稳定性考察验证指南

13.稳定性实验

在这里你会找到以下问题的答案：

为什么需要进行稳定性试验？

存在什么样的稳定性试验？

运输条件是如何确定的？

怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？

文件的要求是什么？

如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？

数据应该如何评估（推测）？

如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？

10.5定义

药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。。并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

10.6应用范围

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。

10.7原则

研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。

已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。

10.8稳定性分类

按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：

影响因素实验

加速稳定性实验

长期稳定性实验

持续稳定性实验

各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。

10.9要点

10.9.1基本要求（参考中国药典2010）

稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。一般性要求如下：

a. 影响因素实验用1批原料药或1批制剂进行。加速实验和长期稳定性试验用3批供试品进行。

b. 原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，

其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况令定。

c. 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

d. 加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致。

e. 研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

f. 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。

10.9.2样品储存

10.9.2.1标准储存条件

各国家/地区被相应分配到以下气候带：

气候带Ⅰ主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯

气候带Ⅱ主要有美国，日本，南欧（地中海地区）

气候带Ⅲ主要有伊朗，伊拉克，苏丹

气候带ⅣB主要有巴西，气候带ⅣA主要有加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾基于这种分类，表明大约90％的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。在ICH指导原则Q1 A中的气候带Ⅰ和Ⅱ，已经作为标准贮藏条件。

我国总体属于亚热带（Ⅱ），部分地区属湿热带（ⅣA），按照中国药典2010版规定，长期稳定性实验采用温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10% ，或温度为30℃±2℃、相对湿度65%±5%，与ICH（美、日、欧国际协调委员会）采用条件基本一致。具体实验储存条件见下表：

长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实

验条件，长期试验选择哪种实验条件-气候带Ⅰ&Ⅱ（25℃/60%RH）或者Ⅲ&Ⅳ（30℃/65%RH 或30℃/75%RH）进行，由厂家自行决定。

加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件15℃，用于加快降解反应的速度，使得相应的质量变更发生在早期阶段。

中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。按照中国药典规定，应在30℃±2℃，65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液）进行，时间仍为6个月。

一般来说，原料药的“显著变化”应包括：

1、形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定

2、含量测定超出标准规定

3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定

4、结晶水发生变化

药物制剂的“显著变化”应包括：

1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标

2、任何一个降解产物超出标准规定

3、形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。

4、PH值超出标准规定

5、制剂溶出度或释放度超出标准规定

如果选择气候带Ⅲ和Ⅳ的条件作长期稳定性研究，中间条件可以排除。

除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品：

10.9.2.2包装

稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密，避光（如需要）。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。通常，对于原料药，水蒸汽渗透性试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为23℃/75%RH

10.9.2.3样品的准备

取样：

稳定性样品取样应按照规定和需求进行，科学、合理、具有代表性。详见第七章“取样”

样品量：

通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，如需要，应确保所有试验都可以重复进行。许多公司选择储存双倍的全检样品量即使选择简化试验方案设计（例如，括弧法和矩阵）时，也必须按照全面设计的方案储存所有的样品

样品标识：

储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，储存条件和稳定性研究

的初始时间等信息。例如

10.9.2.4设备要求

用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的状态。温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。具体参考“实验室设备的验证及校正/维护章节。

样品储存设备（恒温恒湿箱）必须进行监控（计算机系统自动监控或者手工记录等），维持温度和湿度水平位于规定的范围内。此监控检查必须正确记录。计算机系统自动监控应实行访问控制，相关人员须接受进行培训。设备应有报警系统揿控制系统故障失控，必须于紧急计划中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。超出要求的情况及相应的处理措施，参见质量保证模块“偏差系统”

样品应有足够的储存空间，同时应考虑备用设备或其它应急措施。如1、委托有资质的第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行，详见第十四章“产品的检验”中“委托检验”部分。2、降低储存条件，如：

40℃/75%RH条件下样品逐步地转移至30℃/75%RH，30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。

30℃/65%RH条件下样品可逐步转移至30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。

25℃/60%RH条件下样品可转移至25℃/环境自然湿度。

30℃/75%RH条件下样品可逐步转移至30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。

10.9.2.5挑战性试验储存条件

10.9.2.5.1.1影响因素试验

当进行强度试验时，如产生过多降解产物时，试验条件可以适当调整根据药品的性质必要时，可以设计其他试验，如考察PH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。

10.9.2.5.1.2反复低温或冻融试验

对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品须通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。具体方法如下：

低温试验应包括三次循环，每次循环应在2~8℃条件下2天，然后再40℃加速条件下考察2天，取样检测。

冻融试验应包括三次循环，每次应在－10℃至－20℃条件下2天，然后再40℃加速条件下考察2天，取样检测。

10.9.2.6特殊储存条件

除ICH标准储存条件以外，对于特定的产品，尚需测定进一步的储存条件下的质量稳定性。例如：

半渗透包装产品的储存条件（包装于PE安瓿或PR瓶中的洗液，SVPs & LVPs鼻喷剂，眼药等）

影响极小，则水分测定并不是必需的。在这种情况下，建议贮藏条件可以参照下表：一般来

若制剂拟深冷冻贮藏，参考以下建议表

在这种情况下，不推荐进行加速试验研究。但应对一批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）放置适当的时间进行测试，以了解允许的短期偏离标签贮藏条件的温

10.9.3样品提取

10.9.3.1.1.1原则

样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出

样品可以在一个允许的时间偏差范围内取出。例如对于试验点间隔至少为一年，则偏差为一个月是可以接受的。对于短期试验点，允许的时间偏差应适当减少，并应予相应的SOP 中予以规定。例如，在第三个月的试验点，早于或晚于2周的预设时间是可以接受的对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。另外，对于有效期月试验点的样品必须取出并进行检验。

任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由责任授权人签字批准，并登记在册，必须保证有足够的样品用于余下的稳定性研究。

从恒温恒湿箱取出的稳定性试验样品应存放于适宜的位置等待试验，并有明显标示。

样品取出后，应作标记，并登记于相应的记录中，进行试验。

10.9.3.1.1.2文件

稳定性计划：按照要求，应准备每年的稳定性试验计划，并得到相应负责人的批准，以用于指导稳定性试验计划的实施。

稳定性试验样品记录：每次取出的样品数量必须记录。

10.9.4分析

10.9.4.1原则

所有的稳定性试验样品都需按照试验方法进行试验，稳定性特征试验项目应规定于稳定性试验草案中。

试验室对从贮存条件下取出的样品应在标准操作规程中明确规定完成分析的时间，并必须在指定实限内完成，以避免试验数据缺少取出时间点的代表性。例如，对于一个月的试验点样品，推荐于2周之内完成测试，对于其他试验点的样品，建议自实际取样日后4周之内完成测试，6周内完成报告。在完成分析之前，取出的样品应在推荐条件下贮存（如冷藏等）10.9.4.2试验点的设计

由于稳定性研究的目的是考察质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。

考察时间点应基于对药品性质的认识

稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适

10.9.4.3考察项目的定义

稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置参考如下的中国药典规定：

注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。

10.9.4.4消耗性试验

这种试验是为了模拟多剂量容器的应按规定禁止使用（如糖浆、口服溶液、软膏剂、滴眼液）。根据包装上的说明，当产品含量只剩余10％时即应该禁止使用。其次对化学和微生物性质（如无菌）分析和评价。这些调查结果将用于包装信息，例如滴眼液应在开瓶10天内使用，超过期限则必须妥善处置。

10.9.4.5静脉注射剂的兼容性试验

许多的API都具有在塑料表面聚集的趋势，从而引起次剂量的浸出。因此，所用的塑料容器和其他组分必须进行试验，同时另外一种材质的塑料必须被选定（例如：硬塑料代替软塑料）。如果需要，过滤性检查试验必须进行。

10.9.4.6橡胶塞和塑料组分的兼容性试验

这些兼容性试验专属用于液体制剂和无菌粉针制剂。FDA推荐，除了使用药典中描述的标准萃取溶剂进行试验外，应附加更灵敏更专属的试验。例如口服溶剂，样品倒置存放，然后用GC/MS或其他适宜的方法分析内容物可能的污染。外观检测非常重要，例如口服溶剂盖子内的橡胶塞即为已知的污染源。

10.9.4.7光学稳定性（ICH Q1 B）

原则

按照ICH Q1A（R2）规定，新原料药和产品的光照试验的分析是必须的。中规定了一般实验条件。这个试验的目的是为了证明光照的影响不会引起质量上的不可接受的变化。一般来说，一批制剂产品的试验即足够。API的试验是强度挑战试验的一部分，应于研发早期进行。

光源

光源必须符合D65/ID65的标准。ID65相当于室内简介日光标准。如具有紫外-可见输出的人造日光荧光灯、氙灯或卤素灯也是适合的。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。另外，样品可暴露于冷白色荧光灯和光谱范围为320~400nm的近紫外荧光灯。

试验条件

试验进行时，温度必须加以考虑使得光线的影响可以独立评估。如必要，一个包裹与OPAQUE膜中的控制样品必须放置于样品室（黑暗控制）。曝光必须至少为1200KIux.h, 并且由紫外成分产生的能量必须至少为200w.h/m2。

API

API的属性必须在试制阶段纳入考虑避免照射过程中升华，熔融或发生其他变化。API 必须在所需的适宜的容器和阴凉处进行试验。必须备注出：在早期的研发阶段的挑战性试验中，特意采用光降解方法进行杂质研究，而后来的调查重点是分析样品的保护措施。

制剂产品

最初使用未包装的样品试验。如发生不能接受的变化，增加保护，首先以初级包装开始，然后次级包装（即市售包装）。基于试验结果，其包装必须改进，和/或配方更改。如同API 一样，产品的特性必须加以考虑，并且使用密闭容器排除外部影响。

参数分析

照射后，样品的物理特性必须检测-主要为外观，含量和杂质。制剂产品还包括崩解时限和溶出度试验。然后，必须确定必要的防护方式。

评估

一旦分析试验完成，必须评估结果。基于API或制剂产品在研发阶段的经验，对比质量标准做出判断。相应的有有助于保护产品质量被负面影响的保护措施必须随后确定。10.9.4.8微生物分析

防腐：

无菌以及非无菌药品均可能含有防腐剂以保护制剂不受细菌和真菌污染。在批准的货架效期结束时，在研发过程中必须确定最低含量。当低于处方中的防腐剂（如乙醇）需求量时，最低限度必须经过微生物挑战试验确认，以确定安全范围（USP<51>）。FDA建议在货架效期内的初次、末次时间点及每一年，与防腐剂含量测定同时进行分析。

微生物限度：

在非无菌药品的稳定性试验中，应进行定期核查的微生物限度的符合情况。美国药典或欧洲药典的规定同样适用。

在稳定性试验开始时，应对每一个批样品进行无菌检查。FDA还建议应在货架效期每年及结束时验证内包装的完整性。这个测试必须有足够的专属性和敏感度来检测不合格品的缺陷。美国药典中的无菌试验（USP<71>）是用来确定样本大小的。根据FDA的规定，已通过完整性测试的样品，可同时用于其他物理化学调查。但在任何情况下都不要将这些样品进行储存及在以后重复使用。FDA 还明确指出，通过完整性测试被分析放行的样品不能用于无菌试验的替代品。

热原和内毒素：

热原和内毒素的检查必须在稳定性试验的开始和适当的时间间隔点进行。大多数的非肠道用药，试验仅需在开始和效期结束即足够。对于干物质制造或溶液密封于安珀瓶中，只需在开始进行试验。塑料容器和可旋盖的玻璃容器，至少在开始和结束时试验。

试验方法和标准参见第十七章“微生物”章相应章节。

10.9.4.9中间产品放置时间的研究

持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。此特殊稳定性试验用以建立原料药用于生产前的贮存时间以及需采取的防护措施。类似的调查也需进行去测定生产中间阶段产品，如半成品包装前的最长贮存时间及包装容器。FDA一般接受30天的放置时间，更长的时限需要至少一批产品被用于证明指定的适宜的包装条件下的放置时间选择。

通常，以下几个方面需涵盖在研究中：

批次：至少一批，工艺验证中，批验证批次可同时用于研究

样品量：至少双倍量样品，单独包装

包装：模拟拟定的包装形式

贮存条件：模拟最恶劣的贮存条件，（如可用恒温恒湿箱）或真实的贮存条件（如生产的储存间）

取样点：预期的最长储存时间点及设计中间点

关键试验项目：参考稳定性试验的重点考察项目，并结合剂型与药品的特性，设计专署试验。

例如一片剂产品的生产过程中，如下阶段可以适用于进行中间产品放置时间的研究

10.9.4.10运输条件的分析

原则

除标示的储存条件外，转运条件也必须关注。有时从制造商库房到药房的长途路线是必须监控的。必须保证药品到达最终客户是完整无损的。适当时，须进行转运验证。验证或调查过程中，药品必须与记录温湿度的记录仪同时发送，药品的质量需随后通过试验调查，从温湿度记录仪logger 中得到的数据需评估。

产品被列为处于研发阶段，必须进行检查以确定在特定的条件下该产品是否会继续保持包装的完整。

新产品经过三次运输并在此期间进行数据记录和评估。

评估运营商，以确定他们是否能符合如上表指定的条件，并签订商业和质量协议

定期检查运营商对条件的承诺，例如每隔两年。

10.9.5简化方案设计

10.9.5.1目的：为了将稳定性研究的人员和财务的付出保持在尽可能低的花费上，基于ICH QID，可以如下进行简化试验，目的为减少费用和试验室的消耗，同时必须避免任何信息丢失。

10.9.5.2原则：保证法规及比需的基本要求。

括号法

括号法是一种稳定性试验的设计方案，它对某些设计因子（如规格、包装大小和/或填充量）处在极端状态的样品，与完整设计方案一样，在所有时间点进行试验。这种方案假设：任何中间状态样品的稳定性可以用被试验的极端样品的稳定性所代表。括号法可以应用于处方相同或相近的多个规格的样品研究中。例如由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规格的胶囊。凡粉末混合物在质量上是一致而其数量上不同时，必须提供理由。但是，括号法不适合用于质量上不同（其他辅料）的粉末混合物。

确认被选择受试的规格或容器尺寸和/或填充量确实是处在极端状态，那么应用括号法是不合适的。

矩阵

定义：用统计学设计作为基础，仅在特定的试验点对选定的子因子进行试验。样品的子集变化从一个点到下一个点。一般来讲，所有的因子必须在开始和效期点进行试验。一般以1/2 或1/3 比例减少，但真实的节约应低于此值。设计方案假设受试的每个样品子集的稳定性代表着所给时间点上所有样品的稳定性（同一制剂、次级包装系统影响、设计因子、需考虑因素etc）。

应用实例

以1/2 减少量的矩阵设计

药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不是实际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考察的结果，是确认上市药品稳定的最终依据

在药品获得批准上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期实验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。

药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并于变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。

13.1.1.1追踪（持续）稳定性实验

目的：保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势

要求：至少每年一批必须放置于稳定性试验，稳定性报告必须定期更新。

可以按如下设计方案实施：

仅在长期稳定性报告中标示的储存条件下储存

在所有初级包装材料中储存

储存足够量的样品以推动以年度为基础的试验直至有效期

仅反析稳定性涉及的因子

推荐每年进行测定，至少在有效期的开始，中间和结束点进行分析

矩阵是被接受的

出口美国的产品年度分析

13.1.1.2承诺稳定性实验（或理解为用于注册的稳定性实验？）

目的：特殊类型的稳定性，其报告与试验方案应提交给权威机构

要求：应用于下面的情况

原料药和药品制剂转移到生产上的稳定性研究，即生产的前 3 批产品已获得批准，从变更引发的稳定性研究，例如生产的改变、处方或包装的改变、厂房的变更。

权威机构申请补交数据

例如，如果新产品申请用的现有的稳定性数据不是来自于 3 批生产批次，则，则需承诺将最初三批生产批次放于长期稳定性实验和加速稳定性实验。

13.1.2评估

稳定性数据评估的基本概念与单-多因素研究及全部-降低设计的研究相同。从正式的稳定性研究得到的数据，以及适宜的支持性数据都应进行评估，以确定关键质量属性是否可能影响产品质量和原料药或药品性能。每个属性应分开评估，并应全面评估判断所复验期或有效期，储存、包装条件，一般如下确定：

贮存条件的确定

应综合影响因素实验、加速实验和长期实验的结果，同时结合药品爱流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按规范术语描述

包装材料容器的确定

一般先根据影响因素实验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。

有效期的确定

药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终又效期得确定一般以长期试验的结果来确定

由于试验数据的分散性，一般应按95% 可信度进行统计分析，得出和理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品很稳定，则可以不作统计分析。

如下ICH具体原则可供参考

13.1.2.1欲贮存于室温的API复验周期和药品有效期的数据评估

在加速储存条件下无明显变化

a. 长期和加速试验数据显示很小或无改变和很小或无可变性：无需统计学评估，但须提交证据说明。复验期和有效期限可以外推至最长支持数据实限的两倍但不超过12 个月

b. 长期和加速试验数据显示随着时间推移有变化和/或变异：如果一个或几个因子的变化显著，长期数据的统计学分析是权宜于测定复验期和有效期。如果存在批间或其他因素变异，其复验期和有效期限不能超出所提交的合格数据的时限。如果变化源于特定因素，特定复验期或有效期可以指定到不同的计量产品。外推法允许调和，取决于有效的数据：数据不能作统计评估或统计评估未作，复验期和有效期限可以延长到 1.5 倍的最长长期支持数据，最大允许延长期限为 6 个月。

数据可以做统计评估，如已做统计评估，复验期和有效期限可以延长到2 倍的支持数据的最长实限，最多允许12 个月，支持性数据要求来自注册研究。

加速储存条件下明显变化

中间存储条件的数据可以使用。

a. 中间存储条件无明显变化：

数据不能统计分析或未评估：复验期和有效期限可以延长最多 3 个月于支持的长期数据的实限。支持数据要求与注册批次

数据可以进行统计分析：如完成统计分析，复验期和有效期限可以延长至 1.5 倍的支持数据，最多允许 6 个月

b. 中间存储条件有明显变化：

如明显变化发生在一个或几个因素，复验期和有效期限不能长于支持数据的实限。另外，复验期和有效期限有可能被要求短于长期研究的支持数据实限。

13.1.2.2欲贮存于冰箱中（2-8℃）的API复验周期和药品有效期的数据评估

原则同室温储存产品。因其不稳定性，外推效期需谨慎，另外，无中间储存条件。

在加速储存条件下无明显变化

a. 长期和加速试验数据显示很小或无改变和很小或无可变性：无需统计学评估，但须提交证据说明。复验期和有效期限可以外推至最长支持数据实限的1.5 倍但不超过6个月

b. 长期和加速试验数据显示随着时间推移有变化和/或变异：

数据不能作统计评估或统计评估未作，复验期和有效期限可以延长到 1.5 倍的最长长期支持数据，最大允许延长期限为 3 个月。

数据可以进行统计分析：如完成统计分析，复验期和有效期限可以延长至 1.5 倍的支持数据，最多允许 6 个月

加速储存条件下明显变化

变化发生于3 个月和6 个月之间

a. 长期数据用于指定复验期和有效期限的基础，如外推法不可能，效期必须再取决于数据的有效性缩短。统计分析可以适用。

b.变化发生在前3 个月

与上相同。另外，对稳定性有影响的超出储存温度的行动需讨论。

13.1.2.3欲贮存于冷冻（-20℃）的API复验周期和药品有效期的数据评估

长期数据用于标定复验期和有效期。另外，一批可以储存于高温（5 度或25 度）储存条件的短实限的稳定性影响。作最长三个月试验，以得到数据证明超出

13.1.3数据汇总

所有的稳定性试验结果和相关调查均需记录，稳定性数据如下章“文件”方式报告，以保证从连续的样品点产生的信息可以易于比较。

13.1.4统计分析的程序

这一分析的目的是为了建立一个高可信度的复验期或货架期，以确保将来在相似条件下生产、包装和贮藏的所有批次的样品的定量特性在此期间内能符合认可标准的要求。一旦采用一种统计分析方法去分析注册批次的数据，则应采用相同的统计方法进行后续稳定性承诺批次的数据。

回归分析是评价定量特性的稳定性数据和建立复验期或货架期的一种合适的方法。定量特性与时间的关系决定了这些数据是否需要进行转换进行线性回归分析。平均值的95%单侧置信水平和定量特性交叉分析用于确定随时间减少的定量特性（如含量）的复验期或货架期。而平均值的95%单侧置信水平上限将应用于随时间增加的定量特性（如降解产物）。该程序可用于评估单批或经适当的统计分析后合并的多批次产品的复验期或货架期。

备注：如果一种统计分析用于注册批次，那么相同的统计程序应用于相应的承诺稳定性批次。

线性回归、合并检验和统计模型一般可应用于稳定性分析的定量结果评价

13.2文件

13.2.1标准操作规程

必须建立标准操作流程去描述稳定性试验的程序和要求，复检期/有效期声明和推荐储存条件和转运条件的测定

13.2.2稳定性实验草案

稳定性草案是稳定性研究的基本部分，应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：

每种规格、每种生产批量药品的考察批次；

相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

检验方法依据；

合格标准；

容器密封系统的描述；

试验间隔时间（测试时间点）；

贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；

检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。

所有的稳定性草案必须有责任授权人批准后执行，注册稳定性相关的试验草案须经由注册部相关责任人复核并批准。稳定性试验草案必须在稳定性研究启动之前得到相关责任人的批准。

如果在市产品的持续稳定性程序不同于初始的长期稳定性试验研究，则必须提交书面证明，作为上市批准档案的一部分。

13.2.3计划

每年的年度必须准备下一年的“年度稳定性计划“一旦新的稳定性研究被启动，补充性的“年度稳定性计划”必须相应准备。如果需要，及时更新“年度稳定性计划”添加补充性的计划内容。必须按照“年度稳定性计划”进行稳定性试验管理。

13.2.4记录

取样: 样品必须按照稳定性试验计划按时取出，并及时记录于相应的记录中，同时，样品必须转移至相关实验室登记及随后的分析试验，分析记录应及时出具。原则详见“原始数据管理”章节。

13.2.5报告

稳定性报告应包含稳定性研究中收集的所有相关的数据，也包括对正在进行的或已完成的稳定性研究所得结果的科学的数据评估和结论. 一般的，稳定性报告被要求按时撰写和更新.

稳定性报告须涵盖下列部分，包括但不限于以下所列条款:

所选的批次

产品性能的汇总介绍

产品有效期

批生产信息

分析试验和质量标准

试验结果

与稳定性试验草案的偏差

结论

数据表

适当的趋势分析和统计分析

适当的统计分析图表

稳定性试验报告应由责任分析师撰写/更新，并经由责任授权人批准。

长期稳定性试验和持续稳定性试验应定期报告汇总，建议每年至少以中期报告或数据汇总表的形式报告一次。所有稳定性研究完成后，应出具最终的稳定性报告。

13.2.6年度趋势分析与评估

在年度产品回顾的报告中，在回顾期限内从事的所有稳定性研究均需加以描述和评估，对于复验期/有效期的支持结论必须明确定义。

13.3超出质量标准OOS/超出趋势或预期OOE数值的调查处理

13.3.1原则：

应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。

调查程序参见“实验室调查”章节，如下描述。

13.3.2程序：

13.3.2.1在市产品的OOS/ OOE的调查处理

A.持续稳定性试验OOS/ OOE的调查处理

原则：任何超出标准和超出趋势的结果必须进行调查，并采取相应的措施

质量警报：一旦追踪稳定性试验OOS结果被确认，生产商的质量保证部必须被书面通知，最好在短期内完成报告

可能的召回：如果质量警报包含潜在的召回，召回的调查程序必须遵守

产品失败的调查：必须在制造方质量保证部的领导下，进行全面的产品失败调查（见模块），对于即将生产的批次必须采取相应的措施。

产品评估：在相关质量团队的领导下，包含所有涉及的操作的全面的的产品质量评估必须进行，并需决定紧急行动，包含采取的召回，以保证现有的和将来批次的产品质量。此评估应在20 个工作日之内完成。

相关质量团队的组成：推荐为如下

领导：稳定性试验室负责人/委托方质量保证负责人（如果为第三方制造产品）

委员：制造方质量保证部，法规部，总部质量保证支持

特别专家：供应链部门，医学专家，当地质量保证部，当地药品法规事务部

紧急变更：如紧急行动是必须的，此委员会有责任在正式批准的变更流程生效之前去实施变更。无论如何，所有的步骤均需记录，在变更系统中的追踪记录需随后采取。

通知质量受权人：质量受权人（负责产品放行至市场）需要被通知OOS的结果以及由质量警报组织所作的决定。有时，当地质量保证部门须将情况报告当地健康组织。

通知健康组织：超出标准或明显的非典型趋势应被调查。所有确认的OOS结果，或明显的负面趋势，均应报告给相应的主管当局。在市批次的可能的影响必须在与主管当局的商议中加以考虑。

调查流程详见下图

非追踪稳定性试验OOS/ OOE的调查处理

在稳定性承诺项下相关的稳定性研究，按照与持续稳定性试验OOS/ OOE的调查处理规定相同的程序执行，但不包括下列例外：

研发部，药事法规部和当地质量保证部须在早期纳入质量警报组织。

当地健康组织必须立即被通知。

【法规要求】

2010版GMP要求

第三节持续稳定性考察

第一条应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。

第二条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

第三条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂还，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。

第四条持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤

其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第五条考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：

（一）每种规格、每种生产批量药品的考察批次；

（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

（三）检验方法依据；

（四）合格标准；

（五）容器密封系统的描述；

（六）试验间隔时间（测试时间点）；

（七）贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；

（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。

第六条考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。

第七条某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

第八条关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。

第九条应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。

第十条应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。

【要点分析】

13.11.1稳定性研究的系统：

原则描述？是否使用矩阵或bracketing?是否委托他人操作？检验试验项目？接受标准定义？

13.11.2进程

流程如何？（时间间隔，试验批次定义？）适宜的分析方法？如果OOS结果出现，将采取什么措施？如果发生变更，如何执行试验？

13.2.3前提/设备：

是否有适宜的储存条件？专用？是否验证？正确标识？

温度计及湿度测量仪是否校正？是否持续监控温度与湿度？如何储存光敏感物质？

现有的报警系统（使用日志）？

GMP产品稳定性考察管理规程完整

产品稳定性考察管理规程 1.目的 建立一个产品稳定性考察管理规程，使能在产品有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量的各项要求。 2.范围 已获准上市的市售包装药品。 3.责任 QC部负责执行本规程。 4.内容 4.1 由够资格的专业技术人员制定稳定性计划，报主管部门负责人批准后执行。 4.2 由授权人担任稳定性试验的全面工作。 4.3稳定性分类 4.3.1影响因素试验 4.3.2加速试验 4.3.3长期试验 考察产品分为以下四类： A类：新产品头3批产品做长期稳定性考察；直至转正后。 B类：当影响产品质量的主要因素，如工艺改进、设备变更、改变内包装形 式、主要原辅料供应商变更的头三批产品做长期稳定性考察； C类：生产过程中遇到特殊情况，可能会影响质量稳定性的产品，如返工、或 有回收操作的批次，该批产品做长期稳定性考察。 D类：除上述A、B、C类之外的产品，长期生产的产品每年选择至少1批产品 做长期稳定性考察，除当年未生产 4.4考察原则 4.4.1 正常批量生产的最初一批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效 期。 4.4.2 正常情况下，每一品种的每一规格、每一内包装形式的药品每年考察一个批次。 4.4.3 特殊情况下，重大变更或生产和包装有重大偏差的药品以及重新加工、返工或回 收的批次应列入稳定性考察，并增加考察批次，一般应不少于三批。 4.6制定稳定性计划 4.6.1质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划， 确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终

9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则

9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）

稳定性考察管理规程

003页码 标准文件 qqqq药业有限责任公司 文件名称稳定性考察管理规程 起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期 生效日期文件编号09SM1600- 1/5 分发部门QA、QC 1.范围：适用于原料、辅料、内包材、中间产品、成品的稳定性考察试验。 2.职责 留样管理员：负责原料、辅料、中间产品、成品的稳定性考察，对试验到期品种的稳定性进行评价，并对相关记录归档。 化验员：负责原料、辅料、中间产品、成品的检验。 QC负责人：负责对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核， 监督、检查执行情况。 质量管理部长：对总结的审核和批准。 3.内容 3.1.试验前的准备

3.1.1.计划 由QC化验员起草制订稳定性试验计划表，包括：品名、规格、实验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经Q C主任汇审，交质量管理部长审核、批准方可生效。 3.1.2.包装 成品包装与销售包装一致，原辅料与实际保存包装一致或相似。中间体模拟生 产周转包装，与生产保持一致或相似。 3.2.原辅料稳定性试验 3.2.1.观察项目：性状、鉴别、含量测定等。 3.2.2.贮存条件：与该物料规定贮存条件相一致。 3.2.3.贮存时间：按《留样管理规程》执行。 3.2. 4.考察方式 编09SM160号0-003稳定性考察管理规程页 码 2/ 5 3.2. 4.1.影响因素试验 将检品除去包装以后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5mm厚的薄层，疏松样品摊成≤10mm厚薄层，在以下条件下贮存、观察、检测，考察各项指标变化情况。

● 高温条件下，温度分别为40℃、6 0℃2个温度水平。将供试品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按重点考察项目进行检测，若供试品无明显变化则不再进行40℃条件下试 验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大等） ，则须在40℃条件下用同样的方法进行试验。 ● 高湿条件下，相对湿度分别为75%±5%、90%±5%2个湿度水平（温度为25℃）。将供试品置于相对湿度90%±5%湿度下（装有KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测，同时准确称定试验前后供试品重量，若供试品无明显变化则不再进行相对 湿度75%±5%条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等），则须在相对湿度75%±5%条件 下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）用同样的方法进行试验。 ● 强光照射条件下，将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装 置内，于照度4500±500 lx的条件下放置10天，于第5天、第10天取样，按考察项目进行检测，特别需要注意样品的外观变化。 3.2. 4.2.加速实验：连续留样三批 ● 将供试品放于温度为38℃～42℃，相对湿度为75%±5%的条件下（装有N a Cl 饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）保存6个月，于1、2、3、6个月末取样检测一次重点项目。如符合制定的质量标准，则相当于样品可保存2年（但必须 以室温留样观察结果为准）；如不符合制定的质量标准，则改在28℃～32℃， 相对湿度为60%±5%（装有N a NO2饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）的条

稳定性指导原则

GMP-2010中国药典稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试 验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置 10 天，于第 5

持续稳定性考察管理规程

标题持续稳定性考察管理规程 编制记载分发记载 起草人：年月日文件编码：发布号： 审核人：年月日分发部门：复印号： 批准人：年月日 质量部发布 生效日：年月日 目的：建立持续稳定性考察管理规程，对上市后生产的药品继续进行稳定性考察和研究，监测在有效期内药品的质量，为规范此项工作而建立管理规程。 范围：主要适用于市售包装药品以及待包装产品。 主责：质量部、质量控制实验室。 释义： 关联： 正文： 1 持续稳定性考察的目的： 是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 2 持续稳定性考察对象： 主要针对市售包装药品。但也需兼顾待包装产品。还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 3 稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。 3.1 考察方案应涵盖药品有效期； 3.2 每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

3.3 制定考察项目、检验方法依据及合格标准； 3.4 容器密封系统的描述； 3.5 考察周期及检验频次； 3.6 贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的 长期稳定性试验标准条件）。 4 稳定性考察留样原则及批次数量： 4.1 产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。 4.2 生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。 4.3 有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。 4.4 重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。 4.5 考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。 5 产品稳定性考察试验计划： 5.1 根据每年的生产情况，按要求填写每个品种“产品稳定性考察试验计划表”，按照计划进行稳定性试验管理。 5.2 产品稳定性考察试验计划表内容，产品名称、批号、规格、生产日期、有效期至、取样日期、检验时间、检验用量、考察目的、考察周期、考察期至。 5.3 样品提取要求： 5.3.1 样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出，样品取样时间偏差范围：

持续稳定性考察实施方案.docx

持续稳定性考察方案 1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察每批拟计划一定量进行 考察其余批次只做一般留样考察留样量为三次复检的全项检验量 2.考察项目：依据《中国药典》 XX版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定 3.考察方法： 3.1加速试验: 3.1.1按市售包装在温度40℃± 2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置六个月在试验期间第 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末分别取样一次按稳定性考察要点项目进行检验 3.1.2 在上述条件下如 6 个月内供试品经检测不符合制定的质量标准则应在如下条件温度 30℃± 2℃、相对湿度 65%±5%情况下进行加速试验时间仍为六个月 3.2长期试验： 按市售包装在温度 18～26℃、相对湿度 60%±15%的条件下放置12 个月. 每 3 个月取样一次分别于 0 个月 3 个月 6 个月 9 个月 12个 月末取样按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验12 个月后仍继续考察分别于18 个月 24 个月 36 个月（以此类推）末取样检测将结果与 0 月比较以确定药品有效期 3.3高温试验：

供试品置密封洁净容器中在60℃条件下放置 10 天于第 5 天和第10 天取样检测有关指标如供试品发生显著变化则在40℃下同法进行试验如 60℃无显著变化则不必进行40℃试验 3.4高湿试验： 试品置恒温密闭容器中于25℃相对湿度为 90%±5%条件下放置 10天在第 5 天和第 10 天取样检测检测项目应包括吸湿增重项若吸湿增 重 5%以上则应在 25℃RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重 5%以 下且其他考察项目符合要求则不再进行此项试验液体可不进行高湿 试验 3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内于照度 不＜ 5000Lx 的条件下放置 10 天在第 5 天和第 10 天取样检测 3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求根据药品的性质必要 时可以设计其他试验如酸、碱及氧化降解等 3.7检测时间的规定： 3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1 天；三个月允许± 1 周；六个月允许± 2 周；一年后允许±四周 3.7.2样品取出先放在常温下一般要求一周内完成检测；温湿度 敏感的产品要及时检测 3.8恒湿条件的获得方式 恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获 得根据不同湿度要求可以选择NaCl 饱和溶液 [ 相对湿度为（ 75±1）%15.5℃~60℃] 、KNO3饱和溶液 [ 相对湿度为 92.5%25℃] 、NaNO3

体外诊断试剂稳定性考核管理制度

稳定性考核管理制度 目的：收集并分析体外诊断试剂产品和降解的关键性能数据，建立产品的贮存条件和有效期，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 适用范围：适用于体外诊断试剂、校准品、质控品在制造商规定的条件下储存、运输和使用，按照制造商使用说明制备、使用和贮存的复溶后冻干材料、工作液和从密封容器中取出的材料。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。 职责：实验室、管理部及相关人员对本规程实施负责。 1、通则 体外诊断试剂的稳定性，是产品随着时间推移保持其性能特性一致的能力，是产品本身必须具备的基本属性，是产品使用过程中有效性的重要指标。稳定性研究应满足的一般原则： （1）稳定性研究应具有足够的数据去证实稳定性结论； （2）可以从加速稳定性或者别的类似试剂上获得的经验来建立最初的有效期，但产品必须获得自身的实时稳定性研究去验证其有效期。 （3）用于稳定性评价的试剂应是按照规定的工艺要求生产的产品，而不是特殊制造的。 （4）稳定性监测，包括研发、关键变更后的样品，还已上市产品。对于到达产品有效期后，还应进行稳定性监测。 （5）如果产品或生产过程发生变化，应评估稳定性是否发生变化。 2、稳定性研究分类 稳定性研究包括：实时稳定性研究以及加速稳定性研究。实时稳定性研究包括保存期稳定性评价、运输稳定性评价、使用稳定性评价（包括开机、复溶、开瓶等）。 2.1实时稳定性研究 2.1.1保存期（货架期）稳定性研究 保存期稳定性研究就是将产品贮存在规定条件下，建立或验证产品保存期的试验。 2.1.2运输稳定性评价 运输稳定性评价验证规定的运输条件不影响IVD试剂的稳定性。如果模拟运输条件，将样品暴露于预先设定的环境条件下（包括：运输时间、温度、湿度和光照等），以用于模拟产品在达到消费者前所忍受的最坏的环境条件。 每一个加强的条件都一个各自对应的稳定性区间，如稳定性区间和正常储存条件下是一致的，就可以认为特定的运输条件没有影响产品的稳定性；如稳定性区间显著小于处于正常条件下的产品，说明运输条件对产品稳定性有副作用，需要降低产品的稳定性或采取不会引起这种影响的运输条件。 2.1.3使用稳定性评价 使用稳定性应能反映日常使用条件下，要求产品开始使用后在使用期内仍然保持活性。例如：复溶稳定性、开瓶稳定性等。 2.2加速稳定性研究

18持续稳定性考察管理规程

分发部门：质量部生产部 目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量等的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 范围：适用于公司产品、新产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 责任：质量部相关人员对其实施负责。 内容： 1.质量部设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按规定数量留样，填写留样登记台账（即留样样品观察记录），并及时做好持续稳定性考察记录。 2.产品持续稳定性考察的分类： 2.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察； 2.2为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察； 2.3由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 2.3.1重大变更或生产和包装有重大偏差的药品； 2.3.2任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次； 2.3.3改变主要物料供应商时所作验证的批次。 3.产品稳定性考察样品批次的规定： 3.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学

数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品； 3.2公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 3.3为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式。 3.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次 3.4.1任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均需做持续稳定性考察。 3.4.2改变主要物料供应商时所作验证的批次，均需做持续稳定性考察。 4.持续稳定性考察样品留样量： 4.1持续稳定性考察样品留样量，由质量部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更。 4.2进行长期稳定性考察和有效期确定试验的产品，每批留样量至少为一次全检量的10倍量。每一品种至少留3批进行长期稳定性考察和有效期确定试验。注射剂视具体情况按一次全检量的12～15倍量留样。 4.3各种剂型品种持续稳定性考察留样量见附表1。 5.留样环境： 5.1长期稳定性考察样品留样环境： 长期稳定性考察留样样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件一致，并经常保持清洁。室内应有温湿度计，留样管理员每天（节假日除外）检查留样室的温湿度情况并作好记录。 5.2用于加速试验考察的留样样品须在恒温恒湿仪中进行。 6.持续稳定性考察的留样样品的存放： 6.1持续稳定性考察留样样品要专人专室保管，并按品种、规格、生产日期、产品批号分别排列整齐。 6.2每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，不同品种或同一品种不同规格的样品应分别存放，不可存放于同一留样柜内，以便定期进行持续稳定性考察。 6.3加速试验的留样样品需在恒温恒湿仪中分类摆放。

药物稳定性试验指导原则(2015版药典)分析

范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下

(完整版)SMP-11-014-01稳定性考察管理规程.doc

文件编号SMP-11-014 稳定性考察标准管理规程 版本号01 黑龙江宝庆隆生物技术有限责任公司 文件名称稳定性考察管理规程 文件编号SMP-11-014 版本号01 拷贝号 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁发部门质量管理部执行日期年月日分发部门中心化验室 1目的 为产品稳定性考察提供原则及依据，考察药品（包括原料、成品等）在温度、湿度、 光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提 供科学依据，同时通过考察建立产品的有效期；并在有效期内监控已上市药品的质量， 以发现药品与生产相关的稳定性问题，确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求，确保产品质量。 2范围 适用于成品、原料的稳定性考察。 3责任者 中心化验室、质量管理部、质量受权人

文件编号SMP-11-014 稳定性考察标准管理规程 版本号 01 4职责 4.1 中心化验室副主任负责本标准管理规程的起草。 4.2 中心化验室主任负责本标准管理规程的审核。 4.3 质量管理部部长负责本标准管理规程的审核。 4.4 质量受权人负责本标准管理规程的批准。 5依据 《中国药典》2010 年版二部及《药品 GMP 指南》-质量控制实验室与物料系统 6内容 6.1 稳定性考察的类别 6.1.1 上市前阶段：影响因素试验、加速试验、长期试验。 6.1.2 上市后阶段：上市后持续稳定性考察（条件等同于长期稳定性试验）、承诺稳定性试验（条件等同于为加速试验和长期稳定性试验）。 6.1.3 其他稳定性试验：中间产品放置时间稳定性试验、批量放大及上市后变更(如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等 )稳定性试验、特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。此类稳定性试验的条件均可参考上市前试验的条件，根据不同产品特性和稳定性试验的目的选择。 6.2 已上市阶段稳定性试验的目的 6.2.1 监控已上市药品在有效期内的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如含量、有关物质变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项 要求。考察产品上市后在生产、包装、质控、使用条件等诸多方面重大的变更对产品稳定 性的影响，考察变更后药品的稳定性趋势，以评价变更的合理性。

《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同

003-稳定性考察管理规程(精)

标准文件 qqqq药业有限责任公司 文件名称稳定性考察管理规程 起草人审核 人 批准 人 起草日期审核日 期 批准日 期 生效日期文件编 号 09SM1600-003页码1/5 分发部门QA、QC 1. 范围：适用于原料、辅料、内包材、中间产品、成品的稳定性考察试验。 2. 职责 留样管理员：负责原料、辅料、中间产品、成品的稳定性考察，对试验到期品种的稳定性进行评价，并对相关记录归档。 化验员：负责原料、辅料、中间产品、成品的检验。 QC负责人：负责对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。 质量管理部长：对总结的审核和批准。 3. 内容 3.1. 试验前的准备 3.1.1. 计划

由QC化验员起草制订稳定性试验计划表，包括：品名、规格、实验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经QC主任汇审，交质量管理部长审核、批准方可生效。 3.1.2. 包装 成品包装与销售包装一致，原辅料与实际保存包装一致或相似。中间体模拟生产周转包装，与生产保持一致或相似。 3.2. 原辅料稳定性试验 3.2.1. 观察项目：性状、鉴别、含量测定等。 3.2.2. 贮存条件：与该物料规定贮存条件相一致。 3.2.3. 贮存时间：按《留样管理规程》执行。 3.2. 4. 考察方式 编 号09SM1600-003 稳定性考察管理规程页 码 2/5 3.2. 4.1. 影响因素试验 将检品除去包装以后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5mm厚的薄层，疏松样品摊成≤10mm厚薄层，在以下条件下贮存、观察、检测，考察各项指标变化情况。 高温条件下，温度分别为40℃、6 0℃2个温度水平。将供试品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按重点考察项目进行检测，若供试品无明显变化则不再进行40℃条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大等），则须在40℃条件下用同样的方法进行试验。 高湿条件下，相对湿度分别为75%±5%、90%±5%2个湿度水平（温度为25℃）。将供试品置于相对湿度90%±5%湿度下（装有KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测，同时准确称定试验前后供试

2018版中国的药典稳定性指导原则

2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 （修订一） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑

产品稳定性考察管理规程

***药品有限公司 2020年最新版 编制: 日期: 审核: 日期: 批准: 日期: 目录 1. 目的 (2) 2. 责任 (2) 3. 范围 (2) 4. 要求 (2) 5. 产品稳定性考察的时间间隔和取样数量 (2) 6. 文件资料 (3) 发放范围：公司各部门2020年01月01日生效

1.目的 制定公司产品的稳定性考察办法，对产品进行必要的稳定性检测和观察，以了解新产品和在产品制造过程中有偏差的产品的稳定性情况，以保证公司生产的产品的质量。 2.责任 质量管理部负责本规程的制定，检验中心负责本规程实施时的质量检测工作。 3.范围 公司所有新产品、产品制造过程中有偏差的产品和按照公司规定需要作稳定性考察的产品。 4.要求 4.1. 所有在产品制造过程中存在较为严重的偏差的产品，必须取样进行产品的稳 定性考察。 4.2. 全年生产总批数小于10批时，取1批进行稳定性考察； 全年生产总批数小于20批时，取2批进行稳定性考察； 全年生产总批数大于30批时，取3批进行稳定性考察。 4.3. 当原料的供应商发生变更时，或重要的辅料发生变更时，变更后前3批必须 进行稳定性考察。 4.4. 当产品的生产工艺发生改变时，发生改变后前3批产品必须进行稳定性考察。 4.5. 质量管理部每年制订产品稳定性考察计划。 5.产品稳定性考察的时间间隔和取样数量 5.1. 产品稳定性考察的时间间隔和项目要求 稳定性考察的项目为该产品质量标准中要求的全部项目，时间间隔为： 0月，3月，6月，12月，18月，24月，30月，36月 5.2. 取样数量 产品稳定性考察的取样量应至少不少于全检项目所需量的10倍，如需要增 加检验频次，则适当增加取样量。

持续稳定性考察方案

1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量进行考察。其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。 2.考察项目：依据《中国药典》2010版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。 3.考察方法： 3.1加速试验: 3.1.1按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察要点项目进行检验。 3.1.2在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在如下条件温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下进行加速试验，时间仍为六个月。 3.2长期试验： 按市售包装，在温度18～26℃、相对湿度60%±15%的条件下放置12个月.每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月末取样，按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月（以此类推）末取样检测。将结果与0月比较以确定药品有效期。 3.3高温试验： 供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。 3.4高湿试验： 试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。 3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度不＜5000Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样检测。 3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如酸、碱及氧化降解等。 3.7检测时间的规定： 3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±四周。 3.7.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。 3.8恒湿条件的获得方式 恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为（75±1）%，15.5℃~60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%~64%，25℃~40℃]、CH3COO K·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为（20±2）%，（40±2）℃]、

新版GMP持续稳定性考察管理规程

1.目的： 在有效期内监控已上市药品质量，以发现市售包装药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量变化），保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势，并且经此考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 2.范围： 公司的所有市售包装药品。 3.职责： 制订每年的持续性考察计划质量部 每个产品的稳定性试验方案质量部 按计划进行考察，并做好记录，总结考察报告报质量受权人。化验室 4.程序 4.1要求 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规程、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当所没有生产。某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。稳定性报告必须定期更新。 4.2稳定性考察计划 质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。 对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。 4.3稳定性考察方案 应涵盖药品有效期，至少应包括以下内容： ①每种规程、每种生产批量药品的考察年批次： 考察原因 批次 新产品正常批量生产后前三批产品 3批 为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察 按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式。 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次

稳定性研究指导原则

附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。

二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降

稳定性考察范本

一、目的： 为公司新产品以及合同加工产品确定有效期和贮存运输条件提供科学依据；对公司产品以及合同加工产品进行持续稳定性考察，以监控在有效期内药品的质量；由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 二、 适用范围：适用于公司新产品和合同加工产品的投产稳定性考察、公司产品和合同加工产品的持续稳定性考察、 由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 三、责任： 质量保证部、质量检验部。 四、内容： 1．产品稳定性考察的一般规定 1.1产品稳定性考察分类 1.1.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；

1.1.2为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察； 1.1.3由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。 1.1.3.1重大变更或生产和包装有重大偏差的药品； 1.1.3.2任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次； 1.1.3.3改变主要物料供应商时所作验证的批次。 1.2产品稳定性考察样品批次的规定 1.2.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品； 1.2.2公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品 应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 1.2.3为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同规格每年考察一批， 除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式； 1.2.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次；