧床休息，取半坐卧位 B.中流量给氧 C.控制补液速度约60滴/分 D.记24小时出入量 E.限制钠摄入<2g/天 9、治疗期间，患者病情趋于稳定，5-26早饭后突发心慌、恶心、呕吐，心电图显示室性期前收缩，最可能发生了（） A.急性心梗 B.急性心衰 C.洋地黄中毒 D.胃肠道不良反应 10、患者病情得到控制，今日出院，护士小陈进行出院宣教内容包括（） A.定期复诊，按时用药 B.适量运动，劳逸结合 C.保持心情舒畅，家人多关怀 D.控制体重，每天水摄入量不超1000ml E.自我监测血压、脉搏，注意药物不良反应 答案：1-10：C、B、A、ABD、ABDE、C、D、ABDE、C、ABCDE

心衰标志物的临床应用进展.

脑钠肽作为心衰诊断标志物的临床应用进展 [摘要] 在心力衰竭(Heart Failure,HF诊断中,实验室检查有了较大进展,脑钠肽(Brain natriuretic peptide,BNP成为诊断心力衰竭的实用方法,已成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。除用于诊断外,BNP也被应用于心衰等疾病的预测、预后、筛选、治疗监测及开发治疗药物等领域,相关研究及推广十分迅速。 [关键词]BNP;HF;标志物;应用进展 心力衰竭是各种心脏病的终末期,通常心衰的发展是缓慢的,往往要经过几年时间心脏才渐渐失去其泵血能力,使其工作动力下降;心衰症状也不是一开始就会出现,而是病症积累多年后才发现。据统计,心衰患者的5年死亡率约为50%,10年死亡率约为90%。目前对于心衰只能采取相应的保守治疗手段,完全治愈则几乎不可能。临床有效的治疗大大的降低了慢性心衰的致残率和致死率,并减慢了无症状性左室功能障碍向明显心力衰竭进展。为此,尽早检出症状性和无症状性左室功能障碍患者,并进行准确的临床评估对及时治疗、改善预后有重要意义。在心力衰竭诊断中,实验室检查有了较大进展,脑钠肽(BNP成为诊断心力衰竭的实用方法,已成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC等全球权威机构以及美国临床生化学院(NACB在其指定的“心衰诊断和治疗指南”和“心脏标志物的应用指南”中,都把BNP列为不可缺少的心脏标志物[1]。除用于诊断外,BNP也被应用于心衰等疾病的预测、预后、筛选、治疗监测及开发治疗药物等领域,相关研究及推广十分迅速,现仅就近期国内外关于BNP的主要研究成果做一综述。 1.BNP的生物学特性 BNP是钠尿肽家族成员之一,1988年最先从猪脑中发现,因此也叫脑钠肽;但后来发现其主要来源是心室[2]。BNP源于心肌细胞合成的134个氨基酸残基的Prepro-BNP,在进入血液循环后降解产生具有生物活性的BNP,具有利尿、排钠及扩血管等多种生理作用。这种由心肌细胞分泌的短肽激素,是一种含32个氨基酸的多肽,其中含有一个17个氨基酸残基组成的环状结构,在心室负荷增加或心室增大

(整理)BNP作为心衰定量标志物.

BNP作为心衰定量标志物，不仅反映左室收缩功能障碍，也反映左室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右室功能障碍情况。在急性呼吸困难患者中有30-40%存在急诊医生难以确诊而影响预后，以BNP 100pg/ml作为临界值的阴性预测值达到90%，可以减少74%的临床不确定性；而BNP 超过400pg/ml提示患者存在心力衰竭的可能性达95%。而BNP 在 100-400pg/ml时可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情况引起。呼吸困难患者急诊就诊时的BNP水平以及治疗后的变化也可以反映其出院时风险。 ①BNP是HF的定量标志物；②BNP对于诊断HF是高度准确的；③BNP 可以帮助给急诊科病人进行危险分层以便判断是该入院还是出院。④BNP 测试有助于改善病人管理，减少总治疗费用；⑤BNP测试节省6个月内费用；⑥BNP是HF最强大的预测物；⑦BNP水平有助于评估出院的安全性； ⑧BNP指导的治疗能提高慢性HF疗效；⑨BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法；⑩BNP是急性冠脉综合征病人死亡的最强大的预测物。 B型尿钠肽又称脑尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP），是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，有助于调节心脏功能。心肌细胞所分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式存在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别被称为NT-proBNP和BNP。BNP小于100pg/ml 可排除心衰 医学上，BNP是血清脑钠肽，分析BNP 在评估心功能和冠脉病变程度方面有一定作用。它的含量与心室的压力、呼吸困难的程激素调节系统的状况相关。心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比.可敏感和特异性地反映左心室功能的变化。近年来美国等国家推荐使用的BNP是目前最好的用于评价心力衰竭的实验室检测指标。 中文名称：脑钠肽英文名称：brain natriuretic peptide;BNP 定义：主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，由32个氨基酸残基组成的多肽。因其首先在猪脑中发现，故名。能调节血压和血容量的自稳平衡，并有利尿作用。BNP的生成与清除 BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP 分泌的主要条件。BNP 的清除有两条途径：一是由利尿钠肽家族的C 型受体介导，内吞入胞内后由溶酶体降解；二是经中性内肽酶(NEP)降解。 BNP的结构合成与分泌 BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很必要，其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个

心力衰竭标志物的应用

心肌标志物的分类和临床应用时间:2009-3-19 9:53:04 心力衰竭标志物的应用 各种心脏疾病最终均可发展到心力衰竭。由于心力衰竭的发展比较缓慢，心脏是在各种病症累积多年后，才渐渐失去其泵血能力和各方面功能的减弱及下降。而在心衰的早期，心脏功能的减退是依靠心脏所分泌的短肽激素来调节心脏的代偿功能，故在临床上往往不易出现症状。传统诊断心衰的指标为心脏超声诊断，以评价心脏左室的射血分数了解心脏功能。近几年，由美国和欧洲心脏病协会推荐使用的B型尿钠肽（B-type brain natriuretic peptide，B-BNP），是目前唯一一个最好的用于评价心力衰竭的实验室检测指标，在欧洲心脏协会（European Society of Cardiology，ESC）2001年的心衰诊断指南中心，已将其作为实验室检测项目中的唯一指标。 B型尿钠肽又称脑尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP），是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，有助于调节心脏功能。心肌细胞所分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式存在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别被称为NT-proBNP和BNP。 NT-proBNP的生物学半衰期为60～120min，而BNP仅为20min。B-BNP的释放与心衰程度密切相关，心衰程度加重，B-BNP的释放增加。B-BNP的主要生物学作用是参与钠调节，促进尿钠排泄和利尿，扩张血管，维持血压的动态平衡，

心力衰竭的诊断和评估(完整版)

心力衰竭的诊断和评估（完整版） 心力衰竭（心衰）的准确诊断和全面评估是有效治疗的前提。评估目标包括：是否存在心衰、心衰的病因及诱因、严重程度和预后。首先，应根据症状体征、心电图和胸片判断心衰的可能性；然后，检测利钠肽和超声心动图明确心衰诊断及分类，再进一步检查确定心衰的病因和诱因；最后，评估病情的严重程度及预后。 一、症状和体征 全面而细致的病史采集及体格检查是心衰诊断的基础，可提供病因线索、发现诱因、指导检查手段的选择以及对检查结果做出合理的判断。纽约心功能分级（NYHA）是根据心衰症状制定的一个简单的心衰严重程度分类方法，可初步指导治疗及判断预后，随着心功能分级的增加，相应的死亡风险也增加。 心衰的症状和体征可分为四大方面：1、体循环淤血，包括全身下垂部位水肿、胸腹水、肝大、颈静脉怒张、肝颈静脉回流征阳性，其中肝颈静脉回流征对右心衰诊断较特异；2、肺循环淤血，包括劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、咳粉红色泡沬痰，双肺底干湿性啰音等，对心衰诊断具重要意义；3、心输出量不足，包括：乏力、腹胀、纳差、

肢端发冷等；4、心脏的表现，包括：心慌、心率快、第三心音奔马律，心尖搏动弥散，后二者对心衰诊断具特异性。 病史采集主要包括既往心脏疾病史、心衰的危险因素（高血压、糖尿病）、累及心脏的全身疾病（如淀粉样变性、遗传性神经肌肉疾病、结节病）、有无使用心脏毒性药物、药物依赖、近期有无病毒感染等，这对心衰病因诊断具有重要的价值。 根据典型的症状、体征、结合病史，即可做出临床疑诊。但对于老年人、肥胖和慢性肺疾病的患者，诊断的可靠性较差。由于心衰的症状和体征具有较大的个体差异，还需借助辅助检查明确诊断。 二、心电图 心衰患者一般均有心电图异常，完全正常的可能性极低，故心电图是心衰的首选评估措施。心电图异常对心衰不具备确诊意义，但可提供病因线索及合并症诊断。比如左室高电压提示高血压、瓣膜性心脏病或者肥厚型心肌病。右室高电压，提示原发性或继发性肺动脉高压。低电压提示心肌浸润性疾病或心包积液。病理性Q波提示陈旧性心肌梗死的可能。新发或可逆性ST段改变提示急性心肌缺血。窦性心动过速见于严重心衰交感神经异常激活。QRS时限是确定心脏同步化治疗的适应症和心电图标准。

心力衰竭新型标志物ST2的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(4), 451-455 Published Online April 2019 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/806098381.html,/journal/acm https://https://www.wendangku.net/doc/806098381.html,/10.12677/acm.2019.94070 Advances in New Marker ST2 for Heart Failure Yajiao Xing, Chenxia Wang Yanan University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi Received: Apr. 1st, 2019; accepted: Apr. 15th, 2019; published: Apr. 23rd, 2019 Abstract With the successful integration of natriuretic peptide into the clinical practice of heart failure (HF) treatment, the possibility that the new biomarker supplement BNP and its n-terminal equivalent (nt-proBNP) may further promote patient management is being explored. Defects in natriuretic peptides (such as high biological variability and age dependence), and multiple comorbidities in heart failure patients can affect the concentration of BNP or nt-proBNP (such as sepsis, kidney disease and obesity), opening the door to new biomarker additions for clinical judgment. There-fore, this paper reviews the research progress of HF patients’ promising biomarker ST2. In order to rely on the unique pathophysiological information it provides patients with specific selection and monitoring of treatment. Keywords Heart Failure, ST2, The Research Progress, BNP (Brain Natriuretic Peptide) 心力衰竭新型标志物ST2的研究进展 邢亚娇，王晨霞 延安大学附属医院，陕西延安 收稿日期：2019年4月1日；录用日期：2019年4月15日；发布日期：2019年4月23日 摘要 随着利钠肽成功地整合到心力衰竭(HF)治疗的临床实践中，新的生物标记物补充BNP (B型脑利钠肽Brain natriuretic peptide)及其n端等效物(NT-proBNP)并进一步促进患者管理的可能性正在探索中。

心力衰竭生物标志物中国专家共识

心力衰竭生物标志物中国专家共识心力衰竭(以下简称“心衰”)是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后有很大的意义。心衰涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程，其中每个方面均涉及相关生物标志物。早在20余年前，B型钠尿肽(B-type natriuretic peptides，BNP)已经开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。近年来，一些新型生物标志物也开始应用于心衰的诊断和疗效监测。本专家共识拟对目前已在临床应用的心衰生物标志物进行总结，希望能够为生物标志物的临床应用提供参考，为心衰的预防、诊断和精准治疗提供更多的依据。 为保持与现行临床指南的一致性，本专家共识做出的推荐基于近年来各大医学协会公布的基于循证医学证据的临床指南或共识[1-4]，对于尚未经过指南推荐但存在较高价值的议题，本共识也将列出作为参考。本专家共识证据推荐分为以下四个等级：Ⅰ类推荐指经过多项指南或共识推荐或多项大型研究证实存在可靠的检验价值的证据；Ⅱa类推荐指经过指南或共识推荐或多项研究证实存在一定的检验价值的证据；Ⅱb类推荐指研究证实存在一定的检验价值，但未得到指南或共识推荐的证据；Ⅲ类推荐指指南或共识不推荐或大型研究未能证实其检验价值的证据。既往指南或共识中对心衰标志物的临床应用和推荐等级见表1。 表1 ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对心衰生物标志物临床应用的推荐 标志物临床应用推荐等级证据等级 BNP/NTproBNP 诊断Ⅰ A 住院期间预后Ⅰ A 预防Ⅱa B 出院后预后Ⅱa B

心力衰竭的生物标志物

心力衰竭的生物标志物 Biomarkers in Heart Failure 心力衰竭（Heart Failure，HF）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说，到现代的心室重塑学说。最新研究表明，HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和（或）心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。越来越多的酶、激素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。 心衰的细胞因子假说 根据心衰的细胞因子假说，促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18）由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下，这些细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。 炎症细胞因子 炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。 C-反应蛋白（CRP）是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示，CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。超敏CRP是常用的检测CRP指标，超敏CR P＞3.23mg/L的患者与超敏CR P＜3.23mg/L的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关性。超敏CR P升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和至少3种白细胞介素（白细胞介素-1、-6和-18）被认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。近年来的研究发现，TNF-α与心肌细胞坏死相关；血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-α水平的增高是HF患者死亡的预报因子。TNF-α在HF病程中主要作用如下：（1）抑制心肌收缩力；（2）介导心室重构；（3）调导心肌细胞凋亡。 白介素-1（IL-1），研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的活性增强，基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降，目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。 IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加，血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关，能够预测慢性HF临床终点事件的发生；IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应，一项研究表明，可用IL-6和TNF-α的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。 Fas(又称Apo-1)是TNF-α受体家族的一个成员，该家族在多种细胞上均有表达，包括肌细胞。当Fas被Fas配件激活后，可介导凋亡，并在心衰的发生和发展过程中发挥重要的作用。 黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达，存在于细胞膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1（ICAM-1）上调，左室射血分数与可溶性ICAM-1之间呈显著负相关性。以ICAM-1的黏附分子可作为监测HF进程的指标。 趋化因子-1（MCP-1）是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、 １

浅析心血管疾病的生物标志物

浅析心血管疾病的生物标志物 心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成死亡的重要原因之一。评价心血管病危险因 素及早期诊断已成为当今卫生保健研究中的一个热门课题。在发现心血管疾病新的生物标志 物方面的研究正在不断增加，因此，提出了大量新的实验室检查项目，将它们推荐到临床实 践中，不仅改善了诊断准确性，也改善了预后分层以及病人的后果。本文将分门别类介绍与 心血管疾病有关的几类生物标志物的分析功能和临床特征。 1理想的心血管生物标志物的特征 生物标志物能够表现同生理或疾病状态有关特征的一个指征。一般说来，它可能是对应激或 药物遗传易感性的一个指征。因此，一种生物标志物代表一种疾病危险性的指征（危险因素 或标志）或一种疾病进展的指征。一个理想的生物标志物应具有以下这些特征：在体内及体 外稳定；具有足够的分析敏感度及良好的重现性及准确性；生物学变异低；良好的诊断和预 后准确性；良好的成本效率分析比率；价格低廉病人可以接受；试验可全自动化，容易测定，具有国际标准；参考范围和试验界值有性别、年龄及种族依赖。虽然理想的生物标志物应具 有分析前、分析中及分析后这些特性，但是，最重要的临床特征是提高临床医师以最佳方式 处理病人的效力。 2心肌损伤的生物标志物 最近25年期间，对于心脏结构蛋白和同工酶的研究有了很大的发展，出现高度特异和敏感 的心肌组织标志物肌钙蛋白I和T（cardiac troponin，cTn I和cTn T）。国际指南推荐在每一 个疑有急性冠脉综合征（ACS）的病人中测定心脏损伤标志物，从临床角度看，仅测定cTn I 或cTn T就能区分不稳定心绞痛（UA）和没有ST—段升高的心肌梗死（NSTEMI）。然而， cTn I或cTn T值增加总是表明有心肌组织损伤。虽然阳性试验不能提示这种损伤的可靠机制，但是，若此标志物值增高，没有心肌缺血的临床证据时，应立即建议对心脏损伤其他原因的 准确搜查。临床上，没有明显的ACS时，其心肌钙蛋白循环水平增加，常见于下列情况：心 肌炎/心包炎、充血性心力衰竭、病情危急病人、甲状腺机能低下、心脏创伤、心脏移植排斥事件、由于癌症治疗致心肌中毒、肺栓塞、慢性肾衰及脓毒病等。特别是在用可能对心脏有 毒性药物治疗的病人中，推荐测定心肌钙蛋白监测用高剂量化疗治疗的病人，可以早期预防 心脏毒性的发生。 关于新的生化标志物，如未结合游离脂肪酸或缺血修饰白蛋白，对于自血中早期检测心肌损 伤的讨论正不断增加。然而，目前这些生物标志物还没推荐作临床常规，因为它们费时，没 标准且/或没有全自动化平台。另一方面，cTn I或cTn T是接近成为“理想”的生物标志物所需 要的特征，在短期内这些新的标志物不可能取代cTn I或cTn T作为心肌损伤的参考指征。 3心脏功能的生物标志物 二十五世纪五十年代中期，大量的科学研究表明心脏是一个内分泌器官，具有内分泌功能合 成分泌肽激素家族，即心脏钠尿激素（cardiac natriuretic hormones，CNH），具有有效的利尿、利钠和血管舒张作用，同神经激素和免疫系统有复杂的相互作用。 CNH由一个复杂的家族组成：包括心房尿钠肽（ntrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C—型尿钠肽（CNP）、尿舒张肽（urodilatin）以及曼巴 蛇钠尿肽（dendroaspis natriuretic peptide，DNP）。这些肽激素以前激素原的形式被合成 （即prepro ANP和prepro BNP），含有NH2—末端信号肽。然后激素原被裂解成两个碎片， 较长的碎片包括NH2—末端（NT—proANP和NT—proBNP）；而较短的碎片（即COOH—末端碎片）代表有活性的激素（ANP和BNP），ANP和BNP显示比NT—pro NT—pro BNP更迅速 地被清除，因此，其循环水平较低。

生物标志物分类及其在临床医学中的应用

生物标志物分类及其在临床医学中的应用 【摘要】随着科学的不断进步，生物标志物在临床中的使用越来越多。其是一种能够对疾病发生过程中进行判断的指示物，从标志物的特质上可以分成小分子、大分子、复合生物以及生物种群等几种。这种标志物主要是用于医学中对疾病进行梳理和判断，并且能够对疾病发生过程中的发展方向及轻重程度进行检测。尤其是对高危人群进行药物的临床治疗具体效果和预测其发病风险有着非常重要的意?x。本文简述了生物标志物的种类以及其在临床医学中的应用。 【关键词】生物标志物；分类；临床医学；应用 生物标志物是一种对生理状态、病理过程以及利用药物后的集体反应进行客观判断的指示物。其可以对生物集体和环境之间发生作用时的特征性改变进行反应和检测。其作为一种临床医学中的辅助手段，可以有效的判断疾病的发生原因，并对其发展方向和后续的治疗手段应用有着非常关键的作用。但是生物标志物的选择需要进行研究和详细的临床医学验证，并要对其在特殊情况下的可行性进行充分考虑。随着目前对生物标志物的深入研究，通过将生物标志物与临床医学上的检测手段进行共同运用，可以使疾病病情更准确更快速的诊断和判断。随着生命科学的发展推动了对其的研究

进展，并使生物标志物在医学中的应用更加的广泛。 1生物标志物的分类 1.1小分子生物标志物 小分子的生物物种非常多，其能够使人体进行生命活动和代谢的基础。但是一些小分子的化合物也对人体有着一定的危害。其在人体内所发生的变化可以当做对疾病判断和检测的具体指标。如临床上对糖尿病的判断可以利用人体中的血糖或尿糖浓度作为依据。肾功能疾病的判断可以根据肌酐浓度作为依据，冠心病的判断可以通过胆固醇的水平以及动脉硬化程度作为依据等[1]。 1.2大分子生物标志物 大分子生物标志物可以分为核酸类、蛋白质类以及糖类和脂类等。首先，核酸类主要说的是体内核糖核酸的水平。核糖核酸（缩写为RNA），存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。主要功能是实现遗传信息在蛋白质上的表达，是遗传信息向表型转化过程中的桥梁。RNA水平的变化能够对人体的疾病状态变化进行充分的反应。通过相关研究表明，利用芯片技术掌握RNA水平的变化，并通过其与疾病变化的相关性研究可以用于对并且的综合判断。如在美国批准的一种对乳腺癌进行检测的医学系统，就是通过对分析样本中的基因强度，从而对患病人群的复发概率进行预测，从而能够有效的避免不必要的化疗。其次，是蛋白质

心衰分级与诊断

心衰 NYHA心功能分级 NYHA分级心力衰竭的分级，NYHA分级是按诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能的受损状况分为四级。这一方案有纽约心脏病协会（NYHA）于1928年提出，因操作简单，临床上沿用至今。实际上NYHA分级是对C期和D期患者症状严重程度的分级。 Ⅰ级：患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 Ⅱ级：心脏病患者的体力活动轻度受限制。休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 Ⅲ级：患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。1994,AHA对NYHA1928年心功能分级的补充 根据ECG，运动负荷试验，X-ray，心超，放射学显像等客观检查结果进行第二类分级。 A级：无心血管病的客观证据 B级：有轻度心血管病的客观证据 C级：有中度心血管病的客观证据 D级：有重度心血管病的客观证据 射血分数 每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比。 左室射血分数，即LVEF（Left Ventricular Ejection Fractions），是指：每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比。心室收缩时并不能将心室的血液全部射入动脉，正常成人静息状态下，心室舒张期的容积：左心室约为145ml，右心室约为137ml，博出量为60-80ml，即射血完毕时心室尚有一定量的余血，把博出量占心室舒张期容积的百分比称为射血分数，一般50%以上属于正常范围，人体安静时的射血分数约为55%~65%。射血分数与心肌的收缩能力有关，心肌收缩能力越强，则每搏输出量越多，射血分数也越大。 正常情况下左室射血分数为≥50%；右心室射血分数为≥40%。若小于此值即为心功能不全。 bnp作用 BNP作为心衰定量标志物，不仅反映左室收缩功能障碍，也反映左室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右室功能障碍情况。在急性呼吸困难患者中有30-40%存在急诊医生难以确诊而影响预后，以BNP 100pg/ml作为临界值的阴性预测值达到90%，可以减少74%的临床不确定性；而BNP 超过400pg/ml提示患者存在心力衰竭（Heart Failure，简称HF）的可能性达95%。而BNP 在100-400pg/ml时可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情况引起。

2020心衰生物标志物中国专家共识

2020心衰生物标志物中国专家共识 人体很精密，会通过释放一些“信号”来表达心脏健康，比如生物标志物，如何更好应用这生物标志物来预测、早期诊断以及评估预后、指导治疗心衰？近日，中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会以及海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会组织相关专家共同发布了《心力衰竭生物标志物中国专家共识》，以助力心衰管理。 预测心衰的发生 ①测量心肌负荷标志物、心肌损伤标志物、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值（Ⅰ类推荐）。 ②B型钠尿肽（BNP）/N末端前体BNP（NT-proBNP）单用或联合肌钙蛋白T（TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用（Ⅰ类推荐）。 ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI 联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用（Ⅱa类推荐）。 ④单独应用肾功能不全标志物（胱抑素-C，UACR）、炎症因子（TNF-α，IL-6，CRP或Gal-3）对新发心衰的预测作用较弱（Ⅱb类推荐）。

心衰的诊断 急性失代偿性心衰的诊断 ①BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的诊断标志物，尤其在临床情况不明了的情况下，具有很高的阴性预测值（Ⅰ类推荐）。 ②BNP<100 pg/ml可用于排除急性失代偿性心衰的诊断，有较高的阴性预测值（Ⅰ类推荐）。 ③NT-proBNP 可用作急性心衰标志物，界值450 pg/ml（<50岁），900 pg/ml（50~75岁），1 800 pg/ml（大于75岁），有较高阴性预测值（Ⅰ类推荐）。 ④BNP>400 pg/ml 或NT-proBNP>450 pg/ml（<50岁），900 pg/ml（50~75岁），1 800 pg/ml（大于75岁）应考虑心衰的诊断（Ⅱa类推荐）。 ⑤房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值有限（Ⅱb类推荐）。 ⑥sST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值（Ⅱa类推荐）。