2010年美国卒中指南解读

非心源性栓塞卒中或TIA的抗栓药物选择
河北省人民医院神经内科 吕佩源

推荐意见：
（1）对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非口服抗凝药物来减少卒中复发和其它心血管事件的风险（Ⅰ级推荐，A级证据）。
（2）阿司匹林（50～325 mg/d）单药治疗（Ⅰ级推荐，A级证据），阿司匹林25 mg联合缓释双嘧达莫200 mg（Ⅰ级推荐，B级证据）和氯吡格雷75 mg单药治疗（Ⅱa级推荐，B 级证据）对初始治疗都是可行的。应基于患者危险因素情况、花费、耐受性和其他临床特征来个体化选择抗血小板药物。
（3）阿司匹林联合氯吡格雷增加了出血的风险，不推荐在缺血性卒中或TIA后用于常规二级预防（Ⅲ级推荐，A级证据）。
（4）对阿司匹林过敏的患者，选氯吡格雷是合理的（Ⅱa级推荐，C级证据）。
（5）服用阿司匹林期间出现缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量可额外获益。尽管经常考虑更换抗血小板药物，但在服用阿司匹林期间出现事件的患者中还没有进行过任何单药或联合用药研究证据（Ⅱb级推荐，C级证据）。


抗血小板药物
迄今为止，FDA共批准了四种抗血小板药物用于预防卒中和TIA患者的血管事件：阿司匹林、联合应用阿司匹林和双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷。总的来说，上述药物使卒中、心肌梗死或死亡相对危险降低了22%，但药物之间的不同直接影响着治疗上的选择。
阿司匹林
阿司匹林对于近期发生过卒中或TIA的患者具有明确的预防作用。一项与安慰剂对照临床试验结果显示，阿司匹林对卒中二级预防效果肯定，使卒中相对风险下降15%（95%CI，6%～23%）。在50～1500 mg剂量范围内，其受益程度是相近的。反之，阿司匹林毒副作用却依剂量不同有很大差异，其最主要的毒性是胃肠道出血，而且剂量越大，风险越大。长期使用低剂量（≤325 mg）阿司匹林的患者，重度胃肠道出血的年风险约0.4%，比不使用的患者高2.5倍。另外，阿司匹林还能增加出血性卒中的风险。
噻氯匹定
噻氯匹定是血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，到目前为止，已有三个临床随机试验中评估了其对脑血管疾病患者的作用。（1）加拿大-美国噻氯匹定研究（CATS）在1053名缺血性卒中患者中比较了噻氯匹定（250 mg，每日2次）和安慰剂预防卒中、心肌梗塞（MI）和血管源性死亡的事件的作用。该研究在平均2年的随访期间发现，噻氯匹定治疗组患者每年的终点事件发生较少（11.3% vs. 14.8%；相对危险（RRR）下降23%；95%CI 1%～4%）。（2）噻氯匹定-阿司匹林卒中研究（TASS）在3069

例近期发生小卒中或TIA的患者中比较了噻氯匹定250 mg和阿司匹林650 mg的效果。3年后，噻氯匹定组患者卒中或死亡的主要终点事件较低（17% vs. 19%；RRR 12%；95%CI 2%～26%；P=0.048）。（3）最后，非洲-美洲抗血小板卒中预防研究登记了1809例近期发生非心源性缺血性卒中的黑人患者，他们接受每日2次噻氯匹定250 mg或者阿司匹林325 mg的治疗。2年研究终点发现，卒中、MI和血管源性死亡的联合风险两组没有差异。
氯吡格雷
氯吡格雷也属于血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，是继阿司匹林、阿司匹林联合双嘧达莫、噻氯匹定之后的又一个对卒中二级预防有效的药物。有2个临床试验检测了该药在卒中二级预防的作用。
（1）氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究（CAPRIE）比较了氯吡格雷和单用阿司匹林的效果。超过19000例卒中、MI或外周血管疾病患者被随机分入阿司匹林325 mg/d或氯吡格雷75 mg/d组。氯吡格雷组患者中，缺血性卒中、MI和血管源性死亡的年发生率为5.32%。相比之下，阿司匹林组为5.83%（RRR 8.7%；95%CI 0.3～16.5；P=0.043）。
（2）在卒中二级预防有效性试验（PRoFESS）中，比较了氯吡格雷和阿司匹林联合缓释双嘧达莫复方制剂的效果。在20 332例缺血性卒中患者中，平均随访2.5年，阿司匹林联合缓释双嘧达莫组受试者中，9.0%出现再发卒中，氯吡格雷组为8.8%（HR 1.01；95%CI 0.92～1.11）。因为可信区间的上限跨越了非劣效界限（HR，1.075），因此得出的结论是：阿司匹林联合双嘧达莫不比单用氯吡格雷差。总体来说，氯吡格雷安全性与阿司匹林相当。
另外，CYP基因出现功能性变异会影响服用氯吡格雷患者血小板被抑制的效果。
肝酶CYP2C19是将氯吡格雷转化成活性代谢产物的主要酶。氯吡格雷活性代谢产物的药代动力学和抗血小板试验显示，该药的水平和抗血小板效应因患者CYP2C19 酶的基因型不同而异。和非携带者相比，携带者至少1 CYP2C19降低功能性等位基因患者，其在暴露于血浆中的氯吡格雷活性代谢产物水平相对下降32%（P<0.001）。
4 双嘧达莫和阿司匹林
双嘧达莫能够抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性，同时具有协同加强前列环素相关的抑制血小板聚集作用。双嘧达莫联合阿司匹林对伴有TIA或卒中患者的疗效观察至今有4个大型随机临床试验结果。综合这些试验表明，对于卒中二级预防联合用药至少和单用阿司匹林同样有效，但患者的耐受性相对较差。
（1）欧洲脑卒中预防研究（ESPS-1）随机分配2500例患者，分为安慰剂组或者阿司匹林325 mg联合速效型双嘧达莫75 mg，每日3次。24个月之后结果发现，脑卒中

或死亡的比率在阿司匹林联合双嘧达莫组是16%，安慰剂组是25%（RRR 33%；P<0.001）。
（2）大型研究ESPE-2随机分配6602例既往有卒中或TIA的患者进入4组：（1）阿司匹林25 mg联合缓释双嘧达莫200 mg，每日二次；（2）阿司匹林25mg，每日2次；（3）单用缓释双嘧达莫；（4）安慰剂。与安慰剂组相比，阿司匹林组卒中风险下降18%（P=0.013），双嘧达莫组下降16%（P=0.039），联合用药组下降37%（P<0.001）。
与单用阿司匹林相比，联合治疗使卒中风险下降23%（P=0.006），发生卒中或死亡下降13%（P=0.056）。使用双嘧达莫没有显著增加出血率，但在联合用药组头痛和胃肠道症状却较常见。
（3）欧洲-澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验（ESPRIT）是一个前瞻性、随机、开放、设盲终点的研究，试验比较了6个月内有TIA或缺血性卒中的男性和女性患者中，阿司匹林单药治疗和阿司匹林联合双嘧达莫预防卒中、MI、血管源性死亡和主要出血事件的发生风险。尽管阿司匹林的剂量在30 mg/d到325 mg/d的范围内变动，但每组的平均剂量是75 mg。双嘧达莫组患者中，83%使用缓释剂型，其余的使用速效剂型。3.5年以后观察到：联合治疗组患者中13%出现了主要终点事件。相比之下，阿司匹林单药组为16%（HR 0.80；95%CI 0.66-0.98；绝对风险下降ARR，每年1.0%；95%CI 0.1-1.8）。
（4）PRoFESS研究显示，在氯吡格雷组和双嘧达莫联合阿司匹林组比较中，卒中复发比率没有差异。但主要出血事件在阿司匹林联合缓释型双嘧达莫组更常见（4.1% vs. 3.6%），但未达到统计学意义。不良反应事件导致停药的病例在阿司匹林联合缓释双嘧达莫组更常见（16.4% vs.10.6%）。同时，联合治疗比单药治疗耐受性相对较差。
5 氯吡格雷和阿司匹林联合
（1）氯吡格雷治疗近期有TIA或缺血性卒中高危患者动脉血栓形成（MATCH）的试验，比较了氯吡格雷75 mg联合阿司匹林75 mg与单用氯吡格雷75 mg对卒中二级预防的效果。总共7599例患者随访3.5年，观察缺血性卒中、MI、血管源性死亡和所有中枢或外周缺血性事件致再住院的主要复合终点的发生。结果显示，联合用药比单用氯吡格雷在减少主要终点事件和任何次要事件上非但没有显著的获益，却比单用氯吡格雷组出血的风险显著增加，致命性出血绝对增加1.3%。
尽管对于急性冠脉综合征氯吡格雷联合阿司匹林比单用阿司匹林更被推荐，但对急性期后开始治疗的卒中和TIA患者，MATCH结果并未显示满意的风险-获益比。
2个二级预防试验中、1个小型和1个大型研究比较了氯吡格雷联合阿司匹林和单用阿司匹林的效果。两个都没能证明联合治疗更有益。

（2）氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究（CHARISMA）试验登记了15603例伴有临床证据的心血管疾病或多种危险因素的患者。28个月中位期之后，联合用药组患者6.8%出现主要终点事件（MI、卒中或者心源性死亡），阿司匹林组为7.3%（RR 0.93；95%CI 0.83～1.05；P=0.22）。卒中后入组患者的亚组分析表明：和单用阿司匹林相比，联合治疗没有明显的获益且出血风险增加。
（3）采用快速评估卒中和TIA预防早期复发（FASTER）试验在先前24小时内有TIA或小卒中的患者中，比较联合治疗和单用阿司匹林治疗对预防卒中的效果。试验因入组太慢提前终止，结果也未明确。
6 口服抗血小板治疗的选择
上述结果表明阿司匹林、氯吡格雷和阿司匹林联合双嘧达莫对卒中二级预防是有效的。
（1）药物的选择要基于相对有效性、安全性、花费、患者特征和患者意向。①对再发卒中、卒中、MI、死亡联合事件、主要出血事件的预防，阿司匹林联合双嘧达莫比单用阿司匹林更有效。②总体来看，与单用阿司匹林相比，联合用药能预防100名治疗一年的患者中1次事件。③噻氯匹定用于二级预防可能比阿司匹林更有效，但其安全性影响了它的临床应用。
（2）应用阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫出现胃肠道出血和其他主要出血事件的风险比氯吡格雷要大，但是差异很小，每500例患者每年只有一次主要出血事件。阿司匹林剂量从50 mg到75 mg的风险与阿司匹林联合双嘧达莫差不多，但是阿司匹林联合双嘧达莫比阿司匹林或氯吡格雷的耐受性均较差，主要是因为头痛。噻氯匹定因与血栓性血小板减少性紫癜相关，只能谨慎用于不能耐受其他抗血小板集聚药物的患者。
（3）阿司匹林是目前最省钱的药物，使用阿司匹林的花费至少比其他3种抗血小板药物低20倍。
（4）患者自身情况包括对特定药物的耐受和是否合并其他疾病均可影响抗血小板药物的选择。①因过敏或胃肠道副作用不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷是最合适的选择；②因头痛副作用而不能耐受双嘧达莫的患者，阿司匹林或者氯吡格雷都是可选的；③阿司匹林联合氯吡格雷适用于急性冠脉综合征或近期血管支架植入术的患者。
7 服药期间出现卒中的患者抗血小板药物的选择
对于首发或再发卒中的患者，通常均接受抗血小板治疗。遗憾的是，至今还没有临床试验表明更换抗血小板药物能够减少次生事件的风险。

口服抗凝药
随机临床试验结果表明，使用口服抗凝药物来预防非心源性卒中患者卒中的复发，包括大动脉颅外段

或颅内段动脉硬化、深穿支动脉病变和病因未明的卒中是有效的。
（1）可逆性缺血性卒中预防试验（SPIRIT）观察了1316例患者，与阿司匹林（30 mg/d）相比，使用高度强化口服抗凝药治疗方案（INR 3.0-4.5）患者中出血明显增加而提前终止。
（2）随后这个试验改为ESPRIT，方案使用中等强度的华法令剂量（INR2.0-3.0）与单用阿司匹林（30～325mg/d）或每日2次阿司匹林联合缓释双嘧达莫200 mg进行比较，试验再次提前终止因为阿司匹林联合双嘧达莫明显优于单用阿司匹林。
关于不良事件，相比单用阿司匹林，经华法令治疗的患者出血比率显著增高（HR 2.56；95%CI 1.48-4.43），但是缺血性事件比率较低，尽管没有统计学差异（HR 0.73；95%CI 0.52-1.01）。
（3）ESPRIT试验的结果印证了早先华法令-阿司匹林复发性卒中研究（WARSS）中曾报道过的结果，文中在2206例非心源性卒中患者中进行华法令（INR1.4-2.8）与阿司匹林（325 mg/d）比较。这个随机、双盲、多中心试验对预防卒中复发或死亡方面在治疗组间没有发现显著性差异（华法令17.8%；阿司匹林16.0%）。
与ESPRIT相比，主要出血事件的比率在华法令组和阿司匹林组间没有显著差异（分别为每年2.2%和1.5%）。
（4）华法令-阿司匹林治疗症状性颅内动脉硬化疾病研究（WASID）是一项关于在颅内段动脉狭窄患者中比较华法令和阿司匹林疗效临床试验，发现使用华法令治疗没有显著获益，却有较高出血风险。

新型药物
沙格雷酯、三氟柳和西洛他唑等抗血小板新药被应用于研究中，并被证实在卒中二级预防中有潜在作用。
（1）一项非劣效试验未能表明沙格雷酯不比阿司匹林差；（2）三氟柳仅在一项小规模临床试验性研究中检验过；（3）目前，西洛他唑是FDA推荐用来治疗间歇性跛行，并有可能延伸到治疗卒中，是一种具有很大发展潜能的药物。一项随机、双盲、试验比较了西洛他唑（无特定剂量）与阿司匹林（无特定剂量）的效果，共纳入720例近期有缺血性卒中的患者。在12～18个月的随访期内，西洛他唑组患者每年有3.26%出现卒中，阿司匹林组为5.27%（P=0.18）。有关该药的不良反应有头痛、头晕和心动过速，西洛他唑组更常见。总之，至今以上这三种药物均尚未被FDA推荐用于再发卒中的预防。



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