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食品毒理学复习资料

食品毒理学（周恒量编制）

一、绪论

1.食品毒理学：是一门研究食品中的有毒有害物质的性质、来源及对人体的损害作用及作用机制，评价其安全性，并确定其安全限值，以及提出预防管理措施的一门学科。

2.外源化学物：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

3.内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

4.食品毒理学的主要研究方法：体内试验（整体动物）；体外试验（游离器官、细胞、细胞器）；限定人体观察；群体流行病学调查。

5.毒理学中最经典的两个模型是：生理毒物动力学模型（PBPK)和生物剂量-反应关系模型（BBDR）

6.体外实验方法主要有微生物试验和哺乳动物体外试验。

二、食品毒理学基础

1.毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。

2.毒素：毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。

3.毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。

4.经静脉染毒时，化学物质直接入血，吸收系数为1，通常表现出的毒性也最高。静脉以外途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性也相对较低。

5.急性毒性试验：1次或24h内多次对实验动物高剂量染毒；亚急性毒性试验：一周或数周内接触毒物；亚慢性毒性试验：在1个月至3个月的重复染毒；慢性毒性试验：至少1个月以上，甚至几代内对动物反复多次低剂量染毒。

6.选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

产生选择毒性的原因：

（1）物种和细胞学的差异；

（2）不同生物或组织器官对外源化学物生物转化过程的差异；

（3）不同组织器官度化学物质的亲和力不同；

（4）不同组织器官对化学物质所致损伤的修复能力不同。

7.毒性作用：又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

8.毒作用的六种类型：速发或迟发性作用、局部或全身作用、可逆或不可逆作用、超敏反应、高敏感性和高耐受性、特异体质反应。

9.毒效应谱：指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种生物学变化。表现为：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸作用）→死亡

10.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织。但是靶器官不一定是化学毒物在体内浓度最高的部位。

效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。

效应器官与靶器官可以相同，也可以不同。

11.毒物选择靶器官的原因：①该器官的血液供应；②存在特殊的酶或生化途径；

③器官的功能和在体内的解剖位置；④对特异性损伤的易感性；⑤对损伤的修复能力；⑥具有特殊的摄入系统；⑦代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。

12.生物学标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液及其代谢产物后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。

13.暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物的含量，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。分为内剂量标志和生物效应剂量标志。

14.首过效应：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除。

15.易感性生物学标志（不引起疾病）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，包括反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。

16.效应生物学标志：是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。分为早期效应生物学标志、结构和（或）功能改变效应生物学标志和疾病效应生物学标志。

17.暴露生物学标志用于确定人体的暴露水平；效应生物学标志可为人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量-反应关系，有助于将高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感生物学标志可鉴定易感个体和易感人群，在危险度评价和危险度管理中应予以充分考虑。

18.剂量：既可指机体接触化学物的量，或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液和靶器官中的量。

19.接触剂量-外剂量；吸收剂量-内剂量；到达剂量-靶剂量-生物有效剂量

20.效应：化学物质与机体接触后引起的生物学改变。

21.反应：指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以%表示。

22.效应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化；反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。

23.剂量-效应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的效应之间的关系；剂量-反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中反应强度之间的关系。

24.当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。

25.表示毒性作用的常用参数：

（1）致死剂量：

绝对致死剂量LD

100：

是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

最小致死剂量MLD或LD

指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。

最大耐受剂量MTD或LD

：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。

半数致死剂量LD

：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

（2）最小有作用剂量MED，也称为阈剂量。指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。分为急性和慢性两种：急性最小有作用剂量Limac：为与化学物质一次接触所得；慢性最小有作用剂量Limch：则为长期反复多次接触所得。

（3）损害作用的最低水平LOAEL：在规定的暴露条件下，通过试验和观察，一种化学物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命发生某种有害改变的最低剂量或浓度。

（4）最大无作用剂量ED

：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。（5）未观察到损害作用的水平NOAEL：在规定的暴露条件下，通过试验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命等发生可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。

（6）毒作用带：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带Zac：为半数致死剂量与急性最小有作用剂量Lim

的比值。

慢性毒作用带Zch：为急性最小有作用剂量Lim

ac 与慢性最小有作用剂量Lim

的比值。

（7）每日容许摄入量ADI：人终生每日摄入某种化学物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒害作用等不良影响的剂量。单位用mg/(kg体重·d) 表示。（8）最高容许浓度MAC：在劳动环境中，MAC是指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害；在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤的介质中有毒物质的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的外源化学物，不会对其本人或后代产生有害影响。

（9）阈限值TLV：为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。（10）参考剂量RfD或参考浓度RfC：为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂

量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。

26.外源化学物的一般毒性和致畸作用是有阈剂量的，而遗传毒性致癌物质和性细胞致突变物质的毒性作用在零以上的任何剂量均可发生，即不存在阈剂量。

三、外源化学物的生物转运

1.机体对化学毒物的处置可简单分为相互有关的四个过程（ADME）：吸收、分布、代谢和排泄。

吸收：外源化学物通过与机体接触进入循环系统的过程；

分布：由循环系统分散到全身组织细胞的过程；

代谢：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程；

排泄：外源化学物及其代谢物通过离开机体的过程。

2.生物转运（物理过程）：吸收、分布和排泄。是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液，再转运至组织与脏器，最终转运到排泄器官离开机体的过程。

生物转化：代谢。指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程。

代谢和排泄合称为消除。

3.生物转运的方式：

（1）被动转运：外源化学物顺浓度梯度通过生物膜的过程，分为简单扩散（脂溶扩散）、滤过和水溶扩散以及易化扩散（载体扩散、促进扩散）。

（2）主动转运：细胞在特殊的蛋白质介导下消耗能量，将物质从低浓度一侧转运到高浓度一侧的过程。分为原发性主动转运（由ATP直接供能，逆浓度差转运，如钠钾泵）和继发性主动转运（由ATP间接供能，逆浓度差转运，如重吸收葡萄糖）注：由同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制。

（3）膜动转运：颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动。分为胞吞（细胞以质膜凹入的形式从环境摄取大分子物质的过程，耗能，分为吞噬作用、胞饮作用和受体介导的胞吞作用）和胞吐（又称局浆分泌，耗能）

注：因主动转运、易化扩散和膜动转运是外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动，又称为特殊转运。

4.影响转运的主要因素：外源化学物本身结构、分子量大小、脂-水分配系数、带电性、与内源性物质的相似性等。

5.毒物进入有机体的方式主要是扩散而不是主动运输。对脂溶性毒物的无选择吸收。大多数脂溶性物质（如DDT等农药残留等）主要通过在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进行扩散。水溶性较弱的毒物和重金属离子化合物也可通过主动运输的方式通过生物膜。

6.吸收的主要途径是胃肠道、呼吸道和皮肤。毒理学中特有的途径还有静脉注射、腹腔注射、皮下注射和肌肉注射。

7.影响胃肠道吸收的因素：胃肠蠕动的快慢、溶解度和分散度、酸碱度、胃肠道内容物的状况。简单扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和pKa、胃肠道腔内的pH。

8.外源化学物经胃肠道吸收的规律如下：双嗜性物质（亲水和亲脂）通过胃肠管壁是依据物理化学的基本原理；对于亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；而对于亲水性较强的分子，则上皮细胞膜是屏障；极端亲水性的分子部分可通过主动过程吸收，极端亲脂性分子则借助于其脂质通过微团和其后与脂类代谢相关的生物学过程而吸收。

9.气态物质在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于其脂溶性和浓度。气态物质到肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度主要受肺泡和血液中物质的浓度差影响，还受其溶解度、肺通气量、血流量以及其水溶性。气溶胶的吸收主要受脂溶性和吸入浓度，以及颗粒大小影响。

10.毒物经皮吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。化学物质主要还是通过占皮肤表面积较大比例的表皮吸收。经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。非极性毒物的扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比。外源化学物经皮吸收的过程分为穿透阶段和吸收阶段。经皮吸收第一阶段是毒物扩散通过角质层。经皮吸收第二个阶段包括毒物扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。

11.器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。在外源化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织的灌注速率。影响分布的主要因素：化学物与血浆蛋白结合；化学物与其他组织成分结合；化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积；体内各种屏障的影响。

12.蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。

贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，但对这些器官组织未显示明显的毒作用。

毒物在体内贮存具有的两重意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量；另一方面可能成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。

13.几种贮存库：

（1）与血浆蛋白结合作为贮存库：白蛋白结合力最高。外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异，主要是白蛋白浓度、结合亲和力或与内源性物质的竞争结合的物种差异。

（2）肝和肾作为贮存库：肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。

（3）脂肪组织作为贮存库：脂溶性有机物易于分布和蓄积在体内脂肪内。（4）骨骼组织作为贮存库：由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。骨是氟、铅、铬和锶等的贮藏部位，

也是毒物侵害部位。外源化学物与骨组织的结合也是可逆的，可以通过晶体表面的离子交换和破骨活动从骨中释放入血，使血浆浓度增加。

14.机体的屏障作用：有些器官和组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些外源化学物进入，称为屏障。

（1）血-脑屏障：并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。该屏障防止了毒物分布到中枢神经系统，避免对中枢神经系统的毒性。

血脑屏障的基础：

①中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。

②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体，即多药耐受蛋白（mdr蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。

③中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞（星状细胞）包围。

④中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。

（2）胎盘屏障：通过胎盘屏障的主要方式是简单扩散。胎盘具有生物转化能力，这可防止某些有毒物质到达胎体。胎盘还具有主动转运系统。

（3）血-眼屏障、血-睾屏障：可以保护这些器官减少或免受外来外源化学物的损害。

15.毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。挥发性物质还可经呼吸道排出。

16.肾脏是最重要的排泄器官，排泄机理有三种：肾小球滤过、肾小管被动扩散（重吸收）和肾小管主动分泌。

肾阈值：当尿中开始出现某物质时，血浆中该物质的浓度称为该物质的肾阈值。

肾小管通过分泌H+、NH

3、重吸收HCO

-在调节机体酸碱平衡方面起着重要作用。

17.经过肝脏代谢转化，再随同胆汁排泄出体外可看作为经尿排泄的补充途径，是经粪便排外源化学物的主要来源。小分子经肾排泄，较大分子经胆汁排泄。18.肝肠循环：外源化学物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肝肠循环。肝肠循环的结果引起生物半减期延长，毒作用持续时间延长。19.肺排泄是通过单纯扩散进行的，排出速度大致与其吸收速度成反比。在血液中溶解度低的气态物质，其排出速度受灌注限制，溶解度高的则受通气限制。20.其他的排泄途径：经乳汁等途径排出、通过汗腺和毛发排泄、脑脊液、毛发和指甲。

四、外源化学物的生物转化

1.生物转化是指外源化学物在机体内经一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。或称代谢转化。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。最主要担负生物转化的器官是肝脏。

2.生物转化的过程：两个阶段，I相反应和Ⅱ相反应。

I相反应：包括氧化反应、还原反应和水解反应，这些反应将极性反应基团（-OH，-NH2，-SH，-COOH）引入母体分子，使其水溶性小幅度增加，并且成为Ⅱ相反应的合适底物。

Ⅱ相反应：也称结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化反应以及与谷胱甘肽或氨基酸的结合反应。通过Ⅱ相反应，在I相反应产物的基础上加入一个较大的取代基，如糖、硫酸盐或氨基酸，导致外源化学物的水溶性极大地增加，从而加速其排泄。

3.生物解毒（生物灭活）：生物转化过程通常是将亲脂化学物转变为极性较强的亲水物质，从而加速其随尿液或随胆汁排出，所以多数毒物经生物转化变成低毒或无毒的产物。

4.生物活化：原本无毒或低毒的物质经过生物转化后，变成有毒或毒性更大的代谢产物。

因此，外源化学物的生物转化在毒理学上有灭活和活化两种意义。

5.参与I相反应的酶类有：细胞色素P-450酶系（CYP）、黄素单加氧酶（FMO）、醇和醛脱氢酶、还原酶和水解酶。

参与Ⅱ相反应的酶类有：葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、甲基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、N-乙酰基转移酶和氨基酸-N-酰基转移酶。

6.毒物代谢酶的基本特性：专一性相对较差，一类或一种酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢内源性化学物等；外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶类合成；某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基酸序列）和活性不同；有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择性。

7.I相反应：

（一）氧化反应：

分为由细胞色素P-450酶系催化的氧化反应、含黄素单加氧酶催化的氧化反应、非微粒体酶催化的氧化反应、前列腺素合成过程中的共氧化作用。前两种反应又称微粒体混合功能氧化酶（MFO）催化的反应。

1.微粒体混合功能氧化酶（MFO）催化的反应：

公式：底物RH+氧气+NADPH+H+→NADP++ROH+H

特点是需要一个氧分子。在这个过程当中还需要NADPH提供电子。P-450能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水。

细胞色素P-450酶系的催化多样性最高，广泛分布于各种组织，其中以肝脏细胞内质网中的含量最高。

（1）脂肪族碳的羟化：也称脂肪族氧化，是脂肪族、脂肪族环状化合物或芳香族化合物的烷烃侧链R末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。（2）芳香族碳的羟化反应：芳香环上的氢被氧化形成酚类化合物。

（3）N-羟化反应：外源化学物的氨基上氮原子进行的羟化反应，形成羟胺。（4）环氧化反应：含双键的烯烃类或芳香族外源化学物氧化时常常形成环氧化物。环氧化物的毒性通常高于母体。

（5）杂原子脱烷基反应：氮、氧和硫原子上带有烷基的毒物，氧化后脱去与氮、氧和硫原子相连的烷基。

（6）氧化基团转移：外源化学物经P-450酶系催化，发生氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素的反应，在这些反应中，杂原子被氧取代。

（7）S-氧化反应：多发生于硫醚类化合物，通过S-氧化反应生成硫氧化合物，进一步代谢形成亚砜或砜类。

（8）其他：金属脱烷基反应、酯裂解、脱氢反应。

2.非微粒体混合功能氧化酶催化的反应：

这些酶有：醇脱氢酶、醛脱氢酶、单胺氧化酶、双胺氧化酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等，存在于肝组织胞液、血浆和线粒体中。

（1）醇脱氢反应：醇脱氢酶（存在于胞液中）催化醇转化成醛或酮。该反应可逆。醛的毒性和亲脂性，所以该反应是个活化反应。而进一步氧化成酸，则是去毒反应。

（2）醛脱氢反应：醛脱氢酶（存在于肝细胞线粒体和胞液中）催化脂肪醛和芳香醛形成酸。

乙醇作为最常见的进入人体的外源化学物，经由醇脱氢酶催化形成乙醛后，若机体由于遗传缺陷导致醛脱氢酶活力较低，乙醛在机体中堆积，造成局部血管因释放儿茶酚而扩张，这就是许多亚洲人在饮酒后易产生红晕综合征的原因。（3）胺氧化：胺氧化酶（主要存在于线粒体）可催化单胺类和二胺类氧化形成醛类。

3.前列腺素的合成中共氧化反应：此氧化过程不需要NADPH和NADH的参与。

前列腺素H合成酶（PHS）

（二）还原反应：

还原酶主要存在于肝脏中，血浆和肠道菌群中也含有。含有硝基、偶氮基和羰基的外源化学物以及二硫化物、亚砜化学物在机体内可被还原。

还原反应发生条件：①存在局部性还原环境②某些酶可在有氧条件下催化还原反应③氧化还原反应中的可逆反应

（1）硝基还原：最后还原成相应的胺类，NADPH和NADH是供氢体。

（2）偶氮还原：最后形成胺。脂溶性偶氮化合物易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。（3）醛和酮的还原

（4）醌还原：催化酶为NADPH-醌氧化还原酶（DT-黄递酶）

（5）亚砜的还原：毒性增加的反应。

（6）还原脱卤

（三）水解反应

有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解，水解后毒性大为降低。另外含有不饱和双键的环氧化物可经环氧化物水化酶催化生成二氢二醇。水解反应不需要消耗代谢能量。在血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶、酰胺酶是广泛存在的水解酶。（1）酯类水解：很多外源化学物在体内主要通过酯类水解而解毒。是许多有机磷杀虫剂在哺乳动物体内的主要代谢方式。

（2）酰胺类水解

（3）水解脱卤反应：DDT水解脱卤使毒性降低。

（4）环氧化物的水化反应：一般而言，环氧化物水解是其自身的解毒过程，但对于某些外源化学物，环氧化物水解具有活化和失活的双重性。

8.Ⅱ相反应（结合反应）：

是进入机体的外来化合物在代谢过程当中与某些其他内源性化合物或基团发生的生物合成反应。在结合反应中需要辅酶与转移酶的参与。并消耗能量，因此结合反应常与肝脏等组织中营养物质的代谢及供能有关。一般而言，结合产物比母体化合物相比，其极性更强，毒性更低，且易于排出或消除，仅有极少数例外。

（1）葡萄糖醛酸结合反应：

葡萄糖醛酸结合是第二阶段反应中最普遍进行的一种，由葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）催化对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)

葡萄糖醛酸结合作用主要是在肝微粒体中进行，此外肾、肠黏膜和皮肤中也可发生。

（2）硫酸结合反应：

外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物在磺基转移酶的作用下可与内源性硫酸结合，形成硫酸酯。

内源性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经过ATP的活化，成为3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见。

硫酸结合的代谢容量较葡萄糖醛酸结合的代谢容量低，但硫酸结合的亲和力较高。而硫酸结合反应往往与葡萄糖醛酸结合反应同时存在，当机体接触的外源化学物剂量较低时，则首先进行硫酸结合；随着剂量增加，葡萄糖醛酸结合渐渐处于主要地位，硫酸结合则逐渐减少。

（3）乙酰化结合反应：

外源化学物中的芳香胺类、磺胺类、肼类的氨基或羟氨基可通过其氨基与乙酰辅酶A反应，经过乙酰转移酶催化生成乙酰衍生物。虽然乙酰化结合产物水溶

性较母体化合物低，但他们的毒性通常减小。

（4）氨基酸的结合反应：羧酸和芳香羟胺与氨基酸的结合反应。

（5）甲基结合反应：内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用才有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。最普遍的甲基化供体是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。这些反应可能会降低水溶性，但一般是去毒化反应。

（6）谷胱甘肽结合反应：

谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化还原性GSH（亲核剂）与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。其中以环氧化物与谷胱甘肽的结合较为常见。

谷胱甘肽转移酶主要存在于肝、肾细胞的胞液中，在微粒体内含量较低。（7）甘氨酸结合反应：

羧酸必须首先经酰基辅酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰辅酶A，活化生成酞基辅酶A硫酯，再由N-乙酰转移酶催化与氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反应，形成酰胺键。

9.在一般情况下，外来化合物的生物转化过程并不只限于一种反应，不同反应可先后进行。

10.影响生物转化的的实质：这些因素能对催化生物转化过程中的各种酶类的功能和活力产生影响，使外源化学物生物转化的途径和速度发生变化，导致其对机体的生物学作用和机体对该化学物的反应发生改变。

11.影响生物转化的因素主要有两大类：遗传生理因素和环境因素。

遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上。代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。

各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。

另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。

（1）物种差异和个体差异：表现在代谢途径、代谢速率以及相关催化酶的种类和活力上。

（2）代谢酶的抑制和诱导：

能使一种代谢酶活力减弱、含量减少或催化反应的速度减慢的现象称为抑制作用，有抑制作用的化学物称为抑制物。可分为可逆性抑制作用和非可逆性抑制作用。

能使一种酶活力增加或含量增多以及催化反应的速度加速的现象，称为诱导作用，凡具有诱导效应的化合物称为诱导物。

（3）毒物的代谢饱和状态：

毒物的剂量或浓度可影响毒物的代谢状况，机体在单位时间内代谢毒物的容量有一定限度，当毒物达到一定浓度时，代谢酶催化能力达到饱和——代谢饱和，此时，毒物正常的代谢途径可能被改变。

（4）年龄及性别的影响：年龄、性别、激素、昼夜节律。

（5）营养效应：生物体的营养状况也可引起体内代谢水平和酶活性的变化从而改变毒物在体内吸收、转化和排泄速度，影响动物对毒物的毒性反应。

五、外源化学物的毒作用机制

1.多数外源化学物发挥毒作用至少要经历四个过程：

（1）经吸收进入机体并转运至一个或多个靶器官或靶部位；

（2）进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；

（3）毒物引起机体分子、细胞核组织水平功能和结构的紊乱

（4）机体启动不同水平的修复机制应对毒物的反应，当机体修复能力下降或毒物引起的损害作用超过机体的修复能力时，机体表现出毒性效应。

2.一般毒作用机制：

（1）直接损伤

（2）化学物与受体的相互作用：

①生物膜损伤：膜成分的改变；膜脂流动性的改变；膜上酶的活性改变；膜通透性的改变。

②化学物质对生物大分子的氧化损伤：

氧化应激：由氧自由基产生的细胞毒性效应。

脂质过氧化损害：由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。

脂质过氧化的后果：细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍；脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类；对DNA影响：碱基的氧化和DNA链断裂和交联；对低密度脂蛋白(LDL)的作用。

蛋白质的氧化损伤：氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。

核酸的氧化损伤：碱基损伤和DNA链断裂。

③与生物大分子的结合：

非共价的结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成；具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用；是可逆的。共价结合：指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。

加合物：指活性化学物与生物大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。

与核酸分子的共价结合：毒物与核酸共价结合成不同类型加合物后，引起不同的生物效应，包括细胞毒性、诱变作用、活化癌基因、细胞癌变等；毒物与核酸的共价结合是研究化学毒物致癌作用的热点；一旦毒物与核酸共价结合成加合物，致癌过程即已启动，随后进入促进和发展阶段。

与蛋白质结合：生物学后果：细胞膜结构及通透性改变；引起各亚细胞结构和功能损伤；影响酶的催化功能，引起代谢异常及能量供应障碍；导致遗传毒性；引

起机体特殊的免疫反应。

与脂质结合：外源化学物或其活性代谢产物与脂质发生共价结合的部位主要有丝氨酸、胆碱及乙醇胺等，脂质的化学损伤使膜结构和功能改变。

与谷胱甘肽结合

致死性掺入：是指外源化学物或其代谢活性产物作为生物合成的“原料”掺入生物大分子，从而导致生物大分子组成及功能的异常。

3.增毒及诱导终毒物形成的机制：

终毒物：指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。

终毒物的来源：外源性化学物的原形：如CO，重金属等；外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯化碳的活性代谢产物；活性氧与活性氮；内源性物质的产物

终毒物主要的几种类型：亲电子反应物、自由基、亲核反应物和氧化还原反应物。

间接毒物：指需要经过代谢转化才能发挥毒性作用的物质。

增毒：外源化学物在体内生物转化为终毒物的过程。

毒物引起的毒效应强度主要取决于终毒物在靶位点的浓度和持续时间。

(1)亲电物的形成：

含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。

阴离子类亲电子物是由细胞色素P-450或其他酶系将母体化学物氧化成酮、环氧化物、α，β-不饱和酮、醌、卤代酰类时形成的。

阳离子亲电子物的形成是由不同性质的基团或元素结合物的裂解所产生。（2）自由基的形成：

自由基是具有不成对电子的原子、分子或离子。主要因为化合物的共价键的耗能均裂而产生，也可以通过俘获电子而产生。

自由基可以带正电荷，也可以带负电荷，也可以不带任何电荷而成中性。

-超氧阴离子自由基；?OH 羟基自由基；?NO 一氧化氮；常见的自由基:?O

?LOO 脂质过氧化自由基

自由基对生物大分子的损害作用：对多不饱和脂肪酸（PUFA）的攻击；对蛋白质分子的攻击；对核酸和其他大分子的影响。

（3）亲核物的形成：

亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。

（4）活性氧化还原反应物的形成：具有特殊的机制。

六、外源化学物毒性作用的影响因素

1.外源化学物各自不同的化学结构及理化性质决定了其具有不同的毒性，而同一化学物质又因为作用物种、作用条件及环境的不同，产生不同的毒性效应。导致

这些差异的原因有：化学物的自身因素、生物体的因素、环境因素和化学物之间的联合作用。

2.了解影响毒作用因素的意义：在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。

3.外源化学物的自身因素：

（1）外源化学物的结构：化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。有取代基对毒性的影响、分子构型对毒性的影响、同系物中碳原子数对毒性的影响、分子饱和度的影响（碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加）、与营养物和内源性物质的相似性对毒性的影响。

（2）纯度及理化性质：脂溶性（脂/水分配系数）、纯度、分散度和分子大小（化学物微粒的大小与分散度成反比）、挥发性、电离度即pKa（非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层）、比重。

（3）化学物的稳定性

（4）外源化学物的作用方式和特征：

接触途径：一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射最快，呼吸道吸入次之，其次为腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、口服和直肠灌注与皮肤吸收。

作用剂量

接触频率

接触持续时间

4.机体因素：

（1）物种与品系：不同物种在解剖、生理、遗传、代谢过程都有差别，具体表现在：寿命周期不同；性成熟期不同；解剖学特征不同；生理学特征不同。

不同物种对毒物的毒性反应不完全一致，一方面表现在对毒物的敏感性存在差异，另一方面表现在毒作用性质方面的差异。

同一物种的不同品系，在遗传特征、免疫应答、生化酶系等方面也存在差异。（2）遗传因素：遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感性差异的根本原因。在同一环境中，不同个体对毒物的中毒效应存在很大差别，最重要的原因是遗传因素不同决定个体间存在酶的多态性差异。

（3）个体因素：同一物种同一品系的不同个体在相同条件下接触同一毒物，因年龄、性别、营养及健康状况的不同，甚至动物的笼养形式，也会产生不同的毒性效应。

耐受性：长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。

（4）机体代谢酶

5.环境因素：

（1）气象因素：温度；湿度；气压；气流

（2）季节和昼夜节律：化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。

（3）噪声、震动及紫外线

（4）溶剂特性：溶剂或助溶剂可能会改变毒物的理化性质和生物活性，有的溶剂则可加速或减缓毒物的吸收、排泄，从而影响毒物的毒性。

6.外源化学物的联合作用：

（1）增强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为增强作用。

（2）拮抗作用：化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。分为功能拮抗作用（相反的生理功能）、化学拮抗作用（发生化学反应——低毒或无毒产物）、配置拮抗作用（干扰另一种化学物的生物学作用，使其效应减弱甚至消失）和受体拮抗作用（竞争与同一受体结合，削弱各自的生物学效应）。

（3）相加作用：指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。

（4）协同作用：化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强，称为协同作用。

（5）独立作用：两种或以上化学物由于对机体的作用的部位不同、靶器官不同、受体不同、酶不同等，而且化学物的靶位点之间的生理学关系较为不密切，此时各化学物所致的生物学效应表现为各个化学物本身的毒性效应，称之为独立作用。

七、一般毒性作用及其试验与评价方法

1.一般毒性作用：指外源化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生的综合毒效应。

2.一般毒性研究是化学品安全性评价和危险性评价的重要组成部分，可发现外源化学物毒作用的靶器官，为进一步的靶器官毒理学研究和中毒机制研究提供线索。

3.急性毒性作用及其试验与评价方法：

（1）急性毒性是指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内（一般为7-28天）所产生的毒性效应，包括一般行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

（2）急性毒性试验的目的：测试和求出毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，为最主要的参数；初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量通常以LD

-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性；研究受试物在动物体内的动力学变化规律；为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观

察指标选择的依据。

（3）急性毒性试验设计：包括实验动物、染毒途径、染毒剂量、观察周期、观察指标的选择、计算方法和评价等。

①实验动物的选择和要求：尽量选择急性毒性反应与人近似的动物（首选哺乳动物）；易于饲养管理、试验操作方便的动物；繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应；价格较低，易于获得的动物。实验动物的选择包括物种和品系、年龄、体重、数量等方面，必须按照其规范要求进行。

实验动物的年龄和体重：通常要求刚成年的动物，且为健康未受孕的动物。实验动物的性别：雌雄各半。

实验动物的预检：应先进行动物的给药前检疫观察。

实验动物的给药前禁食处理

试验动物合适的饲养环境

②实验动物分组与数量：不同的LD

计算方法对动物组数的要求有所不同，一般

为5-7组。

③受试物及处理

④染毒剂量及分组

⑤染毒方法：最常用的染毒途径为经口（灌胃、喂饲、吞咽胶囊）、经呼吸道（静式吸入、动式吸入）、经皮及注射途径。

⑥染毒剂量设计：查阅文献；试验；正交试验；

计算方法：改良寇氏法；霍恩氏法；威尔氏法；概率单位法；其他

⑦毒性作用观察：急性毒性试验一般是以死亡为主要记录内容。

除此之外还要注意：中毒体征及发生过程；死亡情况和时间分布；体重；病理形态学变化。

⑧观察时间和周期：高剂量组动物染毒后常在数分钟或数十分钟内出现死亡，染毒以后应即刻开始观察动物的中毒表现和死亡情况。急性毒性试验观察周期一般为7-28天。

（4）急性毒性的分级：LD

标志着一个化合物毒性的大小，所以常用作急性毒

性分级。极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒、无毒。

（5）经典急性毒性试验的局限性：消耗的动物量大；获得的信息有限；测得的LD

仅仅是一个近似值；在安全性评价中仅评价动物死亡和简单的症状观察是不50

够的，更需要的是生理学、血液学及其它化验检查所提供的深入细致的毒性信息。

4.亚慢性毒性作用及其试验与评价方法：

（1）亚慢性毒性作用是指实验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。试验染毒期限应为3～6个月，或一般为实验动物生命期的1/10-1/30。

（2）试验目的：进一步探索受试物的毒作用特点和靶器官；了解受试物有无蓄积作用，是否产生耐受性；分析受试物的剂量-效应关系；初步估计不出现毒性作用的最大耐受剂量（NOEL或NOAEL）和出现毒性的最小有作用剂量（MED）；为

慢性毒性试验的剂量设计和观察指标提供依据；为受试物的毒理机制提供基础资料。

（3）亚慢性毒性试验设计：在遗传毒理学及一些前期的试验难以做出明确评价时需要进行亚慢性毒性试验。在整个亚慢性试验期间，动物均应摄食试验饲料。受试物可掺入饲料中，也可掺入饮水中。不得已时可采用灌胃法进行。

整体细节与急性毒性试验相近，不同之处有：

①亚慢性毒性试验周期较长，观察指标较多，实验动物的质量、喂饲条件和试验环境明显影响受试物的毒性反应。实验动物分四级：普通级、清洁级、无特定病原体级（SPF级）、无菌级。犬和猴分为普通级和SPF两级。

亚慢性毒性试验，应使用清洁级及以上等级大小鼠，并饲养在屏障环境内进行试验。

②在进行亚慢性毒性试验时，最好结合进行毒代动力学血药浓度的监测。

③剂量选择和分组：一般至少应设3个剂量组（低中高）和1个阴性（溶剂）对照组。原则是，尽量控制在受试动物在整个试验期既不发生死亡，又有明显毒性反应。

④观察指标：一般毒性指标：动物体重和进食量；食物利用率；中毒症状。

实验室检查：生理、生化指标

解剖病理组织学检查：系统解剖；脏器重量和脏器系数（脏器的湿重和单位体重的比值）

病理学检查

（4）亚慢性毒性作用评价：

如某物质的亚慢性毒性无作用剂量（NOAEL）小于或等于人的可能摄入量的100倍，则表示毒性很强，应放弃该化学物的使用；

在100～300倍之间者，可进行慢性毒性试验；

若大于或等于300倍者则不必进行慢性试验，可直接进行毒性评价。

5.蓄积毒性作用：

（1）蓄积毒性作用：当化学毒物反复、多次进入机体，而且吸收速度超过代谢转化与排泄速度时，化学物质或其代谢产物在体内逐渐增加并储留，由此产生的毒性作用。

（2）毒作用的两个方面：若能用化学方法测得体内（或某些组织脏器内）存在该化学物的母体或其代谢物，即为物质蓄积；有的化学物质经长期接触后在体内测不出该化学物质的原形或其代谢产物，却出现慢性毒性作用时，称之为功能蓄积。

（3）试验目的：了解受试物是否具有蓄积作用及蓄积性大小如何；评定该化合物是否可引起潜在的慢性毒性危害，为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考；为制订该物质在食品中的卫生限量标准时，安全系数的选择提供依据；确定该受试物是否可以用于食品供人类长期食用。

（4）蓄积毒性作用产生的因素：与接触剂量大小和时间间隔有关；与毒物本身

的性质有关（脂溶性还是水溶性，体内的贮存库）；与动物种属的代谢特点有关（5）蓄积作用的研究方法：常用方法有蓄积系数法和生物半减期法。

6.慢性毒性试验设计：

（1）是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触外源化学物所产生的毒性效应。所谓“长期”，一般是指2年。

（2）慢性毒性试验的目的：研究慢性毒性剂量-反应（效应）关系；确定长期接触造成有害作用的最低剂量（LOAEL)或阈剂量和未造成有害作用的剂量（NOAEL)；为制定外来化学物质在食品中的安全限量，如人体ADI值，最高残留限量MRL 值，以及为危险度评价与管理提供毒理学依据；观察慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，为毒性机制研究和将毒性结果外推到人提供依据。

（3）慢性毒性试验方法要点：

动物数量要明显多于亚慢性试验；

高剂量组不能出现明显中毒，但要有轻微毒性反应；中剂量组应为慢性毒性作用的阈值剂量；低剂量组应为慢性毒性的最大无作用剂量组（NOAEL）。

观察指标：一般性指标、实验室检查、病理学检查及其它特异性指标的检查四方面。以亚慢性毒性试验所提供的毒效应和靶器官为基础，重点观察在亚慢性毒性试验中已经显现的阳性指标。优先采用亚慢性毒性试验筛选出来的敏感指标或特异性指标。

（4）慢性毒性作用评价：

慢性毒性试验所得的最大无作用剂量（以mg/kg体重计）≤人群的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃；

在50～100倍之间者，需相关专家共同评议；

大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。

慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。

八、特殊毒性试验及其评价

1.致突变作用及其试验与评价方法：

（1）是指外来因素特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

（2）致突变物：凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物质或任何环境因子，又称诱变剂，又称为遗传毒物。

（3）致突变试验主要目的：

①检测外源化学物的致突变性，预测其对哺乳动物和人的致癌性；

②检测外源化学物对哺乳动物生殖细胞的遗传毒性，预测其对人体的遗传危害性。

（4）致突变作用类型：

基因突变：碱基置换；移码突变；缺失或插入；片段突变

染色体畸变：染色体型畸变和染色单体型畸变

染色体数目畸变

（5）致突变作用的机制：可能的机制有两种：一是以DNA为靶点的直接诱变，引起基因突变和染色体畸变；二是不以DNA为靶点的间接诱变，即基因组突变。（6）基因突变和染色体畸变的检测可直接反映化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠方法。但是还有许多试验所观察到的现象并不直接反映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，仅反映致突变过程中发生的其他事件。将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。

（7）致突变试验的五类遗传学终点：DNA完整性的改变；DNA重排或交换；DNA 碱基序列的改变；染色体完整性改变；染色体分离改变。

（8）致突变试验的种类：基因突变试验；染色体损伤试验；非整倍体实验；其他反映DNA损伤的试验。

（9）常用的致突变试验：

细菌回复突变试验（细菌回变试验）：Ames（鼠伤寒沙门氏菌）试验和大肠杆菌回变试验。

哺乳动物细胞正向突变试验

果蝇伴性隐性致死试验

染色体分析：微核试验（骨髓嗜多染红细胞是首选的细胞群）；姐妹染色单体交换实验

显性致死试验：一般认为显性致死主要是由于染色体损伤的结果。显性致死试验以胚胎死亡为观察终点，用于检测受试物对动物性细胞的染色体损伤作用。

小鼠可遗传易位试验

细菌DNA修复试验

程序外DNA合成实验

精子畸形试验

小鼠特异基因座试验

（10）致突变试验组合的原则：一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点；体内试验与体外试验配合；配套实验应包括多种进化程度不同的物种。（11）致突变试验中的一些问题：

①阴性、阳性对照的设立：阴性对照（即未处理对照或溶剂对照）；阳性对照（是用某种已知能产生阳性反应的物质作为对照）

②体外试验的活化系统：许多化合物不具有致突变性，经哺乳动物代谢才转变成致突变物

③致突变试验与致癌试验的关系：致突变试验仅可检出遗传毒性致癌物和非遗传毒性非致癌物，有可能出现假阳性如遗传毒性非致癌物和假阴性如非遗传毒性致癌物。

（12）遗传毒理学试验的要求是：

从①Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验、②骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、③TK基因突变试验、小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析选一项。

结果评价：

如三项试验中，体内、体外各有一项或以上试验阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性和致癌作用，放弃。

如三项试验中一项体内试验阳性或两项体外试验阳性，则再选两项备选试验（至少一项体内试验）。如再选的试验均为阴性，则可继续将进行下一步的毒性试验；如其中有一项试验阳性，则结合其它试验结果，经专家讨论决定，再做其它备选试验或进入下一步的毒性试验。

如三项试验均为阴性，则可继续进行下一步的毒性试验。

2.生殖发育毒性及其试验与评价方法：

（1）生殖毒性：外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和哺乳期。

（2）生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害及其评定。过去也称为繁殖试验。

（3）生殖毒性试验的目的在于了解外源化学物及其代谢产物对机体成年哺乳动物的生殖功能和生育力的影响。

（4）生殖毒性试验方法原则：

生殖毒性试验多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔。大鼠自然受孕率较小鼠为高，较为理想。

一般设三个剂量组，另设对照组。最高剂量组剂量应该超过预期人类实际接触水平，希望能使亲代动物出现轻度中毒，但不出现死亡或死亡率不超过10%，也不能完全丧失生育能力。低剂量组的亲代动物不应观察到任何中毒症状。另设中间剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。中间剂量与高剂量和低剂量应呈等比级数。

（5）生殖毒性试验方法：①三代两窝生殖试验；②两代一窝和一代一窝生殖试验。

（6）生殖毒性试验观察指标：受孕率；正常分娩率；幼仔出生存活率；幼仔哺乳成活率。

（7）发育毒性：发育毒性指出生前经父体和（或）母体接触外源理化因素引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括发育生物体死亡、生长改变、结构异常和功能缺陷。

（8）畸形：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷。

致畸性和致畸作用：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。

（9）发育毒性的表现：①生长迟缓；②致畸作用；③功能不全或异常；④胚胎

或胎仔致死作用

（10）发育毒性试验的目的：通过计数胚胎或胎仔吸收或死亡数，测量胎仔的重量和性别比，检查外观、内脏和骨骼的形态，来识别受试物有无对胚胎或胎仔的致死、致畸或其他毒性作用。

（11）生殖和发育毒性的特点：①生殖发育器官或生殖发育过程较机体其他系统或功能对某些化学物的毒作用更敏感；②损害作用不仅表现在暴露化学物质的机体本身，还可能影响后代。

（12）发育毒性试验方案：最佳试验方案是对成年动物进行染毒并包括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段。观察期应贯穿一个完整的生命周期，以检测近、远期效应。最常选用的方案为三阶段试验。

（13）发育毒性作用评价：发育毒性主要表现为致畸作用，所以发育毒性作用评价主要是评价受试物的致畸作用。

（14）致畸作用包括：

母体效应: 受试物对母体产生了损害作用，从而影响了正常妊娠，而不是对胚胎的直接损害。

胚胎效应: 受试物对胚胎的直接损害作用。

出生前胎儿效应: 出生胎儿出现外表或内脏畸形。

出生后效应: 引起子代的生理功能或生理结构的缺陷。如后天生长发育或生殖功能受影响。

的1/5或1/3，（15）常规致畸试验的步骤：动物选择；剂量分组（高剂量组：LD

的1/30～1/100，原则原则是引起母体轻度中毒，死亡率<10%；低剂量组：LD

是不引起母体的任何中毒症状；中剂量组：在高、低剂量之间成等比关系，原则是只引起母体极轻微毒性反应。或者以实际接触量为低剂量，以其10倍量为高剂量）；动物交配处理；胎仔检查；数据处理（活产幼仔平均畸形出现数、畸形出现率、母体畸胎出现率）；结果评定。

3.致癌作用及其试验与评价方法：

（1）致癌作用是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。

（2）致癌物可分为三大类：遗传毒性致癌物（直接致癌物、前致癌物）、无机致癌物和非遗传毒性致癌物（促癌剂、内分泌调控剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、过氧化物酶体增殖剂、助癌剂和固态物质）。

（3）致癌物的另一种分类方法：四个组：

组1，对人类是致癌物

组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。组2A，对人类很可能是致癌物。组2B，对人类是可能致癌物。

组3，对人类的致癌性尚不能确定。

食品毒理学第1阶段测试题1b

一、单项选择题 1、毒理学研究的最终目的是研究（）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物 2、（）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 A、剂量－反应关系 B、剂量－量反应关系 C、剂量－质反应关系 D、剂量－效应关系 3、水和食物中的有害物质主要是通过（）吸收。 A、呼吸道 B、消化道 C、皮肤 D、肌肉 4、除了（）和乙酰化结合外，其它Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。 A、氨基化 B、葡糖醛酸结合 C、硫酸结合 D、甲基化 5、化学物的同分异构体之间的毒性不同，一般来说，（） A、邻位>间位>对位 B、对位>邻位>间位 C、间位>对位>邻位 D、对位>间位>邻位 6、理论上，毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的（）和持续时间。 A、溶解度 B、存在方式 C、浓度 D、作用方式 7、一般毒性作用根据接触毒物的时间的长短又可分为急性毒性、（）和慢性毒性。 A、致突变毒性 B、生殖毒性 C、免疫毒性 D、亚慢性毒性 8、胺类化合物按其毒性大小一次为：（） A、叔胺>伯胺>仲胺 B、仲胺>叔胺>伯胺 C、伯胺>仲胺>叔胺 D、仲胺>伯胺>叔胺 9、生物转化的Ⅰ相反应主要包括（）、还原和水解反应。 A、氧化 B、加成 C、氢化 D、脱氢 10、化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为（）。 A、生物转化 B、消除 C、生物转运 D、代谢二、多项选择题 1、危险度也称为危险性或风险度，可分为（）。 A、间接危险度 B、归因危险度 C、相对危险度 D、直接危险度 2、一般情况下，剂量－反应曲线包括的类型有（）。 A、直线型 B、抛物线型 C、S型曲线 D、“全或无”反应 3、毒理学研究中常用来反映毒作用重点的观察指标可以分为（）。 A、特异指标 B、形态学指标 C、组织学指标 D、死亡指标 4、肾脏对外源化学物的的排泄机理包括（）。 A、肾小球滤过 B、肾小球简单扩散 C、肾小管主动转运 D、肾小管重吸收 5、安全限值即卫生标准，下列可用于描述安全限值的有（）。 A、每日允许摄入量 B、最高容许浓度 C、阈限值 D、参考剂量

食品毒理学复习

一、名词解释 1、食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用于可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。 2、外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 3、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。 4、毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。 5、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。 6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。 7、效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。 8、生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 9、剂量：指给予机体或机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。 10、致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。 11、阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或是机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 12、最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量。 13、毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。 14、每日允许摄入量（ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的

毒理学复习整理

1、毒性最大的天然毒素－肉毒毒素：它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹是致死的主要原因。第一章：绪论 1.环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。这些化学物不是人体内部固有的，是正常代谢以外的外来生物活性物质，称其为外来化学物质。小结 1.掌握环境毒理学概念，理解环境毒理学、生态毒理学、环境生态毒理学的异同 ( 环境毒理学：利用毒理学的研究方法，研究环境污染物，特别是化学污染物对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究对象主要是环境污染物。环境毒理学研究核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物；生态毒理学研究核心为非人类生物，扩展到人类；环境生态毒理学则是环境毒理学和生态毒理学的结合。 2.掌握环境毒理学的主要任务，熟悉研究内容环境毒理学的主要任务(P3) 1）判明环境污染物对人体的危害及作用机理。 2）探讨环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。 3）定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制订环境卫生标准提供科学依据。 * 环境毒理学的主要内容(P3) 1）研究环境污染物对机体的危害及作用机理 2）环境污染物毒性评定方法：包括动物的一般毒性试验、繁殖试验、代谢试验、蓄积试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验等。 3）环境污染物及降解和转化产物与机体相互作用的一般规律：包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。 3.熟悉环境毒理学的研究方法： 1.体外实验：器官水平器官灌流和组织培养。基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究。细胞水平可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨。亚细胞水平（

毒理学基础知识点

剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。

毒理学试题及答案

食品毒理学试题第一、二章第一章： A型题（1×30） 1.关于半数致死剂量叙述正确的是( C ) A.半数致死剂量是一个统计学数值，能够全面反映外源化学物的毒性特征 B.半数致死剂量只与毒物本身和实验动物有关 C.半数致死剂量越大，表示毒物毒性越弱 D.表示半数致死剂量时，必须注明染毒时间 2、下列叙述正确的是( A ) A.慢性毒性试验一般连续染毒为3个月 B.亚慢性毒性试验应连续染毒3周 C.急性毒性试验一般观察时间是2周 D.急性毒性试验应选用初断乳的动物 3、发生慢性中毒的基本条件是毒物的( D ) A.剂量 B.作用时间 C.毒性 D.蓄积作用 4、下列哪一项效应属于量效应（B ） A. 尿中δ-ALA的含量 B. 中度铅中毒 C. 动物死亡 D. 持续性肌肉松弛 E. 正常细胞发生恶变 6、.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是__B____。 A.LD100 B.LD50 C.LD01 D.LD0 7、急性毒作用带为___D____。 A.半数致死剂量与慢性阈剂量的比值 B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 C.最小致死剂量与急性阈剂量的比值 D.半数致死剂量与急性阈剂量的比值 8、化学毒物与机体毒作用的剂量-反应(效应)关系最常见的曲线形式是__D____。 A.直线型曲线 B.抛物线型曲线 C.对称S状曲线 D.非对称S状曲线

9、__A____是食品毒理学研究的主要方法和手段。 A.动物试验 B.化学分析 C.流行病学调查 D.微生物试验系统 10、.MLD指的是___C____。 A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最小致死剂量 D.最大无作用剂量 11、.LOAEL指的是__B_____。也称最低毒作用量(LTD)、最小作用剂量(MED)、阈剂量(TD) A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最大耐受量 D.最大无作用剂量 12、化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最低剂量 B.化学毒物引起受试对象大部分死亡所需的最低剂量 C.化学毒物引起受试对象全部死亡所需的最低剂量 D.化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最高剂量 13、（ D ）是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。A、雌性生殖毒性试验B、急性毒性试验C、致突变试验D、致畸试验 14、毒理学研究的最终目的是研究（ B ）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物 15、（ C ）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 A、剂量－反应关系 B、剂量－量反应关系 C、剂量－质反应关系 D、剂量－效应关系 16、理论上，毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的（ C ）和持续时间。 A、溶解度 B、存在方式 C、浓度 D、作用方式 17、一般毒性作用根据接触毒物的时间的长短又可分为急性毒性、（ D ）和慢性毒性。A、致突变毒性B、生殖毒性C、免疫毒性D、亚慢性毒性 18、3．外源化学物的概念 D A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体 C．具有生物活性，并有损害作用 D．以上都是 19、.毒物是 D A．对大鼠经口LD50＞500mg/kg体重的物质 B．凡引起机体功能或器质性损害的物质 C．具有致癌作用的物质 D．在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质 20、毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量 C A．绝对致死剂量（LD100） B．最小致死剂量（LD01） C．最大耐受剂量（LD0） D．半数致死剂量（LD50） 21、对毒作用带描述错误的是 C A．半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性毒作用带 B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带 C. 急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大 D 慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大 22、对阈剂量描述错误的是 D A．指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量 B．与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量 C．长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量

保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容

保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-

保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容发布日期：2013-04-03 浏览次数:1605 字号：[] 毒理试验的四个阶段和内容 1第一阶段：急性毒性试验经口急性毒性：LD50，联合急性毒性，一次最大耐受量试验。 2第二阶段：遗传毒性试验，30天喂养试验，传统致畸试验 2.1基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选，其次考虑选用V79/HGPRT基因突变试验，必要时可另选其它试验。 2.2骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验。 2.3TK基因突变试验。 2.4小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析。 2.5其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验，非程序性DNA合成试验。 2.630天喂养试验。 2.7传统致畸试验。 3第三阶段：亚慢性毒性试验----90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验 4第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验） 1、药物的毒性试验分为两类，其一特殊毒性试验，包含致癌、致残、致突变，号称三致试验；作此试验的单位必须是国家指定并认可的；一般单位即使做了也不被国家认可！通常一类创新药必须做的。无论一个药

物的药效如何好，只要含有三致试验的特殊毒性（动物若干代繁殖后，查看），该药物将不会允许上市的。 2、其二，一般毒性试验，通常用老鼠或兔子去做，主要是测定半数致死量；若某个药物的半数致死量是有效使用剂量的2倍以上，通常认为是临床使用安全的，若半数致死量比有效剂量略大一点，那就谁也不敢使用了，万一略微超一点量就会导致患者死亡！

毒理学实验设计

毒理学实验设计 ——镉对肾脏的急性损害作用设计者：余擎3100304094 李敏3100304091 一、实验背景及依据：镉是环境中广泛存在的有毒重金属元素之一，镉污染及危害已经是一个全球性的环境医学问题。在日本，人中毒事件主要是由于镉引起的，如一种“itai-itai”病的中毒，即是由镉中毒引起的。研究发现在镉污染地区的人们的骨头、肝、肾中都富集有大量的镉，尤其是肾在长期的职业性接触中会受到严重的损害。肾脏是急性镉暴露的重要靶器官，会引起在临床上表现为管状功能紊乱的氨基酸尿、蛋白尿和糖尿病，以及肾肿胀、肾小管有管型和上皮细胞脱落、肾小球毛细血管从坏死。目前，对镉致急性肾损害的机制上不明确，但根据有关资料报道：镉可损害肾小管而干扰肾对蛋白质的排出和再吸收等作用，并影响近端肾小管功能，出现糖尿病，使尿钙和尿酸增加。二、实验目的和意义：目的：了解镉的急性损害作用，镉对肾脏毒性的蓄积作用意义：通过了解镉的急性作用，掌握镉的危害，同时积极预防镉的污染。掌握随机分组方法，以及实验数据的统计。三、实验内容与方法： 1、实验动物：健康昆明小白鼠30只，雌雄各半，体重18~25g,，由实验中心提供。 2、主要试剂：氯化镉（CdCl2) 3、分组与染毒：30只小鼠按体重随机分组为5组，每组6只，CdCl2染毒剂量分别为0mg/kg、1.5mg/kg、3.5mg/kg、5.5mg/kg、7.5mg/kg，对照组注射生理盐水。灌胃1次。第2天处死动物。（注：查相关资料得：实验动物为小白鼠，CdCl2经口染毒的LD50为150mg/kg,参照LD50值得的1/20~1/100设置四组剂量组，剂量间距为2。）四、样本采集与处理： 1.使用代谢笼收集小鼠尿液 2.小鼠处死后，立即取肾脏，准确称取1份0.2g肾组织,置于消化液中消化，用于测定肾脏消化液中的镉浓度。 3.另取一份肾组织，制作肾脏病理切片。用于观察肾组织有无变化。五、观察指标：

食品添加剂的毒理学实验

?食品添加剂的食品毒理学评价与食品安全性 ?2010/1/3 16:55:37 ?食品添加剂对于改善食品色香味，对于食品原料乃至成品的保质保鲜，对于提高食品的营养价值，对于食品加工工艺的改善以及新产品的开发等诸多方面，都发挥着极为积极的作用。由于食品工业的快速发展，食品添加剂已经成为现代食品工业的重要组成部分，并且已经成为食品工业技术进步和科技创新的重要推动力。对食品添加剂的毒理学的评价是正确认识和安全使用食品添加剂的基础。一．食品添加剂的基本概念 FAO／WHO在1962年所提出的食品添加剂的国际定义为：“国际食品标准计划中的食品添加剂，是指其本身通常不作为食品消费，也不作为通常食品的典型成分使用的物质，所以，不论有无营养价值，在食品的制造、加工、调制、处理、装填、包装、运输或保管的过程中，出于技术目的(包括调味、着色、赋香等)而有意识地添加到食品中的物质。这些物质本身或其副产物直接或间接地成为食品的一部分，或给食品的性质以影响，或者可以充分造成预结果。它们不包括污染物质或者是为了维持或改善食品营养价值的物质”。根据《中华人民共和国食品卫生法》（1995年）的规定：食品添加剂是指“为改善食品品质和色、香、味，以及为防腐和加工工艺的需要而加入食品中的化学合成或者天然物质”；同时规定，“为增强营养成分而加入食品中的天然或人工合成的属于天然营养素范围的食品添加剂”称为“营养强化剂”。因此，营养强化剂显然也属于食品添加剂范畴。在食品加工和原料处理过程中，为使之能够顺利进行，还有可能应用某些辅助物质。这些物质本身与食品无关，如助滤、澄清、润滑、脱膜、脱色、脱皮、提取溶剂和发酵用营养剂等，它们一般应在食品成品中除去而不应成为最终食品的成分，或仅有残留。对于这类物质特称之为食品加工助剂。二．食品添加剂分类根据GB12493-1990《食品添加剂分类和代码》规定，按其主要功能作用的不同分为：酸度调节剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、胶姆糖基础剂、着色剂、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处理剂、被膜剂、水分保持剂、营养强化剂、防腐剂、稳定和凝固剂、甜味剂、增稠剂和其它共21类。因食品用香料品种太多单独列出，见GB/T 14156-1993《食品用香料分类与编码》。 GB2760《食品添加剂使用卫生标准》,按照食品添加剂的功能分类分为酸度调节剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、胶姆糖基础剂、着色剂、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处理剂、被膜剂、水分保持剂、营养强化剂、防腐剂、稳定和凝固剂、甜味剂、增稠剂、其他、香料共22类，并以附录

食品毒理学期末考试试卷答案B教学提纲

食品毒理学期末考试试卷答案B

精品文档贵阳职业技术学院2018—2019学年度第一学期《食品毒理基础》期末考试试卷B答案一、选择题 1.D 2.C 3.C 4.A 5.C 6.A 7.A 8. D 9.C 10. C 11.B 12.C 13.B 14.C 15.B 16.A 17.A 18.B 19.D 20.D 二、名词解释靶器官：是指外源化学物可以直接发挥毒作用的器官协同作用：化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和。生物转化：是指外源化学物在体内经过多种酶催化的代谢转化。是机体对外源化学物处置的重要环节，是机体维持稳定的重要机制。蓄积作用：外源化学物进入机体后，可经代谢转化以代谢产物或者以未经代谢转化的原形母体化学物排出体外，但是当化学物反复多次给予动物染毒，而且化学物进入机体的速度或总量超过代谢转化的速度与排出机体的速度和总量时，化学物或其代谢产物就可能在机体内逐渐增加并贮存在某些部位。基因突变：是指基因中DNA序列发生的可遗传改变，可分为三个类型:碱基置换、移码和大段损伤。致畸作用：是指外源化学物作用于发育期的胚胎，引起胎儿出生时具有永久性的形态结构异常。危险度：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤，发生疾病，甚至死亡的预期概率。二、简答题 1.食品毒理学科是一门怎样的学科？研究内容包括哪些？食品毒理学是研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的科学。其内容包括食品毒理学的基本概念和食品外源化学物与机体相互作用的一般规律；食品外源化学物毒理学安全性评价程序和危险度评价的概念和内容；食品中各主要外源化学在机体的代谢过程和对机体毒性危害及其机理。 2.什么是毒物、毒性、毒作用、半数致死量和每日容许摄入量？毒物是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的外源化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。毒性是指外源化学物与机体接触或进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。毒作用是指毒物本身或其代谢产物在靶器官内达到一定浓度与生物大分子相互作用的结果，是毒物对动物机体所引起不良或有害的生物学效应。半数致死量是指给受试动物一次或24小时内多次染毒后引起实验动物死亡一半时所需要的剂量。每日容许摄入量是指每个人终生每天摄入某种化学物质，对人体健康没有任何可测知的不良影响的剂量。收集于网络，如有侵权请联系管理员删除

食品毒理学总复习题

第一章绪论 ? 1. 有毒有害物质可分为几大类? ? 2. 食品中毒物的主要来源和途径。 P5 ? 3. 预防食品污染的主要措施。P7 ?第二章食品毒理学基本概念 ? 1. 毒力 ? 2. 剂量 ? 3. 毒作用 ? 4. 效应与反应 ? 5. 损害与非损害作用 ? 6. 剂量反应关系 ?7. S曲线三转换 ?8.LD50 ?9.LD0 ?10. NOEL ?11. ADI ?12. MRL ?13. RfD ?14. BMD ?15. 休药期 ?16. 急性毒作用带（Zac）和慢性毒作用带（Zch）的概念及意义?17. 反映毒性的最敏感指标是什么? 为什么? ?18. 造成食品中兽药残留的常见因素?19. 安全性 ?20. 安全性评价 ?21. 危险度评估 ?22. 可接受危险度 ?23. 风险管理 ?第三章毒物的体内过程 ? 1.简单扩散和易化扩散的概念。? 2.毒物及营养物质在体内运转方式的一般特点。 ? 3.毒物在消化道内吸收的影响因素。? 4.毒物在体内的分布特点。 ? 5.毒物经肾排泄的影响因素。 ? 6.肝微粒体氧化的主要类型和特点。?7.毒物在体内水解反应和结合反应的生理意义。 ?8.毒物在体内发生结合反应的类型和条件。 ?9.概述影响毒物在体内生物转化的因素。 ?第四章毒物代谢动力学 ? 1. 何谓一室模型?何谓二室模型？? 2. 何谓中央室？何谓周边室？ ? 3. 何谓表观分布容积？表观分布容积的生理意义？ ? 4. 无吸收一室模型血药浓度经时过程的基本公式？ ? 5. T1/2、AUC、V、K、CLB、Tp、Cp的计算公式。 ? 6. 无吸收因素一级速率常数k和初始浓度C0的计算方法?7. 一级吸收一室模型血药浓度与时间的关系式？ ?8. 残数法求算毒物动力学参数的基本方法和步骤。 ?9. 简述作图法确定房室模型。 ?10. 简述C-t曲线契合度检验的方法。 ?第五章化学物质的毒理机制 ? 1. 钙稳态失调与细胞损伤的关系。 ? 2. 简述自由基的产生和自由基的特点。 ? 3. 什么是活性氧系统？ ? 4. 常见体内自由基清除物质都有那些？ ? 5. 简述电负性基团与毒性的关系。 ? 6. 简述多环结构与毒性的关系。 ?7. 简述偶氮结构与毒性的关系 ?第六章一般毒性作用及其试验与评价方法 ? 1.简述急性毒性试验的常用试验方法（三种）。

毒理学基础实验设计.

四氯化碳毒理学的基础实验设计生化系食品082 200800602052 黄瑞锦引言：在进行某一种受试物毒理学的基础实验设计前要先认识和了解其有关知识。所以，要进行四氯化碳毒理学的基础实验设计先认识和了解有关性质。一、理化性质四氯化碳 (carbon tetrachloride，CCl 4)，化学式CCl 4 ，又称四氯甲烷 (tetrachloromethane)。是一种比水重，无色、易挥发、不易燃，易流动的液体。具氯仿的微甜气味，并具有一种令人愉快的气味。相对分子量153.84，相对密度1.595g/cm3(20/4℃)，沸点76.74℃，熔点－22.8℃，蒸气压15.27kPa(25℃)，蒸气密度5.3g/L。四氯化碳的蒸气有毒，它的麻醉性较氯仿为低，但毒性较高。吸入人体2～4ml就可使人死亡。四氯化碳在水中的溶解度很小，且遇湿气及光即逐渐分解生成盐酸。易溶于各种有机溶剂，能与醇、醚、氯仿、苯等任意混合。对于脂肪、油类及多种有机化合物为一极优良的溶剂。四氯化碳用作灭火剂时，不能灭活泼金属的火，因为活泼金属可以与之反应。也会在高温下与水反应生成有毒物质。遇火或炽热物可分解为二氧化碳、氯化氢、光气和氯气等。二.污染来源四氯化碳（CCl 4 ）是较常用的有机溶剂。在工业生产中用作萃取剂、清洗剂、脱脂剂、制冷剂、灭火剂和驱虫剂等。在医学上用作麻药剂。在日常生活中，用作衣服的洗涤及去脂等。在生产和使用过程中，四氯化碳可释入空气而污染环境。近年来，美国对供水系统中CCl 4 的检测结果发现，约2000万人饮用的水源被 CCl 4污染。据估计美国有近400万人在生产中暴露于CCl 4 中。三.毒性作用 CCl 4 可经消化道、呼吸道和皮肤进入机体。吸入量的20%～35%可被人及动物机体吸收。CCl 4 在血液中的浓度与脑中的含量接近，脂肪组织蓄积的量为血液中的2～8倍。部分CCl 4 在肝微粒体细胞色素P450的催化作用下，通过脱卤素和氧化作用，解离成Cl·和CCl 3 ·自由基，后者能使生物膜脂质过氧化，扰乱干细胞脂质代谢，引起干细胞坏死。 CCl 4 是典型的肝脏毒物，通过各种途径进入人体后，均可引起肝脏的严重损伤，如中心小叶坏死及脂肪变性。同时受损的还有肾脏、肺泡膜及肺血管。肾脏及肺的损伤不及肝脏，通常发生于肝脏损害之后，因全身代谢失调而发生。吸入四氯化碳蒸气时若饮酒、冷冻或提高空气中的含氧量，均可加重毒性作用。另外，四氯化碳可增加心肌对肾上腺素的敏感性，引起严重心律失常。人对四氯化碳的个体易感性差异较大，有报道口服3～5ml 即可中毒，29.5ml即可致死。在160～2OOmg/m3浓度下可发生中毒。但也有

食品毒理学复习题

判断： 1. 食品毒理学的研究对象是食品中的外源化学物。外源性化学物质都是有毒的． 2. 所有的物质包括食用蛋白都可能是毒物． 3. 体内试验多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛选/作用机制和代谢转化过程的深入研究． 4. 归因危险度为0.1表示接触组发生的有害效应的危险度是非接触组的10倍． 5. 什么叫实质等同原则？ 1.蛇毒不是药物，是毒物。 2.毒物按其毒性作用分为、、、、等五类。 3.吸收系数是和之比。 4.什么叫生物半减期？ 5.毒物对不同的生物或组织器官具有选择性的原因？ 6.毒性作用分为、、、、、等六类。 7.外来化合物在体内消除的速度变慢是一种损害作用。 8.镉中毒会导致尿中β2-微球蛋白的出现，β2-微球蛋白是一种接触性标记。 9.什么叫毒效应谱？ 10.生物学标志物包括、、。 11.质反应用于表示引起某种毒效应的发生比例。 12.什么叫ADI和RfD? 1.外源化学物主要通过、、吸收。 2.什么叫首过效应？ 3.有机酸（碱）主要在哪里被吸收？为什么？ 4.胭脂红通过转运方式进入小肠小皮细胞。 5.气体进入肺泡后以转运方式进入血液。 6.影响气溶胶吸收的重要因素是和。 7.脂水分配系数低的外源化学物易经皮肤吸收。 8.什么叫贮存库？贮存库具有什么意义？ 9.人体的贮存库主要有哪几种？

10.影响外源化学物分布的最关键因素是和。 11.胎盘屏障不能阻止脂溶性高的外源化学物质透过。 12.排泄有哪几种途径？ 13.尿的pH一般低于血浆pH，这种pH的分配利于（酸/碱）排泄。 1.什么叫生物转化？ 2.通过生物转化，外源化学毒物的毒性降低。 3.生物转化主要在肝脏中进行。 4.生物转化的对象是非营养物质． 5.Ｉ相反应包括、、． 6.经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为、、、。 7.微粒体细胞色素P-450酶系又称或。此酶系由、、三部分组成。 8.细胞色素P-450酶系的功能包括、、三种，其主要功能是。 9.简述细胞色素P-450酶系的催化机制。 10.写出P-450催化氧化的总反应式。 11.P-450催化哪几种类型的氧化反应？ 12.微粒体含黄素单加氧酶与P-450催化反应的不同之处是。 13.简述FMO的催化机制。 14.通过乙醛脱氢酶作用，乙醛氧化成。 15.哺乳动物体内还原酶在中的活性较高，因为它是一个相对的环境。 16.还原作用包括哪几类，产物分别是什么？ 17.在体内，能被水解的键包括、、三种。 18.II相反应中，哪些是解毒反应，哪些是代谢活化反应？各种反应的反应供体是什么？

毒理学实验方法与技术

毒理学实验方法与技术作者：王心如主编出版社：人民卫生出版社 ?出版时间：2006-2-1 ?字数：302000 ?版次：1 ?页数：203 ?印刷时间：2006-2-1 ?开本： ?印次： ?纸张：胶版纸 ?I S B N ：9787117056618 ?包装：平装所属分类：图书>> 医学>> 医药卫生教材第一章毒理学实验基础第一节毒理学实验的原则和局限性在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则： 1.化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相伺的，则人的反应也可能是相似的。 2.实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。毒理学试验中，一般要设3个或3个以上剂量组，以观察剂量-反应(效应)关系，

确定受试化学物引起的毒效应及其毒性参数。毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了了解化学品可能产生的毒作用。仅仅检测受试化学物在人的暴露剂量是否引起毒效应是不够的，尽管此剂量已超过人可能的暴露剂量。当引起毒效应的最低剂量(LOAEL)与人的暴露剂量接近时，说明该化学物不安全。当该剂量与人的暴露剂量有很大的距离(几十倍，几百倍或以上)，才认为具有一定安全性，此距离越大，安全性越可靠。如果在研究中所用的一系列的剂量不能引起毒性效应，则认为所用剂量还不足够高，应增加剂量，以确定受试化学晶的毒性。但如果在试验的最高剂量组的剂量与人可能的暴露剂量有足够的安全界限，则对于安全性评价来说未观察到毒效应的研究是可以接受的。在毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。例如，低达0.01％的癌症发生率，这意味着在100万人群中有100人发生癌症，此发生率太高，不能为公众接受。在实验动物直接检测如此低发生率将至少需要30000只动物。因此，在毒理学试验中，对相对较少的实验动物必须以较高剂量进行试验，然后根据毒理学原则外推估计低剂量的危险性。 3.成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。毒理学实验结果的敏感性取决于受试物处理引起毒效应强度和实验误差两个因素，处理引起的毒效应强，实验误差小，则实验结果的敏感性增加，反映受试物处理的真实效应，反之亦然。实验设计是要规定实验条件，严格控制可能影响毒效应的各种因素，保证实施质量，降低实验误差。只有这样，才能保证试验结果的准确性和可重现性。外源化学物从不同途径染毒实验动物所表现的毒性可有很大差异，这是由于染毒部位解剖生理特点不同，外源化学物吸收进入血液的速度和量也不同，首先到达的器官和组织也不同。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。历史上，环境污染物及某些药物所引起的中毒和死亡多次发生，引起各国的重视，推动了毒理学的发展，各国政府主管部门制订和多次修订了有关药品

食品安全国家标准食品安全性毒理学评价程序征求意见稿

文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持. 食品安全国家标准食品安全性毒理学评价程序（征求意见稿）中华人民共和国卫生部发布 1

前言本标准代替GB 15193.1—2003《食品安全性毒理学评价程序》。本标准与GB15193.1－2003相比，主要修改如下： ——修订“范围”中受试物的具体内容：“本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中所涉及的可能对健康造成危害的化学、生物和物理因素的安全性，检验对象包括食品及其原料、食品添加剂、新资源食品、辐照食品、食品相关产品(用于食品的包装材料、容器、洗涤剂、消毒剂和用于食品生产经营的工具、设备)以及食品污染物。”； ——在“术语”中增加“用于食品的包装材料和容器”、“用于食品的的洗涤剂和消毒剂”和“食品污染物”； ——将“食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容”改为“食品安全性毒理学评价试验内容”，删去四个阶段的划分。急性毒性试验增加“限量法（Limit test）、上-下法（Up-down Procedure）”，遗传毒性试验删除“小鼠精子畸变试验”，增加“体外哺乳动物染色体畸变试验”并明确了试验组合，将“30天和90天喂养试验”改为“28天经口毒性试验”和“90天经口毒性试验”，将“繁殖试验”改为“生殖毒性试验”，增加“生殖发育毒性试验”，将“代谢试验”改为“毒物动力学试验”； ——在“对不同受试物选择毒性试验的原则”中：细化“新资源食品”、“用于食品的包装材料和容器”，“用于食品的的洗涤剂和消毒剂”的原则，修改兽药残留的参照方法； ——在“毒理学试验的目的”中：将“亚慢性毒性试验——90天喂养试验，繁殖试验”分成两条：“90天喂养试验”和“生殖毒性试验”； ——在“进行食品安全性评价时需要考虑的因素”中：将“试验指标的统计学意义和生物学意义”和“生理作用与毒性作用”合并改为“试验指标的统计学意义、生物学意义和毒理学意义”；将“人的可能摄入量”改为“特殊人群和敏感人群”；“安全系数”改为“不确定系数”。 I

食品毒理学203试题及答案

1什么是细胞内钙稳定？答：细胞内的钙有结合钙和离子钙两种形式。只有离子钙才具有生理活性。离子钙又分为细胞内Ca2+和细胞外Ca +。正常情况下细胞内的钙浓度较低 (10-8?107mol/L)，细胞外浓度较高(103mol/L)，内外浓度相差103?10倍。在细胞静息状态下细胞内游离的Ca+仅为 107moL/L，而细胞外液Ca+则达10'3moL/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使传递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至107mol/L，完成信息传递循环。故将Ca2f称为体内第二信使。Ca2+浓度的这种稳态状的变化过程称为细胞钙稳态。 2、影响外来化学物毒作用的因素是什么？答影响外来化学物毒作用的因素主要有化学物因素、机体因素、化学物与机体所处的环境条件及化学物的联合作用 3、毒物是如何在体内贮存的？毒物进入人体内，经过一定时间不均匀地分布于某些器官，呈现蓄积状态，有些重金属毒物可长期贮存于骨、肝、肾、脑等等组织中，但并不出现毒性，当毒物的吸收停止后，已蓄积的部分则开始排出，持续时间很长，血液酸碱度的改变，可影响毒物的蓄积，当人的健康状况低下时如患病、过劳、饮酒、情绪波动时，毒物可变为可溶性的状态进入血液，引起中毒和急性发作，这种现象在长期停止接触毒物后，偶尔发生。还有机能蓄积：当毒物侵入人体后，即排出或转化，但其毒性作用是积累的，以后当少量毒物不断进入人体，毒作用将继续加深，到

定程度却出现严重和中毒现象，此时毒物在体内已无蓄积，如过敏性物质的生漆、青霉素、致癌物质的煤烟、砷等等。 4、毒物是怎样被排泄出体外的？答：毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 5、食品中的植物性毒素主要有那些？答：⑴致甲状腺肿物 ⑶蚕豆病毒素 ⑸外源凝集素和过敏原 ⑼天然诱变剂 6、化学物的一般作用机制有那些？毒理学对外源化学物毒作用机制的阐述，在整体器官（系统）水平上，是关于中枢神经系统、心血管系统、造血系统、肝脏、肾脏、呼吸系统、免疫系统及皮肤的直接或间接损伤；在细胞、亚细胞水平上，是关于干扰细胞内酶系功能、抑制细胞间隙连接通讯、破坏细胞的亚微结构；在分子水平上，是对生物膜的化学组成成分和物理性质的影响、引起细胞钙稳态失调、氧化损伤生物大分子、与蛋白质或核酸共价结合。导致相应的机能障碍、结构改变和物质代谢异常，表现一系列的病理变化和临床症状。由整体器官向亚细胞、分子水平纵向研究.并将这三方面紧密结合起来，将是今后全面说明外源化⑵生氰糖苷 ⑷山黧豆中毒 ⑹消化酶抑制剂 ⑺生物碱糖苷 ⑻血管活性胺 ⑽蘑菇毒素

食品毒理学试题答案

四、简答题 1、毒物是怎样被排泄出体外的? 答：毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 2、影响毒物毒性的环境因素有哪些? 答：（1）、气温、气湿和气压（2）、季节和昼夜节律（3）、生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成的基本特征，包括季节和昼夜节律。（4）、动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。（5）、毒物的联合作用指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用。 3、急性毒性的实验目的是什么？答：(1)、确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平，即定出LD50，以初步估计该化学物对人类毒害的危险性。 (2)、阐明一种化学物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出其剂量—效应和剂量—反应关系。 (3)、确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物在机体内的生物转化过程及动力学变化。 (4)、研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。

4、如何对慢性毒性实验的结果进行评价？答：（1）、慢性毒性试验所得的最大无作用剂量(以mg/kg体重计)小于或等于人群的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃。（2）、在50～100倍之间者，需相关专家共同评议。（3）、大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。（4）、慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。 5、食品中的植物性毒素主要有哪些？答：（1）致甲状腺肿物（2）生氰糖苷（3）蚕豆病毒素和山黧豆（4）外源凝集素和过敏原（5）消化酶抑制剂（6）生物碱糖苷（7）血管活性胺（8）天然诱变剂 6、简述生物转化的毒理学意义。答：化学物生物转化是一个连续的动态变化过程，同时具有两重性，既具有减毒灭活作用（２分）又具有增毒和代谢活化作用。一种化学物对机体损害作用可能是化学物本身，更主要的是其活性中间产物或其代谢产物（1分），由于代谢转化连续性、系统性、复杂性，因此评价其毒理作用时必须了解其代谢过程、代谢产物，才能全面评价化学物的毒作用，否则仅在某一时点、仅对化学物本身去研究和评价其毒作用，就可能得出错误或片面的结论（1分）五、综合题 1、安全性评价中需要注意的问题。答：(1) 实验设计的科学性化学物质安全性评价将毒理学知识应用于卫生科学，是科学性很强的工作，也是一项创造性的劳动，因此不能以模式化对待，必须根据受试化学物的具体情况，充分利用国内外现有的相关资料，讲求实效地进行科学的实验设计。 (2) 试验方法的标准化