cpp关键工艺参数-QbD

一．定义

药品生产工艺通常是一系列的单元操作来得到所需要的产品。单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行。每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、研磨、造粒、烦躁、压缩和包衣等。

可达成的目标：1.识别和理解所有主要变异的来源 2.工艺能够很好地控制物料变异的影响。3准确和可靠地预测产品质量属性。

工艺参数定义：工艺步骤或单元操作的输入运行参数（速度、流速）或工艺状态变量（温度、压力）。当工艺参数的实际变化能显著影响产出物料的属性时，该工艺参数就是关键工艺参数。

所以，工艺状态取决于该工艺的关键工艺参数和输入物料的关键物料属性。

工艺的稳健性：在容忍工艺中和物料输入变异的情况下，一个工艺可以传递可接受的药品质量与性能的能力。

对工艺参数的理解,步骤：

1.找出所有可能对工艺性能造成影响的物料属性和工艺参数。

2.用风险评估和科学知识来确定潜在的高风险属性和/或参数。

3.确定这些潜在高风险属性和/或参数的水平与范围。

4.设计和进行实验，合适时采用实验设计（DOE）。

5.对实验数据进行分析来确定物料属性或工艺参数是否关键。若实验中的

物料属性/

工艺参数的变化会显著影响到产品的质量，该关键物料属性/工艺参数是关键的。

6.建立控制策略。为关键物料属性和关键工艺参数制定可接受的范围；而

对于非关键的属性与参数，其接受范围就是研究的范围。当涉及的工艺

参数或物料属性多于一个时，这些定义的可接受范围可被称为工艺设计

空间。

二．方法：

通过参考文献，以往经验或通过一系列从申报到拟商业化工艺规模的实验性研究来确定关键物料属性和关键工艺参数。

三．实例

仿制药片剂的关键工艺参数。

工艺参数对最终药品的关键质量属性主要集中在以下几个因素：含量、含量

标红的为其关键工艺参数。

高风险因素均可得到控制。

关键质量属性和关键工艺参数

关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP） 1、要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。 2、定义： CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。 3、谁来找CQA&CPP 3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。 3.3 SME小组能力要求矩阵： 4、如何找CQA&CPP 4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。

4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例：

文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。 良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。 评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。 例：资料需求单 ICH Q8（R2）‐ QbD‐系统化的方法、 ICHQ9‐质量风险管理流程图 CQA&CPP风险评估工具‐FMEA

关键工艺参数确认的SOP

关键工艺参数确认的SOP 1 目的： 定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。 2 范围： 总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和原料药必须对关键工艺参数进行确认。 3 责任者： 研发部、生产技术部、QC、QR、QA 3.1研发部、生产技术部 -组织和领导对质量风险进行分析评估 -起草确认方案和报告 -具体实施确认工作 -在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表 -对工艺耐受性进行分析提供支持 -对生产提供支持 -提供工艺确认中相关的文件 -对工艺执行情况进行评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施 3.2生产部门 -组织和领导工艺耐受性分析工作 -对工艺耐受性分析进行文件记录 -按照工艺规程中的工艺参数执行生产 3.3 化验室 -在工艺确认的过程中提供分析支持 -对检测方法进行验证 3.4 质量管理部 -对质量风险分析提供支持 -批准确认方案和报告 -对工艺耐受性分析工作提供支持 -审核和批准的工艺参数列表 -对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核 -对工艺验证后工艺的实施情况进行评估（产品年度回顾）

3.5 产品经理或项目负责人 -根据产品的需求和客户要求，开始工艺确认工作 -审核和批准的生产工艺参数列表 -在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进行评估 4 程序 4.2 基本原则及内容 4.2.1在产品小试开发结束后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中 4.2.2关键工艺参数的确认应该包括： -确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性 -确定每个关键工艺参数的范围 4.3. 先决条件 4.3.1关键工艺参数应明确界定（最低限度的要求是在实验室条件下的定义），然后确认工作才可以开始 4.3.2关键工艺参数的设置，应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后，以书面的形式确认。 4.3.3确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进行确认。 4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。 4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。 4.3.6中间体的质量标准的设置应该要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应该考虑到可能影响的成品的全部标准。

焊接工艺参数的选择

手工电弧焊的焊接工艺参数主要有焊条直径、焊接电流、电弧电压、焊接层数、电源种类及极性等。 1．焊条直径 焊条直径的选择主要取决于焊件厚度、接头形式、焊缝位置和焊接层次等因素。在一般情况下，可根据表6-4按焊件厚度选择焊条直径，并倾向于选择较大直径的焊条。另外，在平焊时，直径可大一些；立焊时，所用焊条直径不超过5mm；横焊和仰焊时，所用直径不超过4mm；开坡口多层焊接时，为了防止产生未焊透的缺陷，第一层焊缝宜采用直径为的焊条。 表6-4焊条直径与焊件厚度的关 系 mm 2．焊接电流 焊接电流的过大或过小都会影响焊接质量，所以其选择应根据焊条的类型、直径、焊件的厚度、接头形式、焊缝空间位置等因素来考虑，其中焊条直径和焊缝空间位置最为关键。在一般钢结构的焊接中，焊接电流大小与焊条直径关系可用以下经验公式进行试选： I=10d2 (6-1)式中 I——焊接电流(A)； d——焊条直径(mm)。 另外，立焊时，电流应比平焊时小15％～20％；横焊和仰焊时，电流应比平焊电流小10％～15％。

3．电弧电压 根据电源特性，由焊接电流决定相应的电弧电压。此外，电弧电压还与电弧长有关。电弧长则电弧电压高，电弧短则电弧电压低。一般要求电弧长小于或等于焊条直径，即短弧焊。在使用酸性焊条焊接时，为了预热部位或降低熔池温度，有时也将电弧稍微拉长进行焊接，即所谓的长弧焊。 4．焊接层数 焊接层数应视焊件的厚度而定。除薄板外，一般都采用多层焊。焊接层数过少，每层焊缝的厚度过大，对焊缝金属的塑性有不利的影响。施工中每层焊缝的厚度不应大于4～ 5mm。 5．电源种类及极性 直流电源由于电弧稳定，飞溅小，焊接质量好，一般用在重要的焊接结构或厚板大刚度结构上。其他情况下，应首先考虑交流电焊机。 根据焊条的形式和焊接特点的不同，利用电弧中的阳极温度比阴极高的特点，选用不同的极性来焊接各种不同的构件。用碱性焊条或焊接薄板时，采用直流反接(工件接负极)；而用酸性焊条时，通常采用正接(工件接正极)。

工艺流程图关键控制参数

生产工艺流程图 备注：△——关键控制点 1、原水、管道及设备的维护及清洗消毒：生产用水符合GB5749—2006《生活饮用水》标准要求；电导率＜600us/cm。管道CIP清洗。 2、包装桶（盖）的清洗消毒：用 10% 二氧化氯消毒液浸泡30 min，用杀菌过的纯净水反复冲洗两次。 3、杀菌设施的控制和杀菌效果所得监测：①紫外线杀菌消毒开启紫外线杀菌灯（波长240—280㎜、相对湿度为 60% 以下）对生产车间、更衣洗手间杀菌30 min，鞋靴消毒池到入10% 二氧化氯消毒液，同时用10% 二氧化氯消毒液对车间进行熏蒸。 4、纯净水生产去离子净化设备控制和净化程度的监测：阳、阳离子树脂过滤：除氟、非金属元素、除钙、镁离子；连续运行PH范围（2～11）,短时间清洗PH 范围（1～12，30min）,最大给水流量 85gpm(19L/h);最大给水污染指数SD15，

游离氯容忍量cL＜0.1ppm。 5、灌装车间环境卫生和洁净度的控制：产品灌装前半小时开启灌装车间净化设施1.5～2小时，使车间空气洁净度10000级，灌装口100级。用10% 二氧化氯消毒液对车间地面进行消毒和熏蒸；同时，控制臭氧浓度在0.2～0.4mg/L。 6、包装桶（盖）的质量控制：在灌装前30分钟，用 10% 二氧化氯消毒液浸泡30 min，用杀菌过的纯净水冲洗后立即送入灌装车间。 7、消毒剂的选择和使用 选择：用过氧乙酸或高纯型二氧化氯。 使用：0.3％的过氧乙酸浸泡消毒15分钟或10%高纯型二氧化氯浸泡消毒30分钟后方可使用。 8、操作人员的卫生管理： 按GB14881《食品企业通用卫生规范》和本厂质量管理手册卫生管理制度执行。

工艺参数确认1111

工艺参数的确认Process Parameter Qualification 谢永 2013-7-24

工艺参数的确认 工艺参数确认的背景和目的 工艺参数确认的一般流程 工艺参数确认的前提 质量风险分析和工艺确认方案 工艺参数确认 质量风险再分析和工艺确认报告 关键工艺参数的定义 其他

工艺参数的分类 温度 数量（重量，体积等） 压力 pH 搅拌速度 时间 其他

工艺参数范围的确定 科学原理 文献资料 历史数据 小试数据（对实验数据的统计学分析） 来源于其他公司或客户的数据 经验：工艺中偏差和OOS。 参数范围确认试验（正交试验，失败边际试验等）

几个名词 Design space 设计空间 Hold-Point 工艺暂存点 Edge of failure 失败边际 Critical

Design Space The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g. material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval.

关键质量属性和关键工艺参数

关键质量属性关和键工艺参数（C Q A&C P P） 1、要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。 2、定义： CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。 3、谁来找CQA&CPP 3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自 动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。 3.3 SME小组能力要求矩阵： 4、如何找CQA&CPP 4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。

4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例：

文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。 良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。 例：资料需求单

关键工艺参数的定义指引中英对照

. Guidance in defining critical process parameters 关键参数的定义指南The criticality of a process parameter is an assessment of the probability that it can be consistently and reproducibly controlled within the proven acceptable range (PAR) during routine manufacturing. 工艺参数的关键性是指在生产中对可接受范围的持续重复控制的可能性的评估，This probability depends on 可能性主要取决于：he robustness of the process parameter (the width of the PAR) t?工艺参数的稳定性（可接受范围的宽度） he ability to technically control the parameter (technical limitations) t?参数控制的 技术能力（技术限制） deviation σ) he uncertainty of the measurement of the parameter (reflected by the standard t? 参数测量的不确定性（用标准偏差来反映）The robustness of a process parameter is reflected by the width of the proven acceptable range. The wider impacting without be varied during process qualification the range within which a parameter could product quality, the more robust it is. 在参数确认中不影响产品质量的可改变的参数的范围越可接受的参数范围反映工艺参数的稳定性。宽，工艺越稳定。and control a parameter is a function of a combination of process properties The ability to technically small well controlled in a For equipment capabilities. example, a highly exothermic reaction might be stainless steel vessel, but could prove impossible to control in a larger glass-lined vessel. 参数的技术控制能力是工艺特性和设备能力的综合功能。例如，一个高放热的反应可能在一个小的不锈钢反应釜内能够很好的被控制，但是在一个大的塘玻璃反应釜内证明是不可能控制的。the the probe, calibration is the combined uncertainty of the of σThe uncertainty of a measurement () variance of the probe itself, and the variance of the signal transmission from the probe to the distributed control system (DCS). If the measurement is normally distributed, 3.4 out of a million data points will be 4.5 standard deviations. This is the basis of the ‘six sigma' theory. The difference of outside a range of +/- real of on the observation that the mean empirical 1.5 between 4.5 and 6 is an value chosen based -concept we define a parameter as 'processes tends to drift by this value

(整理)几个重要工艺参数的计算.

三、几个重要工艺参数的计算 1、轧制压力、轧制力矩的计算 （1）平均单位压力计算 平均单位压力一般形式 式中? ——应力状态影响系数； ——考虑外摩擦及变形区几何参数对应力状态的影响系数； ——考虑外区（外端）对应力状态的影响系数； ——考虑张力对应力状态的影响系数，其值小于1，当张力很大时可达到0.7～0.8。——考虑轧件宽度影响的系数； ——对应一定的钢种、变形温度、变形速度、变形程度的单向拉伸（或压缩）变形抗力（或屈服极限）； ——考虑中间主应力对应力状态的影响系数。 在1～1.15范围内变化,如果忽略宽展，认为轧件产生平面变形，有，则，=1.15。 斯米尔诺夫根据因次理论得出如下关系式 当时， 当时， 、为变形区平均宽度和平均高度，为外摩擦系数。 根据大量现场实测和实验室研究结果表明，影响轧件应力状态的主要参数是接触弧长度与轧件平均高度的比值。该比值综合反映了变形区三个主要参数R（工作辊半径）、（轧前厚度）、（压下量）对影响状态的影响。 1）热轧钢板轧机 热轧钢板轧机包括中厚板与薄板轧机。中厚板轧机（包括热轧薄板轧机的粗轧机组）轧制特点与初轧（开坯）机相近，外区影响（）是主要的；与初轧不同点是宽度较大，可近似认为是平面应变情况，此时，。薄板轧机的产品厚度为1.2～16mm。其待点是，一般为1.5～7，此时，外区影响不存在（），而接触弧上摩擦力是造成应力状态的主要因素，其平均单位压力可表示为 外摩擦对应力状态的影响系数，可按前面介绍的采利柯夫方法与西姆斯方法进行计算。 热轧薄板精轧机组平均单位压力计算用得最多的是西姆斯公式。实际计算时常常使用以下简化式

或美板佳助简化式。 2）冷轧带钢轧机 冷轧带钢轧机的轧件尺寸更接近于推导理论公式时所做的假设，即宽度比厚度大得多，宽展很小，可认为是平面变形问题。轧件厚度小，轧件内部不均匀变形可忽略，因而平面断面假设和滑动摩擦理论与冷轧带钢（薄板）的情况较符合。此外，冷轧时均采用张力轧制，因而计算冷轧平均单位压力时，必须考虑张力影响。其平均单位压力可表示为 计算冷轧带钢轧机平均单位压力常采用斯通方法，亦可采用考虑张力影响后的采利柯夫方法或其柯洛辽夫简化公式。 柯洛辽夫简化公式为 ， 式中? ——变形程度（压下率）； 、——变形区入口和出口处轧件受到的张应力。 由于冷轧带钢较薄较硬，因此接触弧上的单位压力较大，使轧辊在接触处产生压扁现象，加长了接触弧的实际长度。由于接触弧长度的加大，势必增强轧辊与轧件接触面上摩擦力的影响，从而使单位压力加大。因此，在计算冷轧薄板平均单位压力时，必须考虑轧辊弹性压扁现象。 冷轧时由于存在加工硬化现象，在计算冷轧薄板平均单位压力时，轧件材料变形抗力（对冷轧亦可称为屈服极限）需按考虑加工硬化后的选用。由于存在加工硬化影响，各道次的变形抗力不仅与本道次变形程度有关，而且还与前面各道次的总变形程度有关。对本道次来说，沿接触弧的也是变化的，出口处比入口处要大，计算时一般把变形区作为圆弧（或抛物线）变化来计算平均总变形程度，按此平均总变形程度来计算或选取平均变形抗力。 平均总变形程度用下式计算 式中? ——本道次入口处的总变形程度（从退火状态开始各道次变形程度的累计）， ——本道出口处的总变形程度， ——退火状态坯料原始厚度； 、——本道次轧件轧前轧后厚度。 ａ——系数，一般取； ｂ——系数，一般取。 通常取，；在选取ａ、ｂ数值时，ａ与ｂ的和必须等于１。 （2）轧制压力的计算

主要工序工艺参数表

主要工序工艺参数表表一、

喷粉：其它要求：工件表面温度＜47度、粉房最佳温度15-25度、湿度＜75%、粉房空气含尘量＜1.5mg/m3、粉房附近横向风速≤0.3m/s、照明≥300克勒斯，压缩空气含水量＜1PPM、含油量＜0.1PPM、压力4.0-7.0kgf/cm2。 表二、主要工序常见问题及解决方法表

对基材进行检验按《铝型材检验规程》检验，发现问题及时反馈到上道工序。 2.上排绑挂 4.1按生产计划备料，看每筐料的随行卡片并认真核对型号数量， 做好上料记录。 4.2根据型材种类选择合适的吊架，将型材主要装饰面向上用铝丝 固定在吊架上，要求固定牢固稳定、型材与型材之间留有足够的空隙。尽量将型材平面向下以防止气泡发生。 4.3上排绑挂过程中注意复查型材外观有无缺陷。例如油斑、水锈、 胶迹。 4.4将外观有缺陷的型材进行返修，变形用钳子矫正、胶迹用信那 水擦除、其它用180-600#砂纸打磨。返修后合格的允许上排绑挂。 5. 脱脂 5.1型材进入脱脂槽前要注意观察其表面状态，灰尘和铝屑较多时 先水洗再脱脂，根据油渍和斑点情况合理调整脱脂工艺参数。 5.2正常情况按表一中脱脂工艺参数操作。 5.3根据化验分析结果、生产量和型材脱脂效果及时补加药剂，加 药时应缓慢均匀地添加到槽面各处，用吊架上下搅拌均匀后使

用。 5.4槽液使用一段时间后效果差时应及时倒槽，清除槽底铝粉和沉 淀。 5.5脱脂完毕从脱脂槽吊起后应使型材倾斜并保持1-2分钟，至型 材表面槽液基本滴干为止，以节省药剂和利于后续清洗。注意观察脱脂效果，发现问题及时处理。 5.6常见问题参照表二中规定的方法处理，仍不能处理时及时通知 技术人员解决。 6. 水洗 6.1进入水洗槽先使型材上下摆动2-3次，再浸泡1-2分钟。 6.2型材从水洗槽吊起后应注意观察其表面除油状况（水膜是否连 续、有无斑点残留、背面有无泡沫残留），发现异常及时处理。 6.3生产时应保证水洗槽的溢流，发现水质浑浊时及时清槽换水。 6.4水洗完毕从水洗槽吊起后应使型材倾斜并保持1-2分钟，至型 材表面水分基本滴干为止。 7. 铬化 7.1按表一中铬化工艺参数操作 7.2根据生产量、化验分析结果和型材铬化效果及时补加药剂，液 体药品直接加入，回休药品先用槽液充分溶解后再加入。要求加药时缓慢均匀地添加到槽面各处，用吊架上下搅拌均匀后使用。 7.3槽液使用一段埋单后铬化效果变差时应及时倒槽，清除槽底铝 粉和沉淀。 7.4铬化完毕从铬化槽吊起后应使型材倾斜并保持1-2分钟，至型

cpp关键工艺参数

一．定义 药品生产工艺通常是一系列的单元操作来得到所需要的产品。单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行。每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、研磨、造粒、烦躁、压缩和包衣等。 可达成的目标：1.识别和理解所有主要变异的来源2.工艺能够很好地控制物料变异的影响。3准确和可靠地预测产品质量属性。 工艺参数定义：工艺步骤或单元操作的输入运行参数（速度、流速）或工艺状态变量（温度、压力）。当工艺参数的实际变化能显著影响产出物料的属性时，该工艺参数就是关键工艺参数。 所以，工艺状态取决于该工艺的关键工艺参数和输入物料的关键物料属性。 工艺的稳健性：在容忍工艺中和物料输入变异的情况下，一个工艺可以传递可接受的药品质量与性能的能力。 对工艺参数的理解,步骤： 1.找出所有可能对工艺性能造成影响的物料属性和工艺参数。 2.用风险评估和科学知识来确定潜在的高风险属性和/或参数。 3.确定这些潜在高风险属性和/或参数的水平与范围。 4.设计和进行实验，合适时采用实验设计（DOE）。 5.对实验数据进行分析来确定物料属性或工艺参数是否关键。若实验中的 物料属性/ 工艺参数的变化会显著影响到产品的质量，该关键物料属性/工艺参数是关键的。 6.建立控制策略。为关键物料属性和关键工艺参数制定可接受的范围；而 对于非关键的属性与参数，其接受范围就是研究的范围。当涉及的工艺 参数或物料属性多于一个时，这些定义的可接受范围可被称为工艺设计 空间。 二．方法： 通过参考文献，以往经验或通过一系列从申报到拟商业化工艺规模的实验性研究来确定关键物料属性和关键工艺参数。 三．实例 仿制药片剂的关键工艺参数。 工艺参数对最终药品的关键质量属性主要集中在以下几个因素：含量、含量

关键工艺参数确认的SOP

关键工艺参数确认的SOP 1目的： 定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。 2范围： 总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和 原料药必须对关键工艺参数进行确认。 3责任者： 研发部、生产技术部、QC QR QA 3.1研发部、生产技术部 -组织和领导对质量风险进行分析评估 -起草确认方案和报告 -具体实施确认工作 -在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表 -对工艺耐受性进行分析提供支持 -对生产提供支持 -提供工艺确认中相关的文件 -对工艺执行情况进行评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施 3.2生产部门 -组织和领导工艺耐受性分析工作 -对工艺耐受性分析进行文件记录 -按照工艺规程中的工艺参数执行生产 3.3化验室 -在工艺确认的过程中提供分析支持 -对检测方法进行验证 3.4质量管理部 -对质量风险分析提供支持 -批准确认方案和报告 -对工艺耐受性分析工作提供支持 -审核和批准的工艺参数列表 -对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核 -对工艺验证后工艺的实施情况进行评估（产品年度回顾） 3.5产品经理或项目负责人

-根据产品的需求和客户要求，开始工艺确认工作 -审核和批准的生产工艺参数列表 -在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进行评估 4程序 4.1名词解释 4.2基本原则及内容 4.2.1在产品小试开发结束后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中 4.2.2关键工艺参数的确认应该包括： -确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性 -确定每个关键工艺参数的范围 4.3.先决条件 4.3.1关键工艺参数应明确界定（最低限度的要求是在实验室条件下的定义），然后确认工作才可以开始 4.3.2关键工艺参数的设置，应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后，以书面的形式确认。 4.3.3确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进行确认。 4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。 4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。 4.3.6中间体的质量标准的设置应该要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应该考虑到可能影响的成品的全部标准。 4.3.7当中间体有明确验收标准时可以作为设置关键工艺参数的参考标准。 438涉及到工艺变更的时候，必须重新评估关键工艺参数的设置。

工艺参数关键性决策树

工艺参数关键性决策树 风险评估在商业化控制策略开发中扮演了重要的角色。风险评估是在生命周期第一阶段的几个点上由跨学科团队实施的并分属于不同目标。风险评估工具提供了一个结构化的方式记录与风险评估的结果相关的数据和理由，并成为工艺研发历史记录的一部分。在工艺验证第一阶段通过质量风险评估初步识别关键质量属性。初始质量风险评估是识别对产品质量或工艺性能影响最大的工艺输入参数变量分析的原因和影响类型。这个评估主要是基于已有知识或早期开发工作，评估结果为下述工艺表征研究提供基础。了解工艺参数变化的影响和应用适当的控制是商业控制策略开发的基本要素。ICH Q8 （R2）定义关键工艺参数（CPP ）为：“对CQA 有影响的可变的参数，因此应该被监测或控制以保证该工艺产生预期的质量” （3）。根据对工艺的影响，工艺参数可以被进一步分类。在某些情况下，工艺性能的控制和监控是作为确保控制状态的协调一致的附加的方法。试验上显示对工艺性能有影响的工艺参数可以分类为重要工艺参数（KPP）。KPPs 可以影响工艺性能属性（如在细胞培养过程中的抗体滴度或下游纯化产量），但不影响产品关键质量属性。在某些工艺中，识别和适当控制KPPs 是有用的，因为工艺性能措施可能是证明批内一致性的一个重要方法。然而除了普遍 认可的ICH Q8 ( R2 )对关键工艺参数的定义工艺参数命名

不是标准化的并且方法可能也会有所不同。由于这个原因，在组织内参数命名的定义必须清楚地记录并理解。在整个工艺验证生命周期中参数命名的定义应保持一致。下图中提供了一个指导结合质量风险评估进行参数命名的决策树的例子。决策树有助于将工艺参数分类为关键、重要或非重要。决策制定工具可以帮助参与者形成共识并有利于提高决策过程的一致性以及作为风险评估过程一部分的理由的一致性的文件。决策树可以用于来源于工艺表征研究的支持数据前后的风险评估。参数或属性：工艺变量可以是单元操作的输出和对另一单元的输入。对一个给定的单元操作，初步建立作为基于直接可控制的参数或属性的每个变量。是—直接可控制的工艺输入参数理论上对工艺可变性有贡献。否—不能直接控制的工艺输出是被监测的属性，可能是指示工艺性能或产品质量的。工艺参数：对关键质量属性的潜在影响。是—如果怀疑有影响或数据显示参数的变化可能影响一个CQA，参数被指定为一个CPP。尽管参数可能一开始分类为一个CPP ，来自工艺表征中执行的稳健性研究的数据可能显示尽管参数有夸张的变化但CQA 不是有影响的。在这样的情况下，第二次风险评估可以改变对非CPP 的评估。否—参数为非关键工艺参数并进一步评价。非关键工艺参数：如果超过规定的范围运行，潜在影响工艺性能或一致性。是 —参数指定为重要工艺参数（KPP ）。否—在较宽的范围参数对工艺无影响。参数被指定为非重要工艺参数（非KPP ）

原料药关键工艺参数确定的基本思路

关键工艺参数是对原料药合成反应的进程或原料药产品质量影响较 大的工艺参数。关键工艺参数通常在工艺研究阶段确定或来自于历史数据，每个关键工艺参数的范围应当予以明确，如果这些关键工艺参数没有得到有效控制，如超出参数范围，将会影响产品质量。 通常情况下，关键工艺参数的研究应当包括以下三个方面: 1. 确定关键质量属性 《药品生产管理规范( 2010 年修订) 》对关键质量属性( CQA) 的定义是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。 关键质量属性发生偏差，将会影响药品的有效性及质量稳定性，从而威胁到患者的生命安全。按照 ICH-Q6 要求，原料药在研发过程中先根据相关的研发资料、药典标准、毒理数据、临床研究数据、制剂质量检测数据以及加速和长期稳定性的结果等建立其质量标准，再对原料药质量标准中的质量属性逐一进行风险评估，根据质量属性对药效、安全性的影响程度来确定关键质量属性( CQA) 。

例如: 用于生产口服固体制剂的 A 原料药，对晶型和粒度有明确要求，在生产过程中不使用金属催化剂。根据 ICH-Q6 要求，质量属性对药效和安全性影响的分析包括以下项目： 性状：重要影响，通常性状包括了颜色和物理状态，不同的颜色意味着产品中可能引入了微量的杂质，可能影响到患者的安全和药品的疗效，是关键质量属性。 鉴别：重要影响，缺少鉴别，可能造成服用错误的药品将危及患者的安全，是关键质量属性。 含量：重要影响，药品含量太低，患者不能服用到有效剂量的有效成分，将影响到药效发挥; 含量太高，患者接触超高剂量有效成分，可能危及患者安全，是关键质量属性。 有机杂质：重要影响，超过安全限度的有机杂质将危及患者安全，是关键质量属性。 无机杂质：轻微影响，由于原料药的药物服用剂型是口服固体制剂，所以生产工艺中产生少量无机杂质对药效没有显著影响，对患者安全产生影响也甚微，非关键质量属性。

关键工艺参数的定义指南(中英对照)

Guidance in defining critical process parameters 关键参数的定义指南 The criticality of a process parameter is an assessment of the probability that it can be consistently and reproducibly controlled within the proven acceptable range (PAR) during routine manufacturing. 工艺参数的关键性是指在生产中对可接受范围的持续重复控制的可能性的评估， This probability depends on 可能性主要取决于： ?t he robustness of the process parameter (the width of the PAR) 工艺参数的稳定性（可接受范围的宽度） ?t he ability to technically control the parameter (technical limitations) 参数控制的技术能力（技术限制） ?t he uncertainty of the measurement of the parameter (reflected by the standard deviation σ) 参数测量的不确定性（用标准偏差来反映） The robustness of a process parameter is reflected by the width of the proven acceptable range. The wider the range within which a parameter could be varied during process qualification without impacting product quality, the more robust it is. 可接受的参数范围反映工艺参数的稳定性。在参数确认中不影响产品质量的可改变的参数的范围越宽，工艺越稳定。 The ability to technically control a parameter is a function of a combination of process properties and equipment capabilities. For example, a highly exothermic reaction might be well controlled in a small stainless steel vessel, but could prove impossible to control in a larger glass-lined vessel. 参数的技术控制能力是工艺特性和设备能力的综合功能。例如，一个高放热的反应可能在一个小的不锈钢反应釜内能够很好的被控制，但是在一个大的塘玻璃反应釜内证明是不可能控制的。 The uncertainty of a measurement (σ) is the combined uncertainty of the calibration of the probe, the variance of the probe itself, and the variance of the signal transmission from the probe to the distributed control system (DCS). If the measurement is normally distributed, 3.4 out of a million data points will be outside a range of +/- 4.5 standard deviations. This is the basis of the ‘six sigma’ theory. The difference of 1.5 between 4.5 and 6 is an empirical value chosen based on the observation that the mean of real processes tends to drift by this value over time. Based on the ‘6σ’-concept we define a parameter as ‘critical’ when the proven acceptable range is narrower than ± six standard deviations. 测量的不确定性是探头或检测器的校验，监测器本身的变化和从探头到DCS的信号传输的变化的不确定因素的综合。如果测量结果是正态分布的，3.4PPM（百万分之一）将在+/-4.5标准偏差的范围之外。这是六西格玛理论的基础。4.5和6之间1.5的差异是一个经验值基于观察实际工艺趋势相对时间数值的漂移。基于六西格玛概念当一个参数的可接受的范围比+/-六个标准偏差窄时，我们定义这个参数为关键参数。 figure 1: critical parameter figure 2: non-critical parameter set point set point lower/upper edge of failure

关键质量属性和关键工艺参数

关键质量属性和关键工艺参数

关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP） 1、要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。 2、定义： CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。 3、谁来找CQA&CPP 3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。 3.3 SME小组能力要求矩阵： 知识成分主导人SME小组 在所用风险评估方法方面的专家级知识X不要求 所涉及工艺的专家级学科知识不要求X 有关ICHQ9原则和组织机构自己的QRM程序的培训X X GMP及相关法规和质量政策的知识X X 对所用质量风险排序的理解X X 对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求 4、如何找CQA&CPP 4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的

一些重要性质。 4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例： 关键质量属性判定矩阵 属性测试关键or非关 键 工艺控制 orGMP控制 鉴别所有的鉴别关键GMP控制 物化性质pH、熔点、折 光率等 可能关键也 可能不关键 基于API的物 理性质和计 划用途 工艺控制和/或 GMP控制基于 药品 性状物理状态 （例如：液 体、固体）关键GMP控制或工 艺控制（工艺条 件可能影响物 理状态） 含量含量测试关键工艺控制纯度有机（HPLC）、关键工艺控制

关键工艺参数确认的SOP示例样本

关键工艺参数确认的SOP示例 1 目的: 定义关键工艺参数, 建立关键工艺参数的选择和评估程序, 加强对关键工艺参数的理解和识别, 便于日常操作。 2 范围: 总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和原料药必须对关键工艺参数进行确认。 3 责任者: 研发部、生产技术部、QC、QR、QA 3.1研发部、生产技术部 -组织和领导对质量风险进行分析评估 -起草确认方案和报告 -具体实施确认工作 -在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表 -对工艺耐受性进行分析提供支持 -对生产提供支持 -提供工艺确认中相关的文件

-对工艺执行情况进行评估, 并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施 3.2生产部门 -组织和领导工艺耐受性分析工作 -对工艺耐受性分析进行文件记录 -按照工艺规程中的工艺参数执行生产 3.3 化验室 -在工艺确认的过程中提供分析支持 -对检测方法进行验证 3.4 质量管理部 -对质量风险分析提供支持 -批准确认方案和报告 -对工艺耐受性分析工作提供支持 -审核和批准的工艺参数列表 -对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核 -对工艺验证后工艺的实施情况进行评估( 产品年度回顾) 3.5 产品经理或项目负责人 -根据产品的需求和客户要求, 开始工艺确认工作

-审核和批准的生产工艺参数列表 -在产品的生命周期内, 对进一步的确认工作的申请进行评估 4 程序 4.1 名词解释

4.2 基本原则及内容 4.2.1在产品小试开发结束后, 应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中 4.2.2关键工艺参数的确认应该包括: -确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性 -确定每个关键工艺参数的范围 4.3. 先决条件 4.3.1关键工艺参数应明确界定( 最低限度的要求是在实验室条件下的定义) , 然后确认工作才能够开始 4.3.2关键工艺参数的设置, 应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后, 以书面的形式确认。 4.3.3确认关键工艺参数之前, 成品的标准很分析方法要提前进行确认。 4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。 4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。 4.3.6中间体的质量标准的设置应该要确保由这个标准下的中间体能够得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候, 应该考虑到可能影响的成品的全部标准。

关键质量属性和关键工艺参数

关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP 1、要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA和关键工艺参数 （CPP决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA和关 键工艺参数（CPP进行充分的控制。 2、定义： CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。 3、谁来找CQA&CPP 3.1 Subject Matter Experts（SME在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程 学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员 （如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商 （如适用）等。 主导人可由熟知知识和风险评估知识的主题专家担任 4、女M可找CQA&CPP 4.1在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的

些重要性质。 4.2列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例： 例:

5、找CQA&CPF之前的必要条件 文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。 良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。 评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议 例：资料需求单