文档库

最新最全的文档下载
当前位置:文档库 > 康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

氯虫苯甲酰胺的合成研究

1产品简介

1.1中英文名称,分子式,结构式

中文名称:氯虫苯甲酰胺

英文名称:chlorantranili-prole,Rynaxypyr

化学名称:3-溴-N-{4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基) 羰基]苯基}-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

分子式::C

18H

14

BrCl

2

N

6

O

2

结构式:

康宽合成路线及工艺

1.2物化性质

氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末,比重(对液体要求)1.507g/mL,熔点 208~210 o C,分解温度330℃,相对密度 (20℃) 1.51 g/mL,溶解度(20~25下,mg/L):水1.023、丙酮3.446、甲醇1.714、乙腈0.711、乙酸乙酯1.144。,蒸气压 (20℃) 6.3×10-12 Pa,无挥发性,Henry 定律常数 (20℃) 3.2×10-9 Pa·m3,油水分配系数 LogP

ow

(20℃,pH 7) 2.86, 离解常数 pKa (20℃) 10.88。毒性:大鼠急性经口、经皮LDso均>5 000mg/kg,急性吸入LCso>5.1mg/L;对兔皮肤、眼睛无刺激性;豚鼠皮肤变态反应(致敏性)试验结果为无致敏性;原药大鼠90d~'慢性喂养毒性试验最大无作用剂量:雄性为1 188mg/kg,雌性为1 526mg/kg;4项致突变试验:Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验结果均为阴性.未见致突变作用。 氯虫苯甲酰胺35%水分散粒剂对虹鳟鱼LCso(96h)>3.2mg/L(该制剂在水中的最大溶解度为3.18mg/L):北美鹌鹑LDso>2 250mg a.i./kg;蜜蜂经口LDso(48h)340.5ug/蜂(>l 19.19lxg a.i./蜂),接触LDso(48h)>285.7txg/蜂(>100~g a.i./蜂);家蚕LCso(食下毒叶法,96h)0.018 2 mg/l。对鱼中毒或以下;对鸟和蜜蜂低毒;对家蚕剧毒,高风险。氯虫苯甲酰胺200g/L悬浮剂对虹鳟鱼LCso(96h)>9.4mg /L(1.73mg a.i/L);北美鹌鹑LDso>2 000mg a.i./kg:蜜蜂经口LD50>541ug/蜂(114.1ug a.i./蜂),接触LDso>541ug/蜂(>100~g a.i./蜂);家蚕LCso 0.016 6mg/L。对鱼中毒,鸟和蜜蜂低毒。对家蚕剧毒。使用时注意,禁止在蚕室及桑园附近使用;禁止在河塘等水域中清洗施药器具。

1.3用途

氯虫苯甲酰胺可有效防治几乎所有重要的 鳞翅目害虫和部分其它害虫,其高效的杀幼虫活性 与持效性提供了杰出的作物保护效果,且应用时间灵活,对作物十分安全。氯虫苯甲酰胺具有迅速阻 止害虫进食、高效滞留活性和优良的耐雨水冲刷性

能,实现了植物保护的速效性与良好的持效性。

氯虫苯甲酰胺具有新颖的作用方式,可有效防 治对其它杀虫剂产生抗性的害虫。其对非靶标节肢 动物具有良好的选择性,从而保护天然寄生蜂、天敌和传粉昆虫。这使得氯虫苯甲酰胺特别适合于害 虫综合治理 (IPM),有利于粮食的优质高产。氯虫苯甲酰胺对哺乳动物、鱼和鸟类的毒性极低,而杀虫活性极高,树立了杀虫剂的新标杆。作用于鱼尼丁受体新杀虫剂的发现与开发是杀虫剂发展史上的

又一重要突破。

1.4前景分析

1、该产品已经取得了农药登记销售应用的所有证书,可以大面积推广应用。由于氯虫苯甲酰胺的化学结构具有其他任何杀虫剂不具备的全新杀虫原理,能高效激活昆虫鱼尼丁(肌肉)受体。过度释放细胞内钙库中的钙离子,导致昆虫瘫痪死亡,对鳞翅目害虫的幼虫活性高,杀虫谱广,持效性好。根据目前的试验结果对靶标害虫的活性比其它产品高出10-100倍.并且可以导致某些鳞翅目昆虫交配过程紊乱,研究证明其能降低多种夜蛾科害虫的产卵率,由于其持效性好和耐雨水冲刷的生物学特性,这些特性实际上是渗透性、传导性、化学稳定性、高杀虫活性和导致害虫立即停止取食等作用的综合体现。因此决定了其比目前绝大多数在用的其它杀虫剂有更长和更稳定的和对作物的保护作用。

2、该剂型和含量目前登记在防治水稻主要害虫上,能迅速保护水稻生长,尤其对其他水稻杀虫剂已经有抗性的害虫更有特效,如稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟,对稻瘿蚊、稻象甲、稻水象甲也有很好的防治效果。

3、该农药属微毒级,对施药人员非常安全,对稻田有益昆虫、鱼虾也非常安全。持效期可以达到15天以上,对农产品无残留影响,同其他农药混和性能好。

2合成方法

苯甲酰胺均是由芳环和吡唑环2个中间体偶合成苯并噁嗪酮后经甲胺经甲胺水解制得。

2.1吡唑环的合成

吡唑环的制备方法较多,依据起始原料不同主要分为 3种合成路线。

2.1.1第一种合成方法—N ,N -二甲基氨磺酰基吡唑法

(1)合成原理

康宽合成路线及工艺

(2)合成原料:N,N-二甲基-氨磺酰基吡唑

此路线主要缺点是运用了~[ILDA、TEA等特别试剂,原料价格昂贵,使来源受限,且需一75℃低温,反应条件苛刻,不适合工业化生产。

2.1.2第二种合成方法—以2,3-二氯吡啶法

(1)合成原理

康宽合成路线及工艺

(2)合成原料:2,3-二氯吡啶,马来酸二乙酯,甲醇

此法工艺简单,收率较高,但需要使用金属钠,给操作带来不安全因素,也不适宜工业化开发。

2.1.3第三种方法—马来酸单酯法

(1)合成原理

康宽合成路线及工艺

(2)合成原料:马来酸单甲酯

此路线优点是将路线2中的乙酯替换为甲酯,体现了原子经济的理念,同时也提高了底物的反应活性。此法原料价廉易得,无需特别试剂,反应条件温和且收率高,适宜工业化开发。

2.2芳环的和成

芳环的合成路线依据起始原料和反应条件的不同主要分为以下3种合成路线 。

2.2.1第一种合成方法—以2一甲基一4一氯苯胺 为起始原料合成芳环。

(1)合成原理

(2)

(2)合成原料:2一甲基一4一氯苯胺

此路线反应条件温和,易于操作,但步骤较多,而且需要浓硫酸、浓盐酸等易腐蚀设备的试剂。

2.2.2第二种合成方法—以2-氨基-3-甲基苯胺为原料合成芳环。

(1)合成原理

康宽合成路线及工艺

(2)合成原料:2-氨基-3-甲基苯胺

此法收率较高,但由于底物有苄基,再NCS的作用下容易生成氯苄,给后处理和产品的纯度造成影响。

2.2.3第三种合成方法—以2-氨基-3-甲基苯胺的类似物为起始原料在双氧水和浓盐酸的作用下生成目标物。

(1)合成原理

康宽合成路线及工艺

(2)合成原料:2-氨基-3-甲基苯胺的类似物

2.3最合理路线

综合以上分析和实际实验验证,则合成氯虫苯甲酰胺的最合理路线如下

(1)合成原理

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

(2)原料:顺丁烯二酸酐,2,3-二氯吡啶,2-氨基-3-甲基苯甲酸

3生产工艺

3.1原料的用料比例,反应条件

(1)马来酸单甲酯(2)的合成

向50 mL单颈瓶中加入丁稀二酸酐10g(0.102mol) ,和甲醇4.2ml(0.102mol),搅拌升温至50℃,保温升温1h,将得到的无色透明溶液减压蒸除溶剂得无色粘稠液12.5g,收率95%,文献收率95%。

(2)3-溴马来酸单甲酯(3)的合成

将16.4g(33%,5.4g,0.07mol)溴化氢-冰醋酸溶液降温至0℃后滴加马来酸单甲酯10g(0.01mol),加毕保温搅拌,5min后出现大量黄色粘稠物质,保温过夜反应。次日将反应液倾入适量水中,乙酸乙酯提取,干燥﹑浓缩得淡黄色油状物12.9g,收率80%,文献收率81.8%。不需处理直接用于下一步反应。

(3) 3-溴马来酸单甲酯酰氯(4)的合成

将3-溴马来酸单甲酯5g(0.02mol)溶于10ml二氯甲烷中,再滴入5滴DMF,15min 内滴加2ml氯化亚砜(0.023mol)溶于3ml二氯甲烷溶液,加毕,回流反应1.5h后减压整除溶剂得黄色液体,5.4g,收率98%,文献收率100%。不需处理直接用于下一步反应。

(4)3-氯-2-肼基吡啶(5)的合成

向50ml单颈瓶中加入2,3-二氯吡啶15g(0.1mol) 、乙二醇20ml,在搅拌下加入85%水合肼25ml,回流反应4h,冷却、抽滤得白色固体13.2g,收率90%,文献收率94.4%。

(5)2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯(6)的合成

向装有干燥管和水浴的50ml三颈瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶3.1g(0.02mol)、碳酸氢钠3.4g(0.04mol)、乙腈30ml,降温至0℃后滴加3-溴马来酸单甲酯酰氯5.2g(0.02mol)溶于10ml乙腈的溶液,滴毕,自然升温至是温反应3h。将反应液倾

入适量水中,用醋酸调PH值6,乙酸乙酯提取,干燥浓缩得棕红色油状物,乙醇重结晶,得淡黄色固体4.1g,m.p:147-148℃,收率74%,文献收率89.8%.

(6) 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7)的合成

将2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯1g(0.004mol)和15ml 乙腈加入反应瓶中,在搅拌下加入三溴氧磷0.67(0.02mol),升温回流反应50min。将反应液倾入适量水中,用饱和碳酸氢钠调至中性,乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黑色油状物1.17g,收率94%,不需处理直接用于下一步反应。

(7) 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)- 1H-吡唑-5-甲酸甲酯(8)的合成

向50ml反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-氯吡啶基)-4,5二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯7g(0.022mol)、乙腈20ml、浓硫酸4.4g(0.044mol),室温搅拌20min后加入过硫酸钾9.5g(0.035mol),升温回流反应3h后停止反应,抽滤得黄色固体5.6g,收率80%,m.p:143-145℃。

(8) 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)- 1H-吡唑-5-甲酸(9)的合成

将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)- 1H-吡唑-5-甲酸甲酯4g(0.012mol)加入到0.074g氢氧化钠(0.013mol)溶于3.4ml甲醇溶液中,室温搅拌至溶解,1h后停止反应,加入适量水,用稀盐酸调PH值4,乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黄色固体2.5g,收率69%,m.p:195-198℃。

(9) 5-氯-3-甲基-2-氨基-苯甲酸(10)的合成

向反应瓶中加入3-甲基-2-氨基苯甲酸5g(0.066mol)和冰醋酸50ml,在搅拌下滴加浓盐酸12.3ml(0,045mol),5min后再滴加30%双氧水4.5g(0.079mol)。室温反应40min后反应液变为棕褐色澄清溶液,滴加水60ml,析出固体,抽滤、干燥得棕黄色固体5.0g,收率80%m.p:229-230℃。

(10)6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(11)的合成

向反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸

3g(0.0009mol)、5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸1.9g(0.0099mol)、乙腈60ml,降温至10℃后滴加3-甲基吡啶4.8g(0.00468mol),30min后加入2.7g(0.0023mol)甲基苯磺酰氯溶于10ml乙腈的溶溶液,反应液由浑浊变为褐色澄清,保温搅拌30min,再升至室温反应30min后停止反应,加入适量水,抽滤得黄色固体3.5g,收率81%,m.p:199-200℃,文献收率90.2%。

(11) 目标化合物氯虫苯甲酰胺(1)的合成

将6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮2g(0.004mol)和20ml乙腈投入到反应瓶中,滴加25%的甲胺水溶液1.3g(0.016mol)得澄清液,搅拌10min后抽滤,得类白色固体2g,收率94%,

m.p:209-210℃,文献收率86.5%。

3.2工艺流程图

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

康宽合成路线及工艺

3.3产品的表征方法

(1)紫外吸收

氯虫苯甲酰胺在紫外扫描图上显示最大吸收波长为198.3nm,次吸收段在260-270nm之间。(见图4)

康宽合成路线及工艺

(2)氯虫苯甲酰胺的液相色谱图(见图2)

康宽合成路线及工艺

3.4产率计算及成本核算

通过计算,氯虫苯甲酰胺的最终产率为36.3%(以2,3-二氯吡啶计)。参考国内原料价格核算成本约1400元∕kg.

3.5评价

评价:该路线反应条件温和,操作分离简便,原料易得,无需特殊设备,易于工业化生产。而其他两种路线原料昂贵不易得,操作也不方便,并且还会引进杂质,给产品纯度造成严重影响。

4参考文献

[1] 柴宝山,林丹,刘远雄,等.新型领甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J].农药,2007,46(3):148-153.

[2] 黄斌.富马酸衍生物的合成及抑菌性能研究(硕士论文)[D].南京:东南大学应用化学系,2005.

[3] LAHM G P,SELBY T P,STEVENSON T M.Anthranilamide Insecticides :WO,2004033468[P].2004-04-22.

[4] 柴宝山,彭永武,李慧超,等.氯虫酰胺的合成与杀虫活性[J]农药,2009,48(1):13-16.

[5] DA VIS R F,SHAPIROR,TAYLOR E D.Process for Making

3-Substituted-2-amino-5-halobenzamides:WO,200810897[P].2008-01-24.

[6] TAYLOR ED.Method for preparing Fused Oxazinones:WO,2004011447[P].2004-02-05.

[7] ANNIS G D.Preparation and Use of

2-Substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates:WO,2004087689[P].2004-10-14.

[8] 吴永国,毛春辉,兰支利.3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氯-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成研究[期刊论文]-精细

化工中间体2007(05).