标书范文

Wnt信号传导通路及其在肿瘤发生中的作用张维,刘爽,徐宁志

刘爽,徐宁志,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所细胞生物及分子生物学实验室

北京朝阳区潘家园南里58号, 北京100021

张维，Department of Biochemistry, Case Western Reserve University, 10900 Euclid Avenue,Cleveland OH 44106

国家杰出青年基金资助课题, No.39925020

项目负责人徐宁志,100021,北京朝阳区潘家园南里58号,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所. xningzhi@https://www.wendangku.net/doc/876506110.html,

电话：010-******** 收稿日期2002-03-19 接受日期2002-06-20

摘要胚胎发育与肿瘤发生的关系甚密.近年来一直处于国际前沿研究热点的Wnt信号通路即是一个阐明二者关系的绝好例子. Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路.从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性.目前认为Wnt通路的组成主要包括:细胞外因子(Wnt)、跨膜受体(frizzled)、胞质蛋白(β-catenin)及核内转录因子(TCF)等一系列蛋白.当细胞外因子与受体结合后，通过一系列胞质蛋白的相互作用使β-catenin 蛋白在胞质内累积进而入核与转录因子TCF共同作用激活靶基因的转录.Wnt通路的下游靶基因多数是参与细胞增生与凋亡的基因，如cylinD1、c-myc等.越来越多的研究结果表明，Wnt信号通路不仅在胚胎发育过程中起着至关重要的作用，而且与许多人类肿瘤的发生发展也具有密切关系.本文将着重介绍Wnt信号通路的组成及调控，并分析其在肿瘤发生过程中的作用机制.

张维，刘爽，徐宁志. Wnt信号传导通路及其在肿瘤发生中的作用. 世界华人消化杂志2002；10(10):1201-1205

0 引言恶性肿瘤严重危害着人类健康.因此，对于肿瘤发生、发展机制的探索，一直是生命科学领域研究的焦点.目前这方面的研究主要集中在肿瘤相关基因的克隆和功能分析、细胞信号传导通路及细胞周期调控三大领域.

近年来，Wnt信号通路不仅是发育生物学，同时也是肿瘤生物学的研究热点.最早对Wnt通路的了解来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研究.Nusse et al 用小鼠乳头瘤病毒(MMTV，mouse mammary tumor virus)诱导鼠产生乳腺癌的过程中发现：MMTV常常固定整合于宿主染色体的特定位置，激活该位点的基因.所以，这一位点的基因被命名为int-1.随后发现这一基因与果蝇胚胎发育基因wingless(wg)同源，wg基因突变将导致成年果蝇无翅.将二者名称简并后，该基因被重新命名为wnt-1.随后的研究发现，wnt基因在无脊椎动物和脊椎动物中高度保守，而wnt-1仅仅是wnt基因家族众多成员中被发现的第一个(目前已知哺乳类中wnt成员至少16个).人们一般将wnt基因编码产物所介导的信号传导通路称为Wnt信号通路.该通路中一系列重要成员相继被发现，包括细胞膜受体、胞质内激酶乃至核内靶基因等.Wnt信号通路在胚胎发育过程中具有重要的作用：例如调节果蝇胚胎发育中体节及成虫盘模式的正确形成；爪蟾的背—腹模式和神经形成；决定细胞命运等.Wnt通路异常将导致多种发育缺陷[1,2].研究结果还表明：Wnt通路与一些常见人类恶性肿瘤如大肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、小细胞肝癌的发生发展亦密切相关[3].本文将重点讨论Wnt通路的构成及其与肿瘤的关系.

1 Wnt信号通路的构成及其调控1.1 Wnt基因和膜受体Fz(frizzled) 从低等的线虫到高等的哺乳类动物，wnt

基因家族成员均在其发育过程中具有重要作用，而且不同的wnt基因，在胚胎发育和成年组织中的作用不同[4,5].他们编码产物均为分泌型糖蛋白，含一段信号肽及23或24个位置保守的半胱氨酸残基.自从第一个成员wnt-1被分离鉴定后，不断有新的同源基因在不同物种中被克隆、定位.目前已知仅在哺乳类中，其成员就多达16种[6].来自不同系统的结果表明，Wnt蛋白能够以自分泌或旁分泌两种不同形式作为细胞生长及细胞分化信号.在相当长的时期内，对Wnt信号通路研究的最大困难来自于缺乏Wnt受体.1996年，几个研究小组相继报道在果蝇和爪蟾中发现了Wnt受体Fz(frizzled).Fz受体是一类跨膜蛋白，可分为含一段半胱氨酸富集结构域(CRD ,cysteine-rich-domain)的胞外区、七螺旋跨膜区和胞质内羧基端三个部分，其中胞外区为Wnt蛋白结合所必需.七螺旋跨膜区与G蛋白偶联受体类似，最新的研究证实G蛋白参与了Fz介导的Wnt信号传递过程[7].Wnt 蛋白与Fz受体结合后可将信号传入胞内，并且这种结合有一定特异性.

1997年Leyns et al 在爪蟾中发现了一种Wnt蛋白的竞争性拮抗物Frzb[8,9],他亦是一种可溶性的分泌蛋白，可与Fz的CRD胞外区结合，其广泛分布于脊椎动物胚胎及成年组织.鉴于wnt基因的许多成员能转化细胞，因此多被认为是癌基因.而frzb在体内很可能是抑癌基因，有趣的是，frzb-1恰好定位于含有未知抑癌基因的染色体区域2q31-32.

目前尚未解决的一个关键问题是，Wnt结合Fz受体后如何启动胞内信号传导过程.比较令人信服的假说是Wnt结合Fz受体的CRD区后通过膜受体构象的改变将信号传递至胞内.

1.2 LRP5/6和Dkk 低密度脂蛋白的受体相关蛋白(LRP,low-density lipoprotein-receptor-related protein)是一类在脂代谢中具有重要作用的蛋白家族，其中哺乳动物的LRP-5，6和果蝇中的Arrow具有高度的同源性，同属一个亚家族[10].新近的研究发现，LRP-5/6在WNT信号通路中具有重要的作用[ 11,12] .他们的结构特点是，均含有三个保守的区域：(1) 胞外区，具有表皮生长因子(EGF，epidermal growth factor)重复序列和LDLR(low-density lipoprotein-receptor)重复序列，(2)跨膜区，(3)胞内区.LRP-5/6胞外区可以结合WNT蛋白，和Frizzled受体相互作用将信号从胞外传入胞内[10-12].已有研究结果表明，胞内区并未见明显的催化活性的结构，在WNT信号存在时，LRP-5胞内区可以募集AXIN并使其降解，从而激活WNT通路[13].Dkk1(dikkopf1)作为WNT胞外的抑制子，正是通过结合其受体LRP6发挥作用的[14].

1.3 Dsh(dishevelled)-胞质内多条信号通路的衔接子最初，dsh是作为果蝇的一个组织极化基因(tissue polarity gene)被发现的.遗传实验证实他位于Wnt信号通路.他的一系列同源基因相继在其他动物(包括哺乳类)中克隆得到.dsh家族基因编码的蛋白产物无激酶活性，含三个保守的功能结构域：DIX(disheveled and axin) Domain、PDZ(PSD-95，discs-large and ZO-1) Domain 、DEP(dishevelled,egl-10 and pleckstrin) domain.其中PDZ结构域与Fz受体胞内区直接结合.实验结果显示，他们之间的相互结合对于Wnt信号的传递是必须的.目前认为，Wnt一旦与受体Fz结合后，可使Dsh与Fz受体胞内区结合，然后，Dsh再被某一激酶磷酸化，则能抑制丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶GSK-3b(glycogen synthase kinase 3b)的活性(详见下文)，从而使得Wnt信号往下进一步传递.

新近的研究表明：Dsh是胞质内多条信号通路的交汇点和枢纽.Jeffreoy et al 发现Wnt通路可通过Dsh对细胞内Notch通路起拮抗作用，抑制活化的Notch所调控的核内靶基因的表达.另外，Dsh还可通过其DEP结构域激活胞内JNK途径[15].因此一般认为，不同的Wnt/Fz结合后，Dsh可通过不同的功能域发挥作用，从而激活不同的信号传导路径.

1.4 ZW3/GSK-3 b-Wnt信号通路中一个重要的激酶糖原合成酶激酶3 b(GSK-3 b, glycogen synthase kinase 3

b)是哺乳类动物胞质内的一个Ser/Thr激酶.最初由于他在糖原代谢中的作用而被发现，因而命名为GSK-3b(同家族的另一个基因是GSK-3 a .随后发现他是果蝇中Dsh的下游底物Zeste White 3 (ZW3)的同源蛋白.GSK-3b是Wnt信号通路的一个重要的负调控因子，他通过对另外两个蛋白b-catenin、APC磷酸化而起作用见图1.另外，

他还可能直接抑制Dsh而达到负调控Wnt通路的目的.

最近在爪蟾中发现了GSK-3 b的抑制物GSK-3 b结合蛋白(GBP, GSK-3 b binding protein)，他与GSK-3 b结合后，抑制GSK-3 b磷酸化其底物[16].他与人类T淋巴细胞中的原癌基因FRAT1(frequently rearranged in advanced t-cell lymphomas)同源[17]，二者可能同属于一个家族，在体内对GSK-3 b进行负调控.

图1 WNT信号通路组成与调节

1.5 b-catenin/Arm——Wnt信号通路关键的传递子(Transducer) b-catenin是胞质中一个多功能蛋白.其果蝇的同源蛋白称为Arm(armadillo). 他的生理功能主要是：参与细胞与细胞间相互粘连；Wnt信号通路中重要的信号传递子.b-catenin最初作为与细胞膜上钙依赖性黏附分子E-cadherin相互作用的胞内分子得以分离和克隆.b-catenin与E-cadherin、a -catenin相互作用，将细胞外黏附分子与胞质内细胞骨架相互连接.

目前发现，在Wnt信号通路中，b-catenin至少与三个蛋白相互作用，他们是：GSK-3 b/ZW3、Axin和APC(adenomatous polyposis coli) [18].已有研究结果表明：调节b-catenin在胞内的稳定以及他在胞内的累积是Wnt信号通路中最关键的事件之一.在无Wnt信号时，在支架蛋白(scaffold protein)Axin[19,20]的协助下，GSK-3 b与APC、b-catenin形成复合物，GSK-3解b对APC的磷酸化有助于APC与b-catenin的结合，而对b-catenin 氨基端丝/苏氨酸的磷酸化则是启动泛素系统降解b-catenin的起始信号.复合物的形成是这一过程所必须的[21].而当有Wnt信号时，GSK-3 b活性受到抑制，b-catenin在胞内大量累积并进入核内，从而启动靶基因的表达.

b-catenin有着不同的蛋白结合功能域，往往限制其或是参与Wnt信号传递，或是细胞粘连.同时，E-cadherin 极有可能通过结合或释放b-catenin来对Wnt信号通路进行调节.一个有力的证据来自于1998年Dedhar小组的研究发现，一个和细胞膜整和素(integrin)胞内区结合的Ser/Thr激酶—整合素耦联的激酶(ILK,integrin linked kinase)高表达后，一方面使E-cadherin表达量降低，破坏细胞间的粘连；另一方面可促进b-catenin进核，激活Wnt信号通路[22,23].

1.6 TCF/LEF -Wnt信号通路中的转录因子在很长的一段时期内，Wnt信号通路仅停留在b-catenin为最下游蛋白分子而止步不前.近年来的研究进展使这一状况完全改观.现有的研究结果表明，b-catenin需要与DNA结合蛋白TCF (T cell factor)/LEF (lymphoid enhancer factor)结合，在核内共同调控靶基因的表达，从而完成Wnt 信号的传递.这类DNA结合蛋白最初以T细胞DNA结合因子而被发现.TCF/LEF家族有多个成员，但所有成员编码的蛋白产物，均含有一个保守的高迁移率组分(HMG, high mobility group)结构域.这类DNA结合蛋白只具备DNA结合能力，而不能激活基因的转录.所以，b-catenin一旦在胞内累积就可进入核内，取代转录抑制因子Groucho [24]，与TCF/LEF、DNA结合形成三元复合物改变DNA结构，并且通过结合转录活化因子P300/CBP 家族等蛋白募集RNA聚合酶，启动靶基因的表达[25,26].最近，这一模型已为. Graham et al [27]解析的晶体结构所证实.

2 Wnt信号通路与人类肿瘤的关系越来越多的证据表明，Wnt信号通路不仅在胚胎发育调控中起至关重要的作用，而且他与肿瘤的产生和发展也是密切相关.目前，Wnt信号通路与人类肿瘤的关系备受关注，是国际前沿的一个研究热点.

wnt基因家族成员的wnt-1、wnt-3和wnt-10b都是由MMTV诱发小鼠乳腺癌的过程中活化的癌基因.小鼠wnt-1、wnt-2、wnt-3a、wnt-5a、wnt-7基因在体外均具有转化细胞的能力.目前虽无明确证据表明，wnt基因异

常能直接导致人类肿瘤的发生，但已有大量的研究报道显示二者关系密切.例如，wnt-2在大肠癌发展的多阶段都有过度表达；wnt-5a在乳腺癌、大肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤中过度表达，在乳腺癌及早期乳腺增生中过度表达更为明显，因此wnt-5a具有癌基因的某些特性.值得一提的是，还有研究报道，在缺失wnt-5a的膀胱癌细胞系及肾癌细胞系中导入wnt-5a基因可使恶性转化细胞表型逆转，说明wnt-5a在泌尿道肿瘤中很可能又是一个抑癌基因[28].所以，wnt-5a作为一个重要的生长调节基因，在不同的组织细胞中可能发挥不同的生理功能和作用.

恶性肿瘤的特点之一是细胞接触生长抑制性的丧失.细胞与细胞的相互接触依赖于细胞表面的黏附分子.E-cadherin是一个重要的细胞黏附分子.研究发现，他在乳腺癌、家族性胃癌、食管癌、膀胱癌等细胞中均存在不同程度的失活[29-31]，并且失活机制不尽相同.在家族性胃癌患者的生殖细胞中，可检出E-cadherin基因的突变[29] ；而在一些散发性胃癌、乳腺癌中则发现其启动子区被高度甲基化[30,31].还有报道称E-cadherin的失活和食管癌的恶性程度呈正相关[32].另外，低表达或失活的E-cadherin还能使与膜结合的b-catenin减少，导致胞内游离的b-catenin量增加，从而激活Wnt信号通路，使细胞发生转化.因此，可以认为E-cadherin具有抑癌基因的功能.

Axin最初作为Wnt信号通路的抑制因子得以分离.随后的研究表明，他主要是为APC、b-catenin以及GSK-3 b形成复合物提供支架.尽管Axin的确切作用机制尚未完全明确，但他确实能协助GSK-3 b磷酸化b-catenin和APC，抑制Wnt信号的活化.最近发现在肝细胞癌中Axin结合b-catenin的结构域存在较高频率的突变，这就证实野生型Axin可作为肿瘤抑癌基因，在正常细胞中下调Wnt信号[33,34].

在Wnt通路中，与人类肿瘤关系最密切的是APC(adenomatous polyposis coli)基因.最初，APC基因从家族性多发性息肉腺瘤综合征(familial adenomatous polyposis)患者中发现并克隆.在这些患者中，APC基因缺失突变并以常染色体隐性遗传的方式传给下一代.由于APC基因在肿瘤细胞中的表现形式(基因的两个拷贝都失活)和具有隐性遗传的特性，所以，是一个典型的抑癌基因.APC基因与结肠癌发生的关系极为密切.他突变后可导致结肠上皮细胞过度增生，形成息肉，最终导致肿瘤的形成.大约85 %散发性结肠癌中可检测到APC基因缺失突变或失活，而APC基因的缺失或失活被认为是结肠癌发生的早期事件.但是，APC基因在结肠癌形成过程中的具体作用一直不为人所知，直至最近发现结肠癌细胞中APC的失活可直接导致b-catenin在核内的累积，导入正常的APC基因后，可消除该现象，才将APC与Wnt信号通路联系起来[35].随后，综合一些新的发现，提出了一个揭示结肠癌、黑色素瘤发生的疾病模型，进一步解释APC基因在肿瘤形成中的作用机制[36-39].APC突变后，使其不能有效地与b-catenin、GSK-3 b和Axin结合而形成复合物，b-catenin降解受阻从而在胞内累积，随即进入核内，激活靶基因的表达.同时，b-catenin氨基端的Ser/Thr磷酸化位点突变也可影响其降解过程，造成b-catenin胞内水平升高，从而激活Wnt信号通路.

令人鼓舞的发现还有，b-catenin和TCF的复合物可以激活c-myc的表达[40].20年前已经发现，c-myc的激活与Burkitt’s淋巴瘤、肺癌、结肠癌等多种人类肿瘤相关.而c-myc与Wnt通路的整合，进一步说明，Wnt通路在人类肿瘤发生发展中的重要作用不容忽视.

总之，信号传导通路的研究是整个生命科学研究前沿领域最活跃的热点之一.鉴于Wnt信号通路在发育及肿瘤中的重要作用，所以，目前国际上，不论发育生物学还是肿瘤分子细胞生物学，Wnt信号通路都是研究的重点.然而，对其分子作用机制明确的阐释才刚刚开始，许多问题亟待解决.例如，Fz受体如何传递Wnt信号？Dsh 在信号传递中的确切作用？Wnt信号诱导的促进细胞增生和/或抑制凋亡的基因有哪些？Wnt信号通路如何与其他信号传导通路相互作用，相互沟通？另外，APC基因在哺乳类细胞中，是Wnt信号通路中的负调控因子.但在果蝇中，APC基因的同源蛋白似乎并不参与Wnt信号通路[41] ；而在爪蟾胚胎中，APC基因的过度表达可导致第二体轴的形成(Wnt信号激活的重要表型)，提示APC起正调控因子作用[42].那么，APC基因在不同生物

体内具有不同功能的问题也需要进一步的研究.

恶性肿瘤发生是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象.Wnt信号通路中的成员有癌基因，也有抑癌基因，他们通过遗传或非遗传途径在许多人类常见恶性肿瘤发生和发展的过程中起着极其重要的作用.因此，这些基因可以为肿瘤的早期诊断及预防提供良好的分子标记.例如，检测APC、b-catenin基因突变可筛查易患结肠癌、黑色素瘤的高危人群；Wnt-5a蛋白高表达提示乳腺癌的高危风险；检测E-cadherin基因突变或失活程度为家族性胃癌、食管癌的分期和分化程度提供参考指标等.另外，随着对Wnt通路的进一步了解，还可以针对Wnt通路中促进细胞增生、抑制细胞凋亡的靶基因例如c-myc，cyclin D1等，设计一些特异的药物抑制他们的表达.

总之，进一步对Wnt信号通路的研究，无疑将极大地促进对肿瘤生物学特性的了解和认识.

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