2型糖尿病胰岛素抵抗脂肪组织炎症机制的中西医研究进展_于敏
#综 述#
2型糖尿病胰岛素抵抗脂肪组织炎症
机制的中西医研究进展
于 敏1,朴春丽2,南 征2,仝小林3,李 才4
(1.解放军第307医院肾内科,北京100071; 2.长春中医药大学第一附属医院内分泌科,吉林长春130021;3.中国中医科学院广安门医院内分泌科,北京100053; 4.吉林大学药学院病理生理研究室,吉林长春130021)关键词:胰岛素抵抗;2型糖尿病;炎症机制;脂肪组织;进展
中图分类号:R335+.6 文献标识码:A 文章编号:1005-4529(2010)01-0147-04收稿日期:2009-08-12; 修回日期:2009-11-10基金项目:中国博士后科学基金课题(20070410131)
糖尿病(DM )是一个在世界范围内快速增长、严重危害人类健康的常见、多发性疾病。其中肥胖者的2型糖尿病(T 2DM )发病率逐年升高,近10多年来,我国DM 患病率亦增加迅速,患者中>90%为T 2DM ,而在T 2DM 中80%的患者肥胖或超重,所以肥胖成为T 2DM 的根源[1],且肥胖的T 2DM 普遍存在胰岛素抵抗(IR )。因此,长期以来,T 2DM 的发病机制与治疗一直是人们研究的热点。脂肪组织是重要的内分泌器官,脂肪组织自身除表达其自身分泌的多种蛋白质分子的受体如瘦素、肿瘤坏死因子A (T NF -A )、白介素-6(IL -6)等,还表达其他内分泌器官分泌的激素受体如胰岛素、高血糖素、糖皮质激素、甲状腺素等,这不仅说明脂肪组织是活跃的内分泌器官,同时它也是众多内分泌激素作用的靶器官
[2]
。在肥胖状态下脂肪细胞能分泌一系列细胞因子
而诱发免疫和炎症过程,肥胖与炎症和DM 密切相关,脂肪细胞的内分泌调节功能扮演着重要角色。目前,炎症学说在胰岛素抵抗(IR)、肥胖及T 2D M 发病机制中的作用备受关注,已成为研究和防治T 2DM 及其并发症的关键和切入点。现将近年来对T 2DM 、IR 脂肪组织炎症机制的中西医研究进展综述如下。
1 中医学对2型糖尿病胰岛素抵抗发病机制的认识 IR 是T 2DM 发生的重要机制,亦贯穿于T 2DM 的始终。中医学关于T 2DM 、I R 的认识源于对消渴病的防治研究。5灵枢#五变6篇说:/五脏皆柔弱者,善病消瘅。0指出了五脏虚弱是发生消渴的重要因素;5素问#奇病论篇6说:/此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。05千金方6:/凡积久饮酒,未有不成消渴0等等,说出了消渴与饮食的必然联系。这些论述与现代医学论述的因不良的生活方式诱发肥胖、IR 、T 2DM 的认识是高度相关的。现代医家结合历代医家见解,对T 2DM 、IR 的发生机制研究不断深入。并有实验研究证明IR 与痰浊、瘀血和内毒有关[3]。第五永长等[4]认为,从脏腑看,脾虚、脾不散精是IR 发生的病机关键;从病理产物看,痰浊、瘀血、痰瘀毒交结是IR 发生的基本因素;从气血阴阳看,气阴两虚是I R 发生的病理基础。南征[5]认为T 2D M 、IR 的病因病机主要包括禀赋不足,肝失疏泄,医害、药害、公害伤五脏及毒邪所害等4个方面,其中毒邪又可分为痰热瘀毒及湿浊瘀毒两种。具体可概括为以下几个方面。
1.1 肾与T 2DM 、IR 的关系 肾阳是一身阳气的根本,有温煦、气化作用。肾火蒸化肾水,以滋养五脏之阴,使之阴平阳秘,而无消渴之虑,若禀赋不足,肾虚则不能蒸津化气,上润肺胃,则肺胃燥热,则可出现消渴之变。吴深涛[6]报道,存在IR 的T 2D M 患者,不同的个体对胰岛素的反应有很大差异。从中医学角度分析,是先天之本肾气的禀赋强弱之不同,肾之阴阳的虚损在IR 的发病机制中占有重要作用。陈国通等[7]通过L ogistic 回归分析评估了老年脂质代谢紊乱中医易患因素对胰岛素敏感性的影响,结果表明肾虚是影响胰岛素敏感性的主要因素,在肾虚的作用下,老年患者胰岛素敏感指数(ISI)下降的可能性明显增加。
1.2 脾与T 2DM 、IR 的关系 中医学认为,脾为后天之本,气血生化之源。脾主运化,即包括胰腺外分泌及部分内分泌功能,脾消化吸收水谷精微,其升清功能相当于胰腺的外分泌功能,各种消化酶是实现其作用的主要物质基础,脾运化水谷精微营养周身的脏器,胰岛素是实现作用的物质基础之一。若脾气虚弱或脾阳不足,不能正常运化水谷,精微则无以生,生化之源因而不足。或脾运化水液功能失常,水液不能布散而停滞体内,可产生湿、痰、饮等病理产物[8]。刘振杰[9]认为脾虚胃强是IR 发病的重要原因。杨文军等[10]认为,脾胃功能减弱,津液代谢失常导致的病理产物/痰浊0是导致IR 的基础。据流行病学调查显示[11],肥胖是导致IR 的独立危险因素之一。现已明确,IR 与肥胖高度相关[12]。T 2D M 患者早期多为肥胖者,究其原因,多与现代生活方式(恣食醇酒、膏粱厚味、少运动等)有关。仝小林等[13]认为,肥胖T 2DM 的证型分布特征与5内经6/中满内热0理论相吻合,中满内热是肥胖T 2DM 的核心病机,肥胖或超重T 2D M 患者多有过食肥甘或饮食不节的病史。在肥胖T 2DM 中,中满多为实证,在中满的基础上化热,形成内热。内热可以为
胃热、肠热、肠胃俱热,可以兼见胆热、肝热,由食变痰、湿、浊,故可以夹食夹痰,夹湿夹浊,此时脾虚不著,故多能食而肚腹胀大,是肥胖T2DM形成的关键环节。同时仝小林等[1]还提出肥胖型DM的核心病机/六郁0和/滞0。六郁是指以食郁为先导而形成的气郁、痰郁、湿郁、热郁、血郁的病理状态,络滞是由六郁交互作用而形成络脉郁滞的病理状态。二者相互作用,导致了T2DM及其并发症的发生和发展。
1.3肝与T2DM、IR的关系尤怡5金匮要略心典#消渴小便利淋病脉证并治第十三6云:/夫厥阴风木之气,能生阳火而烁阴津,津虚火实,脏燥无液,求救于水,则为消渴。0说明消渴发病与肝密切相关。T2DM的发生、发展,肝郁是始动因素,而后致肝郁化火、肝郁脾虚、气伤津亏、痰浊、瘀血内生等产生消渴各症[6]。刘福来等[14]临床研究发现,以调肝为主要法则的调肝降糖方不仅能明显改善T2DM、IR患者的临床症状、降低血糖、改善血脂,而且能显著改善IR。薛青等[15]用清肝泻心汤治疗心肝郁热证T2D M,发现能明显降低患者血清抵抗素水平、T NF-A、IL-6、C-反应蛋白(CRP)水平,升高脂联素水平,改善IR。王智明[16]认为,T2DM、IR发生与肝有关,肝失疏泄,脏气失和,气血津液代谢异常,阴阳水火调节失衡是IR的发病机制。
1.4痰瘀与T2DM、I R的关系中医认为IR的形成与痰瘀的形成有着共同的原因。且痰湿是导致IR加重的致病因素,痰浊能引起瘀血,血瘀也可导致痰阻,痰瘀互结,两者兼而有之,阻止经络血脉,往往加重IR程度。中医从渗湿化痰、活血化瘀论治T2DM均取得较好疗效,即是很好的佐证[7]。因此,痰瘀贯穿消渴病整个病程。现代医学研究表明,IR多继发高脂血症,脂质代谢紊乱可影响血小板的黏附和聚集,促发高凝状态,血栓形成,这正与中医的/痰瘀0相符,是中医痰浊和瘀血的具体病理体现[7]。郭盛等[17]观察血府逐瘀汤对营养性肥胖大鼠胰岛素敏感性及脂肪组织中T N F-A的影响,提示其改善IR机制与降低脂肪细胞T N F-A 的表达有关。
2西医学对2型糖尿病胰岛素抵抗脂肪组织炎症机制的认识
IR是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织,主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低,致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。IR为T2DM发病的一个重要发病机制。近来的研究发现,许多炎症因子与IR、T2D M发生发展及其并发症有一定关联[18],慢性炎症反应在T2DM发生、发展中的作用越来越受到人们的重视。日益增多的证据表明,在炎症y IR y DM这一病理生理过程中,脂肪细胞的内分泌调节功能障碍扮演了重要角色。脂肪细胞是产生前炎症细胞因子的重要场所。脂肪细胞分泌过量的T N F-A、游离脂肪酸(FF A)、IL-6、纤溶酶原激活物抑制物1(PA I-1)及抵抗素等,引起肌细胞、肝细胞的IR 已为人熟知。其所致IR的机制复杂,但其中心环节可能是通过氧化应激,产生活性氧和活性氮,通过核(转录)因子J B (N F-J B)、P38、丝裂原激活蛋白激酶(M AP K)、应激活化蛋白激酶(JN K/SAP K),蛋白糖基化终末产物/特异性受体(A GE/AG ER)以及蛋白激酶C(PK C)系统的活化,干扰细胞胰岛素信号传导;同时,脂肪细胞又促进炎症因子的合成与分泌,形成恶性循环。同时这些炎症因子还可导致B细胞功能受损,使血糖升高。而慢性高血糖状态本身也可造成氧化应激的增加,进一步加强炎症反应[19]。
2.1炎症与肥胖的关系肥胖症是由于多种原因引起的脂肪含量过多或分布异常所造成的一种病态表现[20]。并且是冠心病、高血压、T2DM、高脂血症、高尿酸血症等许多代谢性疾病的共同危险因子,与IR、代谢综合征密切相关[21]。近年来,随着瘦素、脂联素、抵抗素等脂源性细胞因子的发现,脂肪组织的内分泌功能渐趋明了。它通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式产生许多细胞因子和激素,在肥胖、IR和T2D M发病机制中发挥重要作用。脂肪细胞是一种内分泌细胞,脂肪细胞是产生促炎细胞因子的重要场所。在肥胖状态下,脂肪细胞分泌一系列细胞因子而诱发免疫和炎症过程。研究发现这种免疫和炎症过程有可能影响IR的发生和发展。研究认为,脂肪因子是IR极为重要的调节因子,可能是联结肥胖和IR最为重要的介质[22]。抵抗素是脂肪细胞分泌的众多脂肪因子中的一种,目前研究认为抵抗素可能是肥胖导致T2DM的关键因子,是脂肪组织介导肥胖相关IR 更确凿的证据。
2.2脂肪组织与胰岛素抵抗脂肪组织作为具有复杂功能的内分泌器官,通过自分泌和旁分泌的作用,调节自身的分化[T NF-A、I GF-1、脂联素、过氧化物酶体增殖物激活受体C (P PA R C)]和能量代谢。部分的脂肪细胞因子还作用于远处的靶器官、组织、控制食欲、调节免疫、炎症和纤溶反应,导致IR和血压升高[2]。脂肪细胞的聚集促进了脂肪组织中单核细胞趋化蛋白1(M CP-1)和单核细胞转移抑制因子(M IF)的释放,这导致了巨噬细胞在脂肪组织的浸润,脂肪组织局部活性氧簇(RO S)生成增多,抗氧化物质产生减少,即脂肪组织局部的氧化应激反应激活,其中心环节是N F-J B的激活,于是脂肪因子的分泌异常(T NF-A、IL-6、瘦素分泌增高,脂联素分泌降低),各种促炎症因子分泌入血导致了机体全身性的低度炎症,最终导致IR。
2.3T N F-A与IR的关系近年研究发现,脂肪组织是产生内源性T N F-A的主要来源,T N F-A与血浆胰岛素水平、葡萄糖代谢及脂质代谢密切相关,高水平的T N F-A可以抑制胰岛素的功能,诱导高胰岛素血症,加强IR。T N F-A导致IR的机制:(1)T N F-A通过阻断胰岛素受体底物1的途径而影响胰岛素受体后的信号转导。(2)抑制肌肉、脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4的表达,减少胰岛素刺激的葡萄糖转运。(3)促进脂肪细胞的分解,使体内游离脂肪酸升高,胰岛素的生物学效应减低。(4)引起循环中肾上腺素皮质激素、高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素的升高。(5)下调脂肪细胞中多种重要的信号分子或蛋白表达,如CCA A T增强子结合蛋白A、PP AR C和脂联素等。(6)刺激脂肪细胞中纤溶酶原激活物抑制物1和瘦素水平的增高及IL-6的表达[23]。
2.4M CP-1在炎症致I R及DM发病中的作用研究
2.4.1M CP-1促进脂肪组织中炎症反应的发生[24]
M CP-1是一种促炎症趋化因子,近来G erhardt等[25]发现,人的脂肪细胞也能够产生和释放M CP-1,另有研究发现M CP-1在小鼠脂肪组织中的表达比其他组织高10~100倍,提示脂肪组织是M CP-1生物合成的主要来源[24]。Bruun等[26]则进一步研究发现,人内脏脂肪中M CP-1的表达量比皮下脂肪高,因此M CP-1也被归于脂肪因子的行列。研究发现, DM患者中,多种因素影响M CP-1的水平,高血糖、高血脂、高血压、肾素-血管紧张素系统以及T N F-A、N F-J B、IL-6等系列细胞因子均能刺激M CP-1的合成。这些细胞因子成为参与IR并最终导致T2DM发生的重要因素,炎症是IR的触发因素。
2.4.2M CP-1与胰岛素抵抗Sar tipy等[24]研究证实M CP-1是一种胰岛素反应因子,胰岛素通过与胰岛素受体和胰岛素样生长因子(IGF)-1受体结合而诱导脂肪细胞表达M CP-1。用逆转录聚合酶链反应分别检测正常和伴有IR的3T3-L1脂肪细胞中M CP-1mR NA水平,结果发现在存在IR的3T3-L1脂肪细胞中M CP-1的基础分泌量是正常脂肪细胞的3倍。而IR是大多数单纯性肥胖患者的特征性表现。近年来国外研究发现肥胖小鼠和肥胖患者体内M CP-1水平明显增高[27,28],M CP-1可能是导致肥胖患者发生IR的原因之一。目前国内外对M CP-1基因表达调节的了解还很少,但有研究提示,M CP-1的过度表达可能与核因子N F-J B 的激活有关,因为NF-J B的激活增加了T N F-A的表达,而T N F-A又使M CP-1的表达上调,从而导致单核/巨噬细胞浸润,促进了炎症过程的发生、发展。瘦素和T N F-A与I R抗密切相关,体外研究发现瘦素和T NF-A的这种作用可能是通过诱导产生大量的M CP-1而发挥的[29]。另有学者观察到在长时间用外源性趋化因子孵化的脂肪细胞中,M CP-1能抑制脂肪细胞中脂质的聚集和PP AR C、葡萄糖转运蛋白4 (GL U T4)的表达,同时能够迅速增加瘦素的分泌,从而降低了靶细胞对胰岛素的敏感性[30]。总之,M CP-1与其他因子共同作用促进IR的发生。
2.4.3固醇调节元件结合蛋白的意义固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是一类位于内质网上的膜连蛋白,SREBP s是一类核转录因子,迄今为止,共发现3种:SREBP-la、SREBP-lc和SREBP-2[31]。SREBP-1c是其中的一个亚型,SR EBP-1c 又称脂肪细胞定向和分化因子1(ADD1),SR EBP-1c主要在啮齿类动物和人类的肝脏和脂肪细胞表达。通过转基因小鼠和基因剔除小鼠的研究发现SR EBP-1c主要与脂肪酸代谢和糖代谢有关[32,33],是参与脂肪合成基因的主要转录调节因子[34]。因此,通过防止和逆转SREBP-1的表达,可能是一条有效预防和治疗脂毒性导致的T2D M及其并发症的途径。近年文献可见二甲双胍及降血脂药物干预O LET F大鼠肝、肾组织的SREBP-1表达,使肝、肾脂肪沉积减少的报道[35,36]。SREBP-1作为一种重要的核转录因子,不但受到胰岛素/葡萄糖和瘦素等激素和代谢物的调控,而且在胰岛素效应的实现中起着重要作用。SREBP-1的过度表达将引起糖脂代谢的紊乱,引发非脂肪组织的脂质积聚。目前普遍认为M CP-1在D M脂肪组织炎症发病机制中起着重要作用,但是M CP-1是否参与脂代谢,即M CP-1与SR EBP-1c二者关系如何尚不十分明确。
3讨论与展望
综上所述,目前中西医对IR及T2DM发病机制的研究已取得了一定进展,有关DM的中医病名已趋于统一,IR及T2D M的病机理论争鸣发展,IR属于多因素、多层次、多属性的综合性病变,多因素叠加可加重IR的程度。在IR的发生发展中,人体内因起着主导作用[10]。但目前中医药对T2D M、IR的研究机制还不够深入,尤其是炎症与T2D M、IR 的关系研究;缺乏对T2DM、IR的分子生物学机制的研究;缺少与胰岛素增敏剂进行对比研究等。如何深入系统地研究仍是T2DM、IR研究的重点。西医学随着对脂肪组织内分泌功能研究的日臻完善,为长久以来困扰我们的有关/共同土壤学说0发生机制提供了一个全新的视角,将肥胖,特别是内脏肥胖与IR、高血压、高血脂、大血管病变、全身的低度炎症反应作为一统一整体紧密相连。进一步探索其他的脂肪细胞因子,全面深入理解每一种脂肪细胞因子的生理、病理学意义,并在现有研究的基础上,充分利用细胞生物学、分子生物学技术等现代研究方法,深入探讨中医药改善T2D M、IR脂肪组织炎症机制及治疗T2DM的作用机制,在不断探索IR中医病理实质的前提下,以中医整体观、恒动观为指导,坚持临床与基础研究相互印证,在动态变化中把握IR的中医病机,深入探索和研究祖国医学宝库的巨大资源,为T2DM、IR患者提供更多的安全有效的治疗,为临床提供实用可靠的中医理法方药,从而充分发挥中医特色和现代中医药产业优势,具有十分重要的意义。
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