随机化临床试验

临床试验中的随机分组方法

临床试验中的随机分组方法 时间：2009-10-23 22:17:46 来源：admin 万霞1，刘建平2 (1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,北京市东单三5号, 100005; 2．北京中医药大学循证医学中心) 【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配; (2)随机分配方案在随机分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有: 简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化、分层区组随机化及动态随机化等;随机分配方案隐匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封, 中心随机系统, 编号或编码的瓶子或容器, 中心药房准备的药物等。科研工作者在临床研究中需要根据设计方法, 正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法。 【关键词】随机分配; 随机分组; 随机方案; 隐匿 随机分配方法确保对比组之间基线均衡可比,被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法[1]。因此,有学者认为正是由于随机分配方法,使得随机对照试验在提高医疗卫生服务中起着至关重要的作用[2]。在临床研究中,正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤[3]:(1)产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和 对照组; (2) 随机分配方案在随机分组中的隐匿(allocation concealment)。没有随机隐匿的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。 有试验研究表明[4],如果用不适当的分组和双盲方法, 即使是随机临床试验,其干预效果也 会被显着地高估(在一项研究中干预效果平均被夸大约50% )。遗憾的是90%以上的随机临床试验随机分组不恰当[5]。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现,部分治疗性研究存在假的随机分组[6]。有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊4种、省级和中医学院(大学)学报类中医药学术期刊各10种, 专业杂志(如针灸) 4种, 共计28种, 从1996 年12月开始回溯20年, 从中选取所有中医药疗效评价的文章逐一评阅。研究结果发现, 83%的文章未描述随机分组方法,操作是否恰当难以判断[7]。

临床试验中的随机分组方法

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临床试验中的随机分组方法 时间：2009-10-23 22:17:46 来源：admin 万霞1，刘建平2 (1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,北京市东单三5号, 100005; 2．北京中医药大学循证医学中心) 【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配; (2)随机分配方案在随机分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有: 简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化、分层区组随机化及动态随机化等;随机分配方案隐匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封, 中心随机系统, 编号或编码的瓶子或容器, 中心药房准备的药物等。科研工作者在临床研究中需要根据设计方法, 正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法。 【关键词】随机分配; 随机分组; 随机方案; 隐匿 随机分配方法确保对比组之间基线均衡可比,被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法[1]。因此,有学者认为正是由于随机分配方法,使得随机对照试验在提高医疗卫生服务中起着至关重要的作用[2]。在临床研究中,正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤[3]:(1)产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和对照组; (2) 随机分配方案在随机分组中的隐匿(allocation concealment)。没有随机隐匿的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。 有试验研究表明[4],如果用不适当的分组和双盲方法, 即使是随机临床试验,其干预效果也会被显着地高估(在一项研究中干预效果平均被夸大约50% )。遗憾的是90%以上的随机临床试验随机分组不恰当[5]。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现,部分治疗性研究存在假的随机分组[6]。有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊4种、省级和中医学院(大学)学报类中医药学术期刊各10种, 专业杂志(如针灸) 4种, 共

-临床试验中的随机分组方法

正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则: (1）医生和患者不能事先知道或 决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2）医生和患者都不能从一个患者已经进入的组 别推测出下一个患者将分配到哪一组。随机序列的产生可以采用计算机、计算 器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。其随机分组方法包括: 简单随机 化( simple rando mizaton)、区组随机化( blockrandomi zation )、分段(或分层) 随机化( stratifiedrandomization)、分层区组随机 化( stratified blockrandomization) 及动态随机化( dy namicrandomization)等。 1. 1 简单随机化分组 简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过 掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中 不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬 币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明, 当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此，采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题, 使分组后各组例数相等。 操作步骤: (1）编号: 将N个实验单位从1 到N 编号。动物可按体重大小,患者可按预 计的样本量编号;(2）获取随机数字: 从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3）求余数: 随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4）分组: 按余数分组; (5）调整: 假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便 续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数, 现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此,将第1 例从甲组调整到丙组中去。

2018年临床试验 各期l临床试验周期及案例数量

新药研发临床前研究周期及案例数量 临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。

新药研发的几个周期 新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标

随机对照临床试验(RCT)

随机对照临床试验（RCT）方案拟定指引 1.题目 2.前言 2.1.背景和原理 （描述研究问题，说明进行试验的理由、及对照组选择的解释） 2.2.受益/风险评价 3.研究目的和终点 3.1.目的 主要目的 次要目的 3.2.终点 主要终点及定义 次要终点及定义 （包括特定的连续型变量/分类变量，转化值( 如从基线开始的改变值、最终值、至终点 事件发生的时间等) ，统计量( 如中位数、比例) 及每个结局指标的时间点等；应解释所选有效性/安全性结局指标与临床的相关性） 4.研究设计 4.1.总体研究设计 （试验设计的描述，包括试验设计类型( 如平行组、交叉、析因以及单组) ，分配比例及研究类型( 如优效性、等效性、非劣势性、探索性等)。例如可这样描述， ***人群 ***干预***多/单中心、随机、双盲、平行组对照研究）

4.2.研究简要流程图 5.研究人群筛选 5.1.入选标准 5.2.排除标准 5.3.退出标准 6.研究治疗分组 ? A 组： ? B 组： 6.1.随机化分组 6.1.1产生随机序列分配的方法 (详述采用何种随机方法。如有分层，则要详述分层因素及其例数分配) 6.1.2随机分配的隐藏 （详述用于执行随机分配的方法，如中央随机、密封不透光的信封法等） 6.2.盲法及揭盲 （实施干预措施后对谁设盲( 如受试者、医护提供者、结局评估者、数据分析者) 、如何实施盲法、在怎样的情况下可以揭盲，以及试验过程中紧急揭盲的程序） 7.研究程序 7.1.研究治疗期 （描述每组的干预措施，包括怎样及何时给予该干预措施；强烈建议附上研究日程表，应包含筛选期、治疗期和随访期等） 7.2.研究性药物/治疗的供应 7.3.给药方法及剂量调整 （阐述对受试者治疗方案中止或者方案调整的的标准，及相关不良事件的处理） 7.4.伴随治疗、随访访视 （描述在试验期间允许或禁止使用的相关干预措施）

临床试验随机分组方法

临床试验中的随机分组方法 真正的随机化应符合下列原则: (1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。 随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。 随机分组方法包括: 简单随机化(simple randomization)、 区组随机化(blockrandomization)、 分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、 分层区组随机化(stratified blockrandomization ) 动态随机化( dynamicrandomization) 1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。 操作步骤: (1)编号:将N个实验单位从1到N编号。动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号; (2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3)求余数:随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组:按余数分组; (5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。 例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58/3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去。表1 随机数余数分组法的分组结果编号1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数28 26 08 73 37 32 04 05 69 30 16 09 05 88 69余数1 2 2 1 1 2 1 2 3 3 1 3 2 1 3组别甲乙乙甲甲乙甲乙丙丙甲丙乙甲丙调整丙 1.2 区组随机化分组 区组随机化分组也叫均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。

临床试验设计原则

临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照的类型 临床上常用对照类型如下：

随机对照临床试验

随机对照临床试验(1/5): 概述 随机对照试验是测试医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。这是几百年来医学积攒的智慧，是科学逻辑和方法在医学实践中的应用，是医学实践之所以能站到科学肩膀之上的理由。随机对照试验的研究证据已渗透到了临床实践的所有角落。否定对随机对照试验的信念，一个人就站到了现代科学医学的对立面，他将失去思考和行动的罗盘，他的信念将会与现代医学格格不入。 随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计，是测试医学干预效果的金标准。本文介绍了随机对照试验的起源、发展、定义、原理、方法及设计的变异，并比较了观察和实验研究的特征和区别。各种研究类型都可以用来测试疗效，只是适用的阶段不同。早期探索适合用简单快速的研究类型，进一步论证需要更严谨的研究，确认疗效需要随机对照试验。值得注意的是，预期的疗效越小，需要的设计就越严谨，需要的样本量也越大。疗效特别显著时，无对照的研究就足以确认其存在。大型随机对照试验只是用来确认微小疗效的存在，不可过于强调它的地位。 目录 第一节概述 一、定义 二、发展简史 三、研究实例 四、基本框架 五、常见名词和概念 第二节随机对照试验设计的原理 第三节随机对照试验的立题 第四节追踪随访和资料收集 第五节统计分析和疗效估计 第六节样本量的大小和估计 第七节随机对照试验设计的变异 第八节随机对照试验中的质量控制

第九节随机对照试验中的伦理问题 第十节随机对照试验与实验研究。 第一节. 概述 一、定义 随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是一种常用的流行病学研究设计，是在人群中进行的、前瞻性的、对医学干预措施效果的测试。它首先把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等控制偏倚的措施。随机对照试验是目前在人群中最后验证医学干预措施效果存在与否及其大小的最严谨、最可靠的科学方法。 病因和疾病的关系，以及治疗和转归的关系，都属于哲学上的因果关系。在研究因果关系的问题上，病例对照研究和队列研究只能观察自然或研究对象自己选择形成的暴露对健康的影响，暴露与否，以及暴露的多少，研究者不可干预。其结果是，由于暴露的背景因素不同而形成的比较组之间不存在必然的可比性，组间不可比造成的混杂是观察性研究的天然缺陷。 与前述两种研究相比，随机对照试验的最大特点是，研究者用特定的方式，即随机的方式，将研究对象分成两组或多组，随机分组形成的比较组之间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，完美解决了队列研究和病例对照研究中的混杂问题。在流行病学研究设计的科学性上，随机对照试验是队列研究之上的一次跳跃性提高。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计类型，是评估医学干预效果最严谨的研究类型。 虽然在研究因果关系方面，随机对照试验高于队列研究，但是由于伦理的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，也就是说，研究者不能按照自己的意愿，给研究对象施加对健康可能有害的因素，如可疑的危险因素。因此，随机对照试验只能用来检验对健康有益的因素或措施（如可能有益的治疗、预防措施）对人体的作用。

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算 样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。 但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？ 建议方案里这么写： 从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。 或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。 非劣性试验（α=0.05，β=0.2）时：

计数资料： 平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365×P(1-P)/δ2 计量资料： 共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365× (S/δ)2 等效性试验（α=0.05，β=0.2）时： 计数资料： 平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127×P(1-P)/δ2 计量资料： 共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) P 是平均有效率，

临床试验中的随机分组方法

正确使用随机分组就是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则: (1)医生与患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生与患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表与抛硬币的方法来实现。其随机分组方法包括: 简单随机 化( simple rando mizaton)、区组随机化( blockrandomi zation )、分段(或分层) 随机化( stratifiedrandomization)、分层区组随机 化( stratified blockrandomization) 及动态随机化( dy namicrandomization)等。 1、 1 简单随机化分组 简单随机化分组又称为完全随机化分组,就是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制与干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但就是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明, 当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题, 使分组后各组例数相等。 操作步骤: (1)编号: 将N个实验单位从1 到N 编号。动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2)获取随机数字: 从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3)求余数: 随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组: 按余数分组; (5)调整: 假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去。