第十章 药物微粒分散系的理论基础

第十章药物微粒分散系的理论基础

第一节微粒分散系的种类

药物微粒分散系包括混悬液（Suspension）、溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）、多层乳剂（Multiple emulsion）、亚微乳剂（Submicronized emulsion）、微乳剂（Microemulsion）、脂质体（Liposome）、微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、微球剂（Microsphere）等。

一、溶胶

二、缔合胶体

三、囊泡与脂质体

囊泡（Vesicls）

脂质体（liposomes）

脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（Small unilamellarvesicles，SUV）；中等单室脂质体(intermediate-sized unilamellar vesicles，IUV)；多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)。

四、亚微乳与微乳

（一）亚微乳

1.亚微乳 乳剂中分散液滴大小在100nm~1000nm之间的乳剂称为亚微乳（submicronized emulson）。

2.亚微乳的组成 由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。

3.亚微乳的形成理论

（二）微乳

1.微乳 乳剂中分散微粒大小介于50nm~100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（micronized emulsion）。可作为一种理想的新型药物释放体系。

2.微乳的组成 由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。

3.微乳的形成机理

对其形成有以下几种观点：

（1）Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油-水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。

（2）Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。

（3）Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。

关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。

第二节药物微粒分散系的性质

一、药物微粒粒径大小与体内吸收分布

二、微粒中药物的渗漏与释放

（一）微粒中药物的渗漏

1.影响药物渗漏的因素

（1）药物的性质，如果药物与双分子膜紧密结合，则不易渗漏；

（2）极性较大的药物分子也不易通过双分子膜。

（3）双分子膜的流动性；

（4）Ca2+离子可使膜的粘性增大，流动性减小，亦可降低渗漏速度；

（5）在双分子膜中加入吐温-80时可显著地增加药物的渗漏速度；

（6）磷脂分子上脂肪酸的不饱和度越大，膜流动性越大，药物渗漏速度越快；

（7）血液中的高密度脂蛋白(HDL)、血红蛋白、磷脂酶等都能破坏双分子膜，使药物渗漏速度增加。

2.微粒分散药物制剂中药物渗漏动力学

药物的渗漏速度在初期阶段符合一级反应动力学。药物制剂在某时间t渗漏量为Q t，药物制剂完全没渗漏所包裹的量Q0，渗漏速度常数k R，其渗漏速度方程为

ln(Q0-Q t)=-k R+lnQ0(10-1)

Q t=Q0[1-exp(-k R t)] (10-2) 由(10-1)式可知，以ln(Q0-Q t)对t作图成直线，由直线斜率可求得渗漏速度常数k R。这样由(10-2)式可以计算任意时间t的渗漏药物量Q t。

（二）微粒中药物的释放机理

微粒中药物释放取决于药物在微粒内所处的部位和微粒载体的性质。药物既有完全包封在微粒中的;也有被微粒表面吸附的；还有在浅表层和孔隙内的药物。不同部位的药物释放速度不同，如图。

图10-1 药物在微粒中所处部位示意图

1.药物在微粒上所处部位与药物释放之间的关系

（1）微粒表面吸附的药物释放药物从微粒中释放量随时间变化是递减函数关系。

（2）浅表层和孔隙内药物，释放时要受扩散控制，符合Higuchi方程式。

（3）深层部位药物，亦是要通过扩散释放药物，因此也符合Higuchi方程式，即为：

Q0-Q t=Q0-kt1/2

即微粒中药物含量随时间的开方而成比例地减少。

2.乳剂中药物的释放

当药物在油相中存在时，受扩散控制，其释放速度方程为： C D Ct

D r Q t ΔΔ+

=212

02(4ρ

π

式中，Q t ——任一时间t 时药物释放量；

r 0——油滴的半径； ρ——粒子(油滴)的密度； D ——扩散系数；

ΔC ——油滴表面与溶液间的药物浓度差。

第三节 微粒分散系的稳定性

一、微粒分散系的物理稳定性

（一）热力学稳定性

微粒分散系是热力学不稳定体系，具有巨大表面的开放体系。根据热力学理论，体系的Gibbs 自由能G 是T ，P ，n i ，A ，的函数。其微小变化为：

dG=-SdT+Vdp+∑μi dn i +σdA (10-9) 若在恒温、恒压和恒σ条件下，则

dG=∑μi dn i +σdA (10-10) 当体系组成一定时，dn=0，则得

dG=σdA (10-11) 积分得： ΔG=σΔA (10-12) ΔA 是制备微粒分散系时体系表面积的改变值。

（1）当σ为正值时，ΔG 则增大，具有表面过剩自由能。由最小能量原理可知，体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小，因此是热力学不稳定体系。

（2）当σ≤0时，是热力学稳定体系，故制备此类分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂或某些电解质离子)吸附在微粒表面上，使σ降低, 体系就具有一定的稳定性。

（3）当在乳剂中加入高级醇类，使σ≤0，就成为热力学上稳定的微乳剂。1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。

（二）动力稳定性

当微粒的半径大于1μm 后，微粒的平均位移只有0.656μm/s ，已不显著，在分散介质中受重力场作用而匀速运动，此时应按Stoke ′s 定律，其沉降或上浮的速度u 以下式表示：

η

ρρ9)(202g

a u ?=

式中，a ——微粒的半径；g ——重力加速度；η——分散介质的粘度；ρ和ρ0——微粒和分散介质的密度。

（三）聚集稳定性

二、DLVO 理论

（一）微粒间的相互作用

微粒间存在的作用力一般有以下五种： （1）范德华引力或电磁引力； （2）静电斥力；

（3）Born 力-短距离斥力；

（4）空间力-依赖于微粒界面上的分子的几何形状和空间结构； （5）溶剂化力-这是由于邻近粒子间吸附的溶剂量改变而引起的作用力。 以下主要讨论粒子间的吸引力和排斥力的计算。 1.两个球形粒子间的引力-范德华引力

对于两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H 0比粒子半径a 小得多，如图10-2，可近似得到两粒子间的引力势能：

A H a

12A V ×

?

= （10-14） 式中，A ——Hamaker 常数，与粒子性质（如单位体积内的原子数、极化率等）有关，其数值在10-19~10-20J 之间。

图10-2 微粒间引力

（10-14）式只适用于近距离的球形粒子之间的吸引力，是在真空条件下推导得到的，并未考虑溶剂的影响。

2.微粒间的排斥力

Bockris 提出新的双电层结构，如图10-11。

图10-3 Bockris 双电层结构图

1.胶体颗粒表面(若系金属, 则ε=∝);

2. Stern 层;

3. 内Helmholtz 面(IHP);

4. 外Helmholtz 面(OHP), 亦系滑动面;

5. 溶剂化(或水化)阳离子;

6. 特性吸附的阴离子;

7. 第一水层(ε=6);

8. 第二水层(ε=32)

微粒间的静电斥力势能：若两球形粒子面之间距离为H ，半径为a ，两球形粒子面的最短距离为H 0，其微粒子间的斥力势能V R 为：

)exp(6402

0H T k an V B R κκ

γπ?= (10-15)

如果是低电势，T

k Ze B 40

ψγ=

式中，Z ——离子价数；e ——电荷单位；ψ0——微粒表面电势；k B ——波兹曼常数；T ——热力学温

度；n 0——溶液中电解质浓度；κ——离子氛半径的倒数102)2(T

k n N e B A εκ=；ε——介电常数；N A

——阿佛加德罗常数。

(10-17)式可以简化为： )exp(2

1

020H a V R κψε??=

(10-16) 这表明两球形微粒之间的相斥势能随ψ0和a 的增加而升高，随H 0增加以指数形式减少。 （二）微粒间的势能曲线

微粒间的势能为吸引势能与相斥势能之和，若令总势能为V ，则

V = V A

+V R (10-17)

如果微粒均为球形，可将式（10-15）和（10-16）代入（10-17）

ε=∞

2 4

正常水 ε= 78.5

本体水层 扩散层

χ

胶体颗粒（金属）

)exp(64122

2

0H T k an H a A V B κκ

γ

π?+??= （10-18）

以V 对H 作图，得到图10-4，称为势能曲线。

图10-4 总势能曲线图

DLVO 理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。

三、空间稳定理论

在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或缔合胶体，可显著提高体系的稳定性，这种现象称为高分子的保护作用，近年来又称为空间稳定性（steric stability ）。

（一）高分子化合物在微粒表面的吸附 1.高分子溶液的特征

（1）高分子溶液中高分子在固体表面上的吸附为多点吸附，不易解吸；

（2）吸附达到平衡所需时间较长，这是因为微粒表面为多孔状，而且高分子在固/液界面上可以有许多构型。分子量越大，平衡时间越长；

（3）高分子化合物的分子大小不一样，是多级的，其吸附与多组分吸附相似，吸附时会发生分级效应；

（4）高分子溶液中的吸附，随温度升高而增加，与低分子溶液的吸附不同。 2.高分子聚合物在固体微粒表面上的吸附构型 吸附高分子聚合物的构型分成六种形式，如图10-5。

势能

距离

图10-5 吸附高分子的构型

构型a （尾式吸附）高分子以一端吸附在固体微粒表面上，亦称尾式吸附，而其余部分都伸展到溶液中形成一端吸附。

构型b （环状吸附）高分子链以二个或三个活性基团吸附在固体微粒表面上，则形成环状吸附。 构型c （平面多点吸附）高分子的所有活性基都吸附在固体微粒表面，使整个分子平躺在上面，则形成平面多活性基吸附。

构型d （球状吸附）当高分子聚合物分子量较大，或者它在溶剂中的溶解性较差时，高分子在溶液中往往是球形线团状，而线团状的分子仅以最小活性点吸附在固体微粒表面上形成球状吸附。分子保持在溶液中的形状。

构型e （链节分布吸附）当高分子在固体微粒表面吸附时，高分子链节的密度随距固体微粒表面距离而有一定分布。在固体微粒表面上链节密度最大，随着与固体微粒表面距离的增大而减少。

构型f （多层吸附）当高分子在固体微粒表面吸附后，继续在吸附高分子上吸附，则形成多层吸附。

实际上高分子化合物吸附比较复杂，而且往往以几种吸附构型的混合形式出现，主要为尾式、环式、卧式三种形式。

（二）高分子化合物的稳定作用 总的势能V T ：

V T = V A + V R + V S （10-19） 式中，V A ——吸引势能，V R ——静电斥力势能，V S ——空间斥力势能。

1.空间斥力势能V S

空间斥力势能是由四部分组成。

H S O S E S e S S V V V V V +++= （10-20）

式中，e

S V ——熵效应；E

S V ——弹性效应；O S V ——渗透效应；H

S V ——焓效应。

2.吸附层的吸引势能

当二个粒子吸附高分子，具有厚度为δ的均匀吸附层时，它们之间的吸引势能为： ()()2eff 213121302303A H 12A 2H A H A 2H A 121V πδδπ?=???

?????+++??= （10-21） 式中，A ——哈梅克常数；下标数字0、1、3分别表示溶剂、粒子、高分子。A 130

——粒子与溶剂

被高分子分隔开时的哈梅克常数，A eff

——有效哈梅克常数。H ——粒子表面间距离；δ——吸附高

分子层的厚度。

四、空缺稳定理论

在微粒界面间的空间存在着自由高分子。微粒相互靠近时，具有一定扩散能力的高分子从微粒间的间隙中被挤走，致使在二个微粒间隙区域内只有溶剂分子，而没有高分子，称为空缺作用(Depletion)。在微粒之间存在斥力势能，称此为空缺稳定。

微粒分散系物理稳定理论研究，目前根据稳定剂作用性质形成三种理论，其区别如表10-1。 表10-1 微粒分散体系三种稳定理论

DLVO 理论 空间稳定理论 空缺稳定理论

1.稳定剂性质 电解质 高分子化合物 高分子化合物

2.吸附性质 正吸附 正吸附 负吸附

3.稳定的本质

热力学亚稳定 热力学稳定 热力学亚稳定 4.微粒间相互作用

长程范德华引力V A 与扩散双电层

静电斥力

空间斥力势能V s

V S =V S e +V S E +V S O

+V 长程范德华力V A 空缺层重叠产生 渗透吸附能及 △G 增大的斥力势能

五、微粒分散系的凝结动力学

当微粒分散系中微粒表面的动电势ζ在临界电势以下或接近为零时，微粒间相互作用时不存在排斥势垒，V R =0，这时表现为快速凝结。假设粒子是球形，并在粒子周围有引力场存在，当第二个粒子进入引力场时，两个粒子就凝结在一起。其特点是：微粒每一次碰撞都导致凝结。图10-6为粒子碰撞示意图。

图10-7 微粒的碰撞

如果把两个粒子的碰撞过程看作类似双分子反应过程，并按二级反应动力学进行处理，对时间从0～t ，相应粒子数从n 0～n t 积分，则得：

2

0n k dt

dn V r ?==

（10-22） t

k n n r t =?0

11 r

2

2R

1R

式中，k r——快速凝结速度常数；n0——初始时单位体积的粒子数；n t——t时间单位体积的粒子数。

药剂学第四章药物微粒分散体系讲课讲稿

药剂学第四章药物微粒分散体系

第四章药物微粒分散体系 一、概念与名词解释 1．分散体系 2．扩散双电层模型 3．DLVO理论 4．临界聚沉状态 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．药物微粒分散系是热力学稳定体系，动力学不稳定体系。( ) 2．药物微粒分散系是动力学稳定体系，热力学不稳定体系。( ) 3．药物微粒分散系是热力学不稳定体系，动力学不稳定体系。( ) 4．微粒的大小与体内分布无关。( ) 5．布朗运动可以提高微粒分散体系的物理稳定性，而重力产生的沉降降低微粒分散体系的稳定性。( ) 6．分子热运动产生的布朗运动和重力产生的沉降，两者降低微粒分散体系的稳定性。( ) 7．微粒表面具有扩散双电层。双电层的厚度越大，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定。( ) 8．微粒表面具有扩散双电层。双电层的厚度越小，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定。( ) 9．微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ζ升高，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为反絮凝。( )

10．微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ζ升高，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为絮凝。( ) 11．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒间的斥力下降。( ) 12．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒表面的ζ上升。( ) 13．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒表面的ζ降低，会出现反絮凝现象。( ) 14．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒间的斥力下降，出现絮凝状态。加入的电解质叫絮凝剂。( ) 15．絮凝剂是使微粒表面的ζ降低到引力稍大于排斥力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮凝状态的电解质。( ) 16．絮凝剂是使微粒表面的ζ升高，使排斥力大于吸引力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮凝状态的电解质。( ) 17．反絮凝剂是使微粒表面的ζ升高，使到排斥力大于吸引力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮凝状态的电解质。( ) 18．微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。倘若势垒为零，微粒会发生 聚结。( ) 19．微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。倘若有势垒存在，微粒不会发生聚结。( )

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第四章药物微粒分散体系 一、概念与名词解释 1．分散体系 2．扩散双电层模型 3．DLVO理论 4．临界聚沉状态 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．药物微粒分散系是热力学稳定体系，动力学不稳定体系。( ) 2．药物微粒分散系是动力学稳定体系，热力学不稳定体系。( ) 3．药物微粒分散系是热力学不稳定体系，动力学不稳定体系。( ) 4．微粒的大小与体内分布无关。( ) 5．布朗运动可以提高微粒分散体系的物理稳定性，而重力产生的沉降降低微粒分散体系的稳定性。( ) 6．分子热运动产生的布朗运动和重力产生的沉降，两者降低微粒分散体系的稳定性。( ) 7．微粒表面具有扩散双电层。双电层的厚度越大，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定。( ) 8．微粒表面具有扩散双电层。双电层的厚度越小，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定。( ) 9．微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ζ升高，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为反絮凝。( ) 10．微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ζ升高，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为絮凝。( ) 11．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒间的斥力下降。( ) 12．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒表面的ζ上升。( ) 13．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒表面的ζ降低，会出现反絮凝现象。( ) 14．微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒间的斥力下降，出现絮凝状态。加入的电解质叫絮凝剂。( ) 15．絮凝剂是使微粒表面的ζ降低到引力稍大于排斥力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮凝状态的电解质。( ) 16．絮凝剂是使微粒表面的ζ升高，使排斥力大于吸引力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮凝状态的电解质。( ) 17．反絮凝剂是使微粒表面的ζ升高，使到排斥力大于吸引力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮凝状态的电解质。( ) 18．微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。倘若势垒为零，微粒会发生 聚结。( ) 19．微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。倘若有势垒存在，微粒不会发生聚结。( ) 20．微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。倘若有势垒存在，微粒会发生慢聚结。( )

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第四章 药物微粒分散体系 一、概念与名词解释 1．分散体系 2．扩散双电层模型 3． DLVO 理论 4．临界聚沉状态 二、判断题 (正确的填 A ，错误的填 B) 1．药物微粒分散系是热力学稳定体系，动力学不稳定体系。 ( ) 2．药物微粒分散系是动力学稳定体系，热力学不稳定体系。 ( ) 3．药物微粒分散系是热力学不稳定体系，动力学不稳定体系。 ( ) 4．微粒的大小与体内分布无关。 ( ) 5．布朗运动可以提高微粒分散体系的物理稳定性，而重力产生的 沉降降低微粒分散体系的 稳定性。 ( ) 6．分子热运动产生的布朗运动和重力产生的沉降， 两者降低微粒分散体系的稳定性。 ( ) 7．微粒表面具有扩散双电层。双电层的厚度越大，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越 稳定。 ( ) 8．微粒表面具有扩散双电层。双电层的厚度越小，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越 稳定。 ( ) 9. 微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的 毋高，静 电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集， 这个过程称为反絮凝。 ( ) 10?微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的 毋高，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚 集，这个过程称为絮凝。 ( ) 11. 微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，使微粒间的 斥 力下降。 ( ) 12. 微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷， Ch 升。() 13. 微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷， Z 降低，会出现反絮凝现象。 ( ) 14. 微粒体系中加入某种电解质，中和微粒表面的电荷， 力下降，出现絮凝状态。加入的电解质叫絮凝剂。 ( 15?絮凝剂是使微粒表面的 Z 降低到引力稍大于排斥力，引起微粒分散体系中的微粒形成絮 凝状态的电解质。 ( ) 16?絮凝剂是使微粒表面的 Z 升高，使排斥力大于吸引力，引起微粒分散体系中的微粒形成 絮凝状态的电解质。 ( ) 17?反絮凝剂是使微粒表面的 毋高，使到排斥力大于吸引力，引起微粒分散体系中的微粒 形成絮凝状态的电解质。 ( ) 18. 微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。倘若势垒为零，微粒会发生 聚结。 ( ) 19. 微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。 倘若有势垒存在， 微粒不会发生聚 结。 ( ) 20. 微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。 倘若有势垒存在， 微粒会发生慢聚 结。 ( ) 降低双电层的厚度，使微粒表面的 降低双电层的厚度，使微粒表面的 降低双电层的厚度，使微粒间的

初级药师考试复习笔记——药剂学药物微粒分散系的基础理论流变学基础药物制剂的稳定性药物制剂的设计

1 药剂学 药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计 一、药物微粒分散系的基础理论 1.概述 概念：一种或多种物质高度分散在某种介质中所形成的体系 小分子真溶液（直径＜10-9m ） 微粒分散体系 分类 胶体分散体系（直径在10-7 ~10-9m 范围）：主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，他们的粒径全都小于1000nm 粗分散体系（直径＞10-7m ）：主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球，他们的微粒在500~100μm 范围内 微粒：10-9 ~10-4m 范围的分散相统称微粒 多相体系，出现大量的表面现象 微粒分散体系特殊的性能 热力学不稳定体系 粒径更小的分散体系还有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳现象性质 有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度 有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性和稳定性 在体内分布上有一定的选择性 一般具有缓释作用 2.微粒分散系的主要性质与特点 单分散体系：微粒大小完全均一的体系 多分散体系：微粒大小不均一的体系 微粒粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径 测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法 小于50nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢通过淋巴传递进入骨髓组织 静脉注射、腹腔注射~μm 的微粒分散体系能很快被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于肝脏和脾脏等部位 7~12μm 的微粒，由于大部分不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性的滤取，肺是静脉注射给药后的第一个能贮留的靶位 若注射大于50μm 的微粒指肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位 微粒的动力学性质：布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现 纳米体系：丁铎尔现象 微粒的光学性质 粗分散体系：反射光为主，不能观察到丁铎尔现象 低分子的真溶液：透射光为主，不能观察到丁铎尔现象 微粒分散体系在药剂学中的意义 微粒大小与测定方法 微粒大小与体内分布

微粒系统用于眼用药物制剂已成新趋势

微粒系统用于眼用药物制剂已成新趋势 由于传统的眼用药物制剂具有一些固有的缺点，而且，材料学的发展提供了多的药用辅料，如何利用些新的材料研制新的剂型，改善眼部用药在角膜或结膜的滞留时间，提高药物在眼部组织的生物利用度，以便获得更好的局部治疗效果，成为当前给药系统研究者关注的热点。本文分别对眼用脂质体、眼用微球、眼用纳米粒、眼用微乳等眼用微粒给药系统的国内外研究概况进行详细的介绍，将给关注该领域的读者带来收获。 传统眼用制剂（滴眼剂和膏剂）存在一些明显的缺点，如：药物在眼部病变部位停留时间短，吸收欠佳，需要频繁给药等。所以，如何提高药物的眼部吸收，改善其治疗指数，减少其不良反应，是眼部给药系统研究的热点问题。近年来，作为眼用药物的载体，脂质体、微球、纳米粒和微乳等微粒分散系统与传统眼部给药剂型相比，正逐渐显示其独特的优势。一方面，眼用微粒给药系统可解决部分难溶性药物眼部给药的困难，并在一定程度上提高药物在眼部组织的生物利用度；另一方面，眼用微粒给药系统可延长药物的角膜滞留时间，减少用药次数，降低药物在眼部或全身的毒副作用。因此，眼用微粒给药系统的研究与应用将成为今后眼用制剂发展的新趋势。 ■脂质体有效促进药物透过角膜 以脂质体为载体的眼用制剂，一般无异物感，生物相容性良好。目前代表药物有毛果芸香碱、环孢素A、阿托品、阿替洛尔等。近年来，脂质体眼用给药系统研究的热点主要集中在以下几点：提高角膜对药物的穿透率；增大脂质体在角膜上的靶向性及黏着力；用于结膜下或眼球内注射给药，治疗眼内疾病；携带单克隆抗体的靶向给药系统和基因片段的眼内传递系统。 Meisner等研究了药物的理化性质对脂质体眼用制剂在眼组织分布的影响。结果显示，亲脂性药物阿托品制成脂质体眼用制剂后，增加了药物在兔眼前室组织（包括角膜、房水、虹膜和睫状体等）的浓度；而亲水性药物碘解磷定在兔眼前、后室各部分组织中均呈现较低的药物浓度。这些说明脂质体作为眼用制剂载体更适于亲脂性药物。 此外，药物分子的结构和脂质载体的类型也是影响药物在眼部组织分布的重要因素。将散瞳药托品酰胺分别制成不荷电的中性脂质体和分散于聚卡波菲凝胶的中性脂质体，眼部给药后进行比较，后者散瞳效果明显优于前者。

自考01761药剂学(二)大纲[1]

课程名称：药剂学（二）课程代码：01761 第二部分考核内容与考核目标 第一章绪论 一、学习目的与要求 1. 掌握药剂学、药物剂型、药物制剂的定义； 2. 熟悉药典、药品标准、处方与非处方药、GMP、GLP、GCP等概念； 3. 了解辅料在药物制剂中的应用，了解药物的传递系统等。 二、考核知识点与考核目标 (一)药剂学的概念和任务(重点) 理解：药剂学、制剂和剂型的概念 (二)药物剂型与DDS ；GMP、GLP与GCP (次重点) 理解：剂型的重要性；剂型的分类 识记：药物的传递系统；GMP的定义；GMP的发展历程；GLP、GCP的含义 (三)辅料在药物剂型中的应用；药典与药品标准；药剂学的分支学科(一般) 识记：辅料在药物剂型中的应用；中华人民共和国药典；国外药典；工业药剂学、物理药剂学、生物药剂学、药用高分子材料学、药物动力学、临床药剂学、医药情报学的概念与研究内容 理解：药品标准，处方药与非处方药的概念 第二章液体制剂 一、学习目的与要求 1. 掌握高分子溶液剂性质和制备方法 2. 掌握混悬剂的概念、物理稳定性；熟悉混悬剂的稳定剂及质量评价 3. 掌握乳剂、乳化剂的概念、乳化剂的选择以及乳剂的稳定性 4. 熟悉液体制剂的特点、质量要求和分类 5. 熟悉液体制剂的溶剂和附加剂

6. 了解不同给药途径液体制剂的种类与应用 二、考核知识点与考核目标 (一)概述；混悬剂；乳剂(重点) 识记：液体制剂的概念，液体制剂的特点 理解：液体制剂的质量要求及分类；混悬剂的概念、质量要求；混悬剂的物理稳定性与稳定剂；乳剂的定义、组成、类型；乳化剂的种类；乳剂的稳定性与质量评价； 应用：混悬剂的制备、质量评价；乳剂的制备 (二) 液体制剂的溶剂和附加剂(次重点) 识记：液体制剂常用的极性、非极性溶剂 理解：液体制剂的附加剂：增溶剂、助溶剂、潜溶剂 识记：防腐剂、甜味剂、着色剂 (三)低分子溶液剂和高分子溶液剂；溶胶剂；不同给药途径用液体制剂(一般) 识记：溶胶的性质及制备 理解：高分子溶液的性质；高分子溶液的制备；溶胶的定义、双电层构造； 应用：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、醑剂、甘油剂、涂剂、酊剂的定义及制备方法； 搽剂、涂膜剂、洗剂、滴鼻剂、滴耳剂、含漱剂、滴牙剂、合剂的概念及应用 第三章灭菌制剂与无菌制剂 一、学习目的与要求 1. 掌握灭菌制剂、无菌制剂的定义与种类 2. 掌握常用的物理灭菌技术；掌握D值、Z值、F0值的概念及意义 3. 掌握注射剂的概念、特点、分类与质量要求 4. 熟悉注射用溶剂、添加剂； 5. 掌握注射剂的等渗与等张概念与调节，掌握注射液的配制工艺流程 6. 了解注射液的过滤装置、注射容器的处理 7. 掌握输液的质量要求与制备工艺流程。

微粒分散体系在药剂学中具有重要的意义

微粒分散体系在药剂学中具有重要的意义：①由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被网状内皮系统吞噬；④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；⑤还可以改善药物在体内外的稳定性等等。总而言之，微粒分散体系具有很多优良的性能，在缓控释、靶向制剂等方面发挥着重要的作用。随着纳米技术的应用，更加快了微粒给药系统的发展，未来几十年内，围绕着微粒给药体系的研究和应用，必将有一个非常广阔的前景。 湿法制粒压片法工艺流程 原、辅料——粉碎、过筛——混合、制软材——制粒——干燥——整粒——总混——压片——包衣——包装——成品 水杨酸1.0g(主药) 羧甲基纤维素钠1.2g(基质) 甘油 2.0g(保湿剂) 苯甲酸钠0.1g(防腐剂) 蒸馏水16.8ml(溶剂) 维生素C 104g （主药）碳酸氢钠49g （调节剂） 亚硫酸氢钠0.05g （抗氧剂）依地酸二钠2g （金属络合剂）注射用水加至1000ml （溶剂） 影响溶解速度的因素 药物的粒径药物的溶解度溶出介质的体积扩散系数扩散层的厚度 影响药物溶出度的因素是多方面的，简述如下：①仪器的性能及操作水平， 如介质除气程度，液体温度，仪器震动情况，搅拌速度，取样点位置，过滤 的快慢，药物在杯中或转蓝中的位置等等，②药物本身的因素，如溶解度， 药物的表面积，药物的结构与晶型，③制剂方面的因素，如剂型，处方，辅 料工艺，药物相互作用，表面活性剂制剂崩解或主药释放后，微粒细度及总 面积大小等。

第十章 药物微粒分散制剂的理论基础 - 长春中医药大学s讲解

第一章药物微粒分散系的理论基础 第一节微粒分散系的种类 药物微粒分散系包括混悬液（Suspension）、溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）、多层乳剂（Multiple emulsion）、亚微乳剂（Submicronized emulsion）、微乳剂（Microemulsion）、脂质体（Liposome）、微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、微球剂（Microsphere）等。 一、溶胶 二、缔合胶体 三、囊泡与脂质体 囊泡（Vesicls） 脂质体（liposomes） 脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（Small unilamellarvesicles，SUV）；中等单室脂质体(intermediate-sized unilamellar vesicles，IUV)；多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)。 四、亚微乳与微乳 （一）亚微乳 1.亚微乳乳剂中分散液滴大小在100nm~1000nm之间的乳剂称为亚微乳（submicronized emulson）。 2.亚微乳的组成由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。 3.亚微乳的形成理论 （二）微乳 1.微乳乳剂中分散微粒大小介于50nm~100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（micronized emulsion）。可作为一种理想的新型药物释放体系。 2.微乳的组成由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。 3.微乳的形成机理 对其形成有以下几种观点： （1）Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油-水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。 （2）Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。 （3）Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。 关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。 第二节药物微粒分散系的性质

第十章 药物微粒分散系的理论基础

第十章药物微粒分散系的理论基础 第一节微粒分散系的种类 药物微粒分散系包括混悬液（Suspension）、溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）、多层乳剂（Multiple emulsion）、亚微乳剂（Submicronized emulsion）、微乳剂（Microemulsion）、脂质体（Liposome）、微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、微球剂（Microsphere）等。 一、溶胶 二、缔合胶体 三、囊泡与脂质体 囊泡（Vesicls） 脂质体（liposomes） 脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（Small unilamellarvesicles，SUV）；中等单室脂质体(intermediate-sized unilamellar vesicles，IUV)；多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)。 四、亚微乳与微乳 （一）亚微乳 1.亚微乳 乳剂中分散液滴大小在100nm~1000nm之间的乳剂称为亚微乳（submicronized emulson）。 2.亚微乳的组成 由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。 3.亚微乳的形成理论 （二）微乳 1.微乳 乳剂中分散微粒大小介于50nm~100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（micronized emulsion）。可作为一种理想的新型药物释放体系。 2.微乳的组成 由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。 3.微乳的形成机理 对其形成有以下几种观点： （1）Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油-水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。 （2）Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。 （3）Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。 关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。 第二节药物微粒分散系的性质

初级药师考试复习笔记——药剂学药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计

药剂学 药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计 一、药物微粒分散系的基础理论 1.概述 概念：一种或多种物质高度分散在某种介质中所形成的体系 小分子真溶液（直径＜10-9m ） 微粒分散体系 分类 胶体分散体系（直径在10-7 ~10-9m 范围）：主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，他们的粒径全都小于1000nm 粗分散体系（直径＞10-7m ）：主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球，他们的微粒在500~100μm 范围内 微粒：10-9 ~10-4m 范围的分散相统称微粒 多相体系，出现大量的表面现象 微粒分散体系特殊的性能 热力学不稳定体系 粒径更小的分散体系还有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳现象性质 有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度 有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性和稳定性 在体内分布上有一定的选择性 一般具有缓释作用 2.微粒分散系的主要性质与特点 单分散体系：微粒大小完全均一的体系 多分散体系：微粒大小不均一的体系 微粒粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径 测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法 小于50nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢通过淋巴传递进入骨髓组织 静脉注射、腹腔注射0.1~0.3μm 的微粒分散体系能很快被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于肝脏和脾脏等部位 7~12μm 的微粒，由于大部分不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性的滤取，肺是静脉注射给药后的第一个能贮留的靶位 若注射大于50μm 的微粒指肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位 微粒的动力学性质：布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现 纳米体系：丁铎尔现象 微粒的光学性质 粗分散体系：反射光为主，不能观察到丁铎尔现象 低分子的真溶液：透射光为主，不能观察到丁铎尔现象 电泳 微粒的双电层结构：吸附层、扩散层 布朗运动 重力产生的沉降：服从Stokes 定律 V= 絮凝与反絮凝 微粒分散体系在药剂学中的意义 微粒大小与测定方法 微粒大小与体内分布 微粒的电学性质 2r 2（ρ1—ρ2）g 9η 微粒分散体系的动力学稳定性

[医学类试卷]初级药师相关专业知识药剂学(微粒分散系)模拟试卷1.doc

[医学类试卷]初级药师相关专业知识药剂学（微粒分散系）模拟试卷1 1 disperse systems 2 disperse phase and disperse medium 3 micmparticulates 4 Bmwnian motion 5 Tyndall effect 6 flocculation and deflocculation 7 zeta potential 8 critical coagulation concentration 9 Sensitization 10 微球与微囊属于胶体分散体系。( ) （A）正确 （B）错误 11 为保持微粒分散体系的稳定性，应防止粒子的絮凝。( ) （A）正确 （B）错误 12 药物的不同大小的微粒在体内分布具有选择性。( ) （A）正确

（B）错误 13 微粒分散系都能观察到Tyndall现象，而真溶液则不能。( ) （A）正确 （B）错误 14 聚沉速度的快慢可反映微粒分散系的稳定与否。( ) （A）正确 （B）错误 15 药物微粒分散系是热力学稳定体系，动力学不稳定体系。( ) （A）正确 （B）错误 16 布朗运动可以提高微粒分散系的物理稳定性，而重力产生的沉降降低微粒分散体系的稳定性。( ) （A）正确 （B）错误 17 微粒表面具有的双电子层的厚度越大，则相互排斥力越小，微粒就越稳定。( ) （A）正确

（B）错误 18 絮凝剂是微粒表面的ζ电势升高，使排斥力大于吸引力，引起微粒形成絮凝状态的电解质。( ) （A）正确 （B）错误 19 电解质的聚沉作用是因为压缩双电层，降低粒子间静电斥力所致。( ) （A）正确 （B）错误 三、单项选择题 下列各题的备选答案中，只有一个是符合题意的。 20 分散体系中被分散的物质称为( ) （A）分散相 （B）分散介质 （C）连续相 （D）外相 （E）固相 21 微粒不停地无规则运动和移动被称为( )