阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠心肌肥厚的影响

?基础论著?

阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠心肌肥厚的影响

孙秀全　孟利敏　李小倩　孟英杰

ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１３．１３．１１８

作者单位：０５６２００　河北邯郸，冀中能源峰峰集团总医院心内二科通讯作者：孙秀全，Ｅｍａｉｌ：１０６６６１９５＠ｑｑ．ｃｏｍ

【摘要】　目的　探讨阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠心肌肥厚的影响及其机制。方法　雄性ＳＤ大鼠

４５只随机分为三组（对照组、果糖组以及果糖加阿托伐他汀组），每组１５只，其中果糖组给予１０％果糖水诱导胰岛素抵抗，果糖加阿托伐他汀组给予３０ｍｇ／ｄ阿托伐他汀灌胃以及１０％果糖水，对照组大鼠不给予果糖水和阿托伐他汀，连续处理５６ｄ，ＯＧＴＴ评定胰岛素敏感性，心肌ＨＥ染色评定心肌肥厚，放免法测定血管紧张素Ⅱ，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定心肌ＡＴⅡ表达水平。结果　（１）ＯＧＴＴ显示果糖组与对照组相比血糖显著升高［（６畅４１±０畅５７）ｍｍｏｌ／Ｌｖｓ．（４畅０１±０畅２３）ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｐ＜０畅０１］及胰岛素变化［（２９畅４２±１畅８７）ｎＩＵｖｓ．（９畅３０±１畅５４）ｎＩＵ，Ｐ＜０畅０１］显著升高，而果糖加阿托伐他汀组较果糖组血糖［（４畅３０±０畅６２）ｍｍｏｌ／Ｌｖｓ．（６畅４１±０畅５７）ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｐ＜０畅０５］以及胰岛素［（９畅３０±１畅５４）ｎＩＵｖｓ．（２９畅４２±１畅８７）ｎＩＵ，Ｐ＜０畅０１］显著下降显著下降；（２）果糖组心肌ＨＥ染色显示左心室肥厚，而果糖加阿托伐他汀组与对照组无显著变化；（３）果糖组与对照组以及果糖加阿托伐他汀组相比血管紧张素Ⅱ水平显著升高［（３畅９５±０畅２０）ｍｍｏｌ／Ｌｖｓ．（２畅８４±０畅１８）ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｐ＜０畅０１；（３畅９５±０畅２０）ｍｍｏｌ／Ｌｖｓ．（３畅０１±０畅２５）ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｐ＜０畅０１］显著升高，而其余两组相比无统计学差异；（４）果糖组ＡＴⅡ表达相对百分比较对照组以及果糖加阿托伐他汀组显著增加（１畅９９ｖｓ．１畅００，Ｐ＜０畅０１；

１畅９９ｖｓ．０畅９８，Ｐ＜０畅０１）；而其余两组相比无统计学差异。结论　阿托伐他汀可改善胰岛素抵抗所导致的心肌肥厚，这可能与阿托伐他汀改善胰岛素敏感性、降低血浆血管紧张素Ⅱ以及降低心肌细胞血管紧张素受体ＡＴⅡ表达有关。

【关键词】　胰岛素抗药性；　心脏扩大；　果糖；　大鼠；　血管紧张素Ⅱ；　阿托伐他汀

ＥｆｆｅｃｔｏｆＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ＳＵＮＸｉｕ唱ｑｕａｎ，ＭＥＮＧＬｉ唱ｍｉｎ，ＬＩＸｉａｏ唱ｑｉａｎ，ＭＥＮＧＹｉｎｇ唱ｊｉｅ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙＤｉｖｉｓｉｏｎⅡ，ＴｈｅＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＪｉｚｈｏｎｇＥｎｅｒｇｙＦｅｎｇｆｅｎｇＣｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ，Ｈａｎｄａｎ０５６２００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＵＮＸｉｕ唱ｑｕａｎ，Ｅｍａｉｌ：１０６６６１９５＠ｑｑ．ｃｏｍ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　４５ｍａｌｅＳｐｒａｇｕｅ唱Ｄａｗｌｅｙｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ唱１５ａｎｉｍａｌｓｆｏｒｅａｃｈｇｒｏｕｐ：ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｃｏｎ）ｇｒｏｕｐ，ｆｒｕｃｔｏｓｅ（Ｆｒｕｃ）ａｎｄｆｒｕｃｔｏｓｅｐｌｕｓａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｆｒｕｃ唱Ａｔ）ｇｒｏｕｐ．Ｆｒｕｃｗｅｒｅｇｉｖｅｎ１０％ｆｒｕｃｔｏｓｅｗａｔｅｒｆｏｒ５６ｄｔｏｂｅｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；Ｆｒｕｃ唱Ａｔｇｒｏｕｐｗｅｒｅｇｉｖｅｎｂｏｔｈａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ３０ｍｇ／ｋｇａｎｄ１０％ｆｒｕｃｔｏｓｅ，ａｎｄＣｏｎｎｅｉｔｈｅｒｇｉｖｅｎｆｒｕｃｔｏｓｅｗａｔｅｒｎｏｒａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ．ＴｈｅｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄｂｙＯＧＴＴ．ＴｈｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｗａｓａｐｐｒａｉｓｅｄｂｙｍｙｏｃａｒｄｉａｌＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｗｉｔｈａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｍｅａｓｕｒｅｄ

ｔｈｒｏｕｇｈｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙａｎｄＡＴⅡｉｎｈｅａｒｔｂｙｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　（１）ＴｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｈｏｗｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃｉａｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｉｎＦｒｕｃｔｈａｎＣｏｎ（６畅４１±０畅５７ｖｓ．４畅０１±０畅２３，Ｐ＜０畅０１；２９畅４２±１畅８７ｖｓ．９畅３０±

１畅５４，Ｐ＜０畅０１）ａｎｄＦｒｕｃ唱Ａｔ（６畅４１±０畅５７ｖｓ．４畅３０±０畅６２，Ｐ＜０畅０５；２９畅４２±１畅８７ｖｓ．９畅３０±１畅５４，Ｐ＜０畅０１），ｗｈｉｌｅｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｆｏｕｎｄｉｎｏｔｈｅｒｔｗｏｇｒｏｕｐｄｕｒｉｎｇｔｈｅＯＧＴＴｔｅｓｔ；（２）ＴｈｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｓｈｏｗｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｔｈｅＦｒｕｃｇｒｏｕｐ，ａｎｄｈｏｗｅｖｅｒｎｏｃｈａｎｇｅｓｉｎｏｔｈｅｒｇｒｏｕｐｓ；（３）ＴｈｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｌｅｖｅｌｓｗａｓ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎＦｒｕｃ，ｃｏｍｐａｒｅｄｔｏＣｏｎａｎｄＦｒｕｃ唱Ａｔｇｒｏｕｐｓ（３畅９５±０畅２０ｖｓ．２畅８４±０畅１８，Ｐ＜０畅０１；３畅９５±

０畅２０ｖｓ．３畅０１±０畅２５，Ｐ＜０畅０１），ａｎｄｈｏｗｅｖｅｒｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｏｔｈｅｒｔｗｏｇｒｏｕｐｓ；（４）ＴｈｅＡＴ１

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＦｒｕｃｔｈａｎＣｏｎａｎｄＦｒｕｃ唱Ａｔｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（１畅９９ｖｓ．１畅００，Ｐ＜０畅０１；１畅９９ｖｓ．

０畅９８，Ｐ＜０畅０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｉｍｐｒｏｖｅｄｔｈｅｃａｒｄｉｏｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｂａｂｌｙｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｃｒｅａｓｅ，ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｄｅｃｒｅａｓｅａｎｄＡＴⅡｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；　Ｃａｒｄｉｏｍｅｇａｌｙ；　Ｆｒｕｃｔｏｓｅ；　Ｒａｔｓ；　ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ；　Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ

胰岛素抵抗是指给予机体相同量的胰岛素不足以发挥相同的生物学效应，是代谢综合征的发病环节，胰岛素抵抗造成的内皮功能障碍可诱发平滑肌细胞增殖，引起高血压、动脉粥样硬化以及心脏结构的改变。心肌肥厚与胰岛素抵抗密切相关，研究显示高｀胰岛素及高血糖可直接刺激心肌胶原纤维增生，也可升高血浆血管紧张素Ⅱ，增加心肌血管紧张素受体ＡＴⅡ表达增加，这些病理因素参与果糖诱导胰岛素抵抗大鼠心肌肥厚的形成。

阿托伐他汀不仅可抑制ＨＭＧ唱ＣｏＡ还原酶，降低胆固醇，增加胰岛素敏感性［１］，改善机体代谢紊乱，而且还具有抗氧化［２］、抗炎等心血管保护作用［３］，但有关阿托伐他汀对胰岛素抵抗诱发的心肌肥厚的影响未见报道，因此本实验旨在应用果糖诱导胰岛素抵抗大鼠模型探讨阿托伐他汀对胰岛素抵抗诱发的心肌肥厚的影响和机制。

材料和方法

一、材料

胰岛素大鼠模型制备：雄性成年Ｓｐｒａｇｕｅ唱Ｄａｗｌｅｙ大鼠４５只（初始体重１５０～１６５ｇ，最终体重４４０～４９５ｇ），清洁级，由河北医科大学实验室提供（批号：１２０６１１２），随机分为三组，每组１５只：对照组、果糖组以及果糖加阿托伐他汀组。所有实验均按照有关实验室动物保护和使用条例进行。

果糖组大鼠通过饮用１０％果糖水诱导胰岛素抵抗（Ａｍｒｅｓｃｏ，Ｄ唱Ｆｒｕｃｔｏｓｅ）；果糖加阿托伐他汀组大鼠给予１０％果糖水，并且３０ｍｇ?ｋｇ－１?ｄ－１［４］阿托伐他汀（美国辉瑞制药厂，商品名：立普妥）灌胃，持续５６ｄ；对照组大鼠不给予果糖水和阿托伐他汀。各组动物食物充足，处于同一室温环境下，自然光照周期１２ｈ∶１２ｈ；每天记录各组饮水量，每周固定时间称量体重。

二、方法

１．ＯＧＴＴ实验：５０％葡萄糖灌胃（２ｇ／ｋｇ），糖负荷后１５、３０、６０、１２０和１８０ｍｉｎ测即时血糖，并于每一时间点取血０畅５ｍｌ，室温静置２０ｍｉｎ，４℃低温２５００ｒ／ｍｉｎ离心１５ｍｉｎ，取上清，ＥＬＩＳＡ法测血清胰岛素（北京北方生物技术研究所）。

２．血浆血管紧张素测定：大鼠经内眦静脉静脉取血１畅５ｍｌ，ＥＤＴＡ抗凝，４℃低温１０００ｒ／ｍｉｎ离心１５ｍｉｎ，取上清，ＥＬＩＳＡ法测定血管紧张素Ⅱ（北京北方生物技术研究所）。

３．心脏形态学观测：动物经腹腔水合氯醛麻醉（３～３畅５ｍｌ／ｋｇ），开胸，左心室多聚甲醛灌流固定，分离左右心室并称重，取左心室后壁组织，石蜡包埋，常规ＨＥ染色。

４．心肌ＡＴＲ１蛋白表达：取约５０ｍｇ心肌组织，液氮下研磨，加蛋白裂解液，静置３０ｍｉｎ，１２０００ｒ／ｍｉｎ低温离心１０ｍｉｎ，取上清，考马斯亮蓝法进行蛋白定量；血管紧张素受体ＡＴⅡ、ＧＡＤＰＨ经Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ电泳、

ＰＶＤＦ转膜，分别付ＡＴⅡ一抗（Ｒａｂｂｉｔａｎｔｉ唱ｒａｔ１∶１０００，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）以及ＧＡＤＰＨ一抗（Ｒａｂｂｉｔａｎｔｉ唱ｒａｔ１∶１０００，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）４℃２４ｈ，二抗室温１ｈ后化学荧光法发光，以ＧＡＤＰＨ矫正血管紧张素受体蛋白表达。

三、统计学分析

采用ＳＰＳＳ１３畅０软件，所有数据均以均数±标准差（珋

ｘ±ｓ）表示，三组间比较采用方差分析（ＡＮＯＶＡ），两两比较采用Ｄｕｎｎｅｔｔ′ｓ检验，以Ｐ＜０畅０５具有统计学差异。

表１　阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠血液体重、

血压的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１５）

组别体重（ｇ）

收缩压

（ｍｍＨｇ）

舒张压

（ｍｍＨｇ）对照组４３７畅４０±１９畅９０１１０畅４５±９畅１３８０畅２１±５畅４８

果糖组４８８畅００±１２畅０６ａｂ１５０畅４３±１０畅０６ａｂ１１９畅０３±９畅４２ａｂ果糖加阿托伐他汀４５０畅１０±２０畅４３１２３畅１０±７畅１２８５畅１３±６畅４８ 注：与对照组比较，ａＰ＜０畅０１；与果糖加阿托伐他汀组比较，ｂＰ＜０畅０５

结 果

１．阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠体重的响（表１）：果糖组大鼠体重较对照组显著增加（Ｐ＜０畅０５）；果糖加阿托伐他汀组较果糖组体重显著下降（Ｐ＜０畅０５），而与对照相比无统计学差异。

２．阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠ＯＧＴＴ实验的影响（表２，３）：果糖组大鼠胰岛素在３０ｍｉｎ达到高峰，而对照组在１５ｍｉｎ达到高峰，果糖组大鼠胰岛素以及血　

表２　阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠ＯＧＴＴ血糖的影响（ｍｍｏｌ／Ｌ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝１５）组别０ｍｉｎ１５ｍｉｎ３０ｍｉｎ６０ｍｉｎ１２０ｍｉｎ１８０ｍｉｎ对照组３畅９９±０畅６５５畅２５±０畅５１５畅９４±０畅６３６畅５３±０畅３２４畅９６±０畅４２．４畅０１±０畅２３果糖组６畅２５±１畅０８ａｂ８畅６１±１畅２３ａｃ８畅９９±０畅９４ａｃ９畅４３±０畅９７ａｃ７畅６４±０畅６７ａｂ６畅４１±０畅５７ａｂ果糖加阿托伐他汀４畅２３±０畅９３５畅６４±０畅６０６畅１３±０畅４２６畅７５±０畅４０５畅１２±０畅３３．４畅３０±０畅６２ 注：与对照组比较，ａＰ＜０畅０１；与果糖加阿托伐他汀组比较，ｂＰ＜０畅０５，ｃＰ＜０畅０１

表３　阿托伐他丁对胰岛素抵抗大鼠ＯＧＴＴ胰岛素的影响（ｎＩＵ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝１５）组别０ｍｉｎ１５ｍｉｎ３０ｍｉｎ６０ｍｉｎ１２０ｍｉｎ１８０ｍｉｎ对照组９畅２６±１畅９６１８畅３２±１畅５１１６畅５５±１畅２０１４畅８０±０畅９９１２畅１０±１畅１１．９畅３０±１畅５４果糖组２６畅７１±２畅１５ａｂ３７畅１２±２畅３１ａｃ３８畅２０±１畅９５ａｃ３４畅２０±１畅９７ａｃ３２畅０２±１畅６４ａｃ２９畅４２±１畅８７ａｃ果糖加阿托伐他汀１１畅０７±１畅８３２０畅６４±１畅９５１８畅０２±１畅８７１５畅３２±１畅２１１３畅２２±０畅９７．１１畅３４±１畅５７ 注：与对照组比较，ａＰ＜０畅０１；与果糖加阿托伐他汀组比较，ｂＰ＜０畅０５，ｃＰ＜０畅０１

糖在各个时间点与对照组相比显著升高（Ｐ＜０畅０１或Ｐ

＜０畅０５）；果糖加阿托伐他汀组胰岛素在１５ｍｉｎ达到高

峰，后逐渐下降，胰岛素以及血糖在各个时间点与果糖

组相比显著下降（Ｐ＜０畅０１或Ｐ＜０畅０５），与对照组相比

无统计学差异。

３．阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠血管紧张素Ⅱ的

影响（表４）：果糖组大鼠血浆血管紧张素Ⅱ水平较对

照组显著升高（Ｐ＜０畅０１）；果糖加阿托伐他汀组血管紧

张素水平较果糖组显著下降（Ｐ＜０畅０１），而与对照组相

比血管紧张素Ⅱ水平升高，但无统计学差异

（Ｐ＞０畅０５）。

表４　阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠血管紧张素Ⅱ、

左心室重量的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１５）

组别血管紧张素

Ⅱ（ｎｇ／ｍｌ）

ＴＨＷ／ＢＷ

（ｇ／ｋｇ）

ＬＶ／ＨＷ

（ｇ／ｇ）

对照组２畅８４±０畅１８４畅０８±０畅１５０畅８１±０畅０２

果糖组３畅９５±０畅２０ａｃ４畅５０±０畅１０ａｂ０畅９２±０畅０５ａｂ

果糖加阿托伐他汀３畅０１±０畅２５４畅１２±０畅２１０畅８３±０畅０１

注：与对照组比较，ａＰ＜０畅０１；与果糖加阿托伐他汀组比较，ｂＰ＜０畅０５，ｃＰ＜０畅０１

４．阿托伐他汀对心脏形态的影响（图１）：对照组心肌细胞呈短柱状，排列整齐而紧密，染色清晰，结构完整，均匀呈粉红色，细胞核致密、蓝色，清晰可见，圆形或卵圆形；而果糖组心肌细胞嗜酸性增强，明显肥大，排列不规则，心肌组织中纤维结缔组织大量增生、断裂；果糖加阿托伐他汀组心肌纤维排列较整齐，细胞肥大和间质纤维化现象较心肌肥厚组减轻。

５．阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠左心室重量的影响（表４）：果糖组大鼠左心室重量／全心重量（ＬＶ／

ＨＷ）、全心重量／体重（ＴＨＷ／ＢＷ）均较对照组显著增大（Ｐ＜０畅０１）；果糖加阿托伐他汀组ＬＶ／ＨＷ、ＴＨＷ／ＢＷ均较果糖组显著降低（Ｐ＜０畅０５，而与对照相比无统计学差异（Ｐ＞０畅０５）。

６．阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠心肌血管紧张素受体ＡＴⅡ表达的影响（图２）：果糖组大鼠左心室血管紧张素受体ＡＴⅡ表达较对照组显著增加（Ｐ＜０畅０１）；果糖加阿托伐他汀组较果糖组显著下降（Ｐ＜０畅０１），而与对照组相比无统计学差异。

讨 论

本研究通过建立果糖诱导胰岛素抵抗大鼠模型，研究阿托伐他汀对胰岛素低抗导致的心肌肥厚的影响。研究显示：果糖诱导胰岛素抵抗大鼠不仅血管紧张素水平升高，而且左心室／全心重量以及左心室血管紧张素受体表达增加；相反，阿托伐他汀可显著改善胰岛素抵抗所导致的代谢紊乱，降低血浆血管紧张素水平，并且可降低左心室血管紧张素受体表达。

研究显示胰岛素抵抗可通过多种机制导致心肌肥厚。胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症过度激活胰岛素受体以及胰岛素样受体［５］，降低心肌蛋白降解［６］，从而引起心肌蛋白表达讲解失衡；其次胰岛素抵抗增强心肌ＧＬＵＴ唱１介导的葡萄糖转运，胞内高浓度葡萄糖激活蛋白激酶ＰＫＣ唱β导致心肌肥厚［７］；此外胰岛素抵抗伴有交感神经活性增强、血浆儿茶酚胺升高、肾素唱血管紧张素唱醛固酮系统激活［８］、内皮ＮＯ生成减少［９］、内皮素唱１（ＥＴ唱１）释放增加、氧化应激失衡，这些病理生理改变相互作用介导胰岛素抵抗引起的心肌肥厚。

目前针对此心肌肥厚的治疗主要涉及改善其病理生理。例如增强胰岛素敏感性，甲黄酸溴隐亭（ｂｒｏ唱

ｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）选择性多巴胺２型受体激动剂可用于治疗２型糖尿病［１０］，增强胰岛素敏感性，降低血糖，有研究显示其可显著改善果糖诱导大鼠的代谢紊乱，降低血压，减轻胰岛素抵抗导致的心肌肥厚［１１］，最新研究显示丙酮酸脱氢酶唱４（ｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｋｉｎａｓｅ４）是血管紧张素Ⅱ引起心肌胰岛素抵抗以及舒张功能障碍的重要因素，参与介导心肌肥厚［１２］，相反给予转基因Ｒｅｎ２大鼠肾素抑制剂阿利吉仑（Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）或者醛固酮抑制剂缬沙坦可显著改善胰岛素敏感性，并且降低左心室肥厚，但是两者联合应用并不会增强其改变心肌肥厚的效果［１３］，提示血管紧张素以及醛固酮对心肌肥厚的影响是相互独立的。本实验中果糖组大鼠血糖血管紧张素Ⅱ水平显著升高并且伴有心肌ＡＴⅡ表达增加，这可能是造成果糖大鼠心肌肥厚的主要原因，因此阿托伐他汀加果糖组心肌肥厚改善可能与其降低血管紧张素Ⅱ水平以及降低心肌ＡＴⅡ表达有关。此外，阿托伐他汀可显著提高糖耐量受损、代谢综合征［１４］以及冠心患者［１５］胰岛素敏感性，但有临床研究显示阿托伐

他汀对肥胖以及糖尿病患者［１６］胰岛素敏感性无显著影响，这可能与不同疾病有关。最后，阿托伐他汀可直接调节机体自主神经系统［１７］，降低心肌交感神经兴奋性［１８］，降低儿茶酚胺，增加心率变异性，降低机体炎症反应，增强抗氧化能力，抑制氧化应激增强［１９］。

本实验中阿托伐他汀可改善胰岛素抵抗所导致的心肌肥厚，这可能与阿托伐他汀改善胰岛素敏感性、降低血浆血管紧张素Ⅱ以及降低心肌细胞血管紧张素受体ＡＴⅡ表达有关。

参　考　文　献

［１］　ＣｈｅｎＰ，ＸｉａＫ，ＺｈａｏＺ，ｅｔａｌ．ＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅＤＤＡＨ１／ＡＤ唱ＭＡｓｙｓｔｅｍｉｎｈｉｇｈ唱ｆａｔｄｉｅｔ唱ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎ唱ｒｅｓｉｓｔａｎｔｒａｔｓｗｉｔｈｅｎｄｏｔｈｅ唱

ｌｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＶａｓｃＭｅｄ，２０１２，１７：４１６唱４２３．

［２］　ＬｉＲ，ＦａｎｇＷ，ＣａｏＳ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮａｄ（Ｐ）Ｈｏｘｉ唱ｄａｓｅｉｓｏｆｏｒｍｓａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｏｎｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎ

ｔｗｏ唱ｋｉｄｎｅｙｔｗｏ唱ｃｌｉｐｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１３，６８：２６１唱２６９．［３］　ＴａｗａｋｏｌＡ，ＦａｙａｄＺＡ，ＭｏｇｇＲ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｔａｔｉｎＴｈｅｒａｐｙＲｅｓｕｌｔｓｉｎａＲａｐｉｄＲｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｒｅｓｕｌｔｓ

ｏｆＡＭｕｌｔｉ唱ＣｅｎｔｅｒＦＤＧ唱ＰＥＴ／ＣＴＦｅａｓｉｂｉｌｉｔｙＳｔｕｄｙ．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，

２０１３．［Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ］．

［４］　ＦｕｎａｔｓｕＴ，ＫａｋｕｔａＨ，ＴａｋａｓｕＴ，ｅｔａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｈｅｐａｔｉｃｆａｔｔｙａｃｉｄｂｅｔａ唱ｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｓｕｃｒｏｓｅ唱ｆｅｄｒａｔｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈａｎＭＴＰ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，４５５：１６１唱１６７．

［５］　ＩｔｏＨ，ＨｉｒｏｅＭ，ＨｉｒａｔａＹ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ唱ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ唱Ｉｉｎｄｕｃｅｓｈｙ唱ｐｅｒｔｒｏｐｈｙｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｓｃｌｅｓｐｅｃｉｆｉｃｇｅｎｅｓｉｎｃｕｌ唱

ｔｕｒｅｄｒａｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９３，８７：１７１５唱１７２１．

［６］　ＭｃＮｕｌｔｙＰＨ，ＬｏｕａｒｄＲＪ，ＤｅｃｋｅｌｂａｕｍＬＩ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａｉｎ唱ｈｉｂｉｔｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ

ｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９５，９２：２１５１唱２１５６．［７］　ＩｋｅｄａＡ，ＭａｔｓｕｓｈｉｔａＳ，ＳａｋａｋｉｂａｒａＹ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｉｍｐａｉｒｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｙｐｅⅠｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅｃｏｍｐｌｉ唱

ｃａｔｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．ＣｉｒｃＪ，２０１２，７６：９４３唱９４９．

［８］　ＳｏｗｅｒｓＪＲ，ＦｒｏｈｌｉｃｈＥＤ．Ｉｎｓｕｌｉｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｍｐａｃｔｏｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＭｅｄＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ，２００４，

８８：６３唱８２．

［９］　ＥｓｆａｈａｎｉＰＳ，ＧｈａｒａｋｈａｎｌｏｕＲ，ＫａｒｉｍｉａｎＪ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｒａｉｎｉｎｇｏｎｐｌａｓｍａｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅｃｏｎ唱

ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｙｐｅＩｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ．ＩｎｔＪＰｒｅｖＭｅｄ，２０１３，４：Ｓ７８唱８４．［１０］　ＭａｈａｊａｎＲ．Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅｍｅｓｙｌａｔｅ：ＦＤＡ唱ａｐｐｒｏｖｅｄｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｔｙｐｅ唱２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＩｎｄｉａｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，４１：１９７唱１９８．

［１１］　ＮａｄｅＶＳ，ＫａｗａｌｅＬＡ，ＴｏｄｍａｌＵＢ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅｏｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎ

ｆｒｕｃｔｏｓｅｆｅｄｒａｔｓ．ＩｎｄｉａｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，４４：６８８唱６９３．

［１２］　ＭｏｒｉＪ，ＡｌｒｏｂＯＡ，ＷａｇｇＣＳ，ｅｔａｌ．ＡＮＧⅡｃａｕｓｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｎｄｕｃｅｓｃａｒｄｉａｃｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｗｉｔｃｈａｎｄｉｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆ

ＰＤＫ４．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ，２０１３，３０４：Ｈ１１０３唱１１１３．［１３］　Ｗｈａｌｅｙ唱ＣｏｎｎｅｌｌＡ，ＨａｂｉｂｉＪ，ＲｅｈｍｅｒＮ，ｅｔａｌ．ＲｅｎｉｎＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄＡＴ１Ｒｂｌｏｃｋａｄｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓａｎｄｍｙｏ唱

ｃａｒｄｉａｌｔｉｓｓｕｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，６２：８６１唱８７２．

［１４］　ＨｕｐｔａｓＳ，ＧｅｉｓｓＨＣ，ＯｔｔｏＣ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（１０ｍｇ／ｄａｙ）

ｏｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪ

Ｃａｒｄｉｏｌ，２００６，９８：６６唱６９．

［１５］　ＮａｋａｍｕｒａＴ，ＫｏｄａｍａＹ，ＴａｋａｎｏＨ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｌｅｖｅｌｓｏｆａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｔａｔｉｎａｎｄｆｉｂｒａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ

ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００７，

１９３：４４９唱４５１．

［１６］　ｖｏｎＥｙｎａｔｔｅｎＭ，ＬｉｕＤ，ＢｌｕｅｍｍＡ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｍｕｌ唱ｔｉｍｅｒｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ

ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２００９，７１：２７唱３２．

［１７］　ＳｚｒａｍｋａＭ，ＨａｒｒｉｓｓＬ，ＮｉｎｎｉｏＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｒａｐｉｄｌｉｐｉｄｌｏｗｅｒ唱ｉｎｇｗｉｔｈａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｏｎａｕｔｏｎｏｍｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙ

ａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ．ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌ，２００７，１１７：２８７唱２９１．

［１８］　ＴｓｕｔａｍｏｔｏＴ，ＳａｋａｉＨ，ＩｂｅＫ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｖｅｒｓｕｓＲｏｓｕ唱ｖａｓｔａｔｉｎｏｎＣａｒｄｉａｃＳｙｍｐａｔｈｅｔｉｃＮｅｒｖｅＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤｉｌａｔ唱

ｅｄＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．ＣｉｒｃＪ，２０１１，７５：２１６０唱２１６６．

［１９］　ＲｉａｄＡ，ＤｕＪ，ＳｔｉｅｈｌＳ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗ唱ｄｏｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｌｅａｄｓｔｏａｎｔｉ唱ｏｘｉｄａｔｉｖｅａｎｄａｎｔｉ唱ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉ唱

ｔｕｓ．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，５６９：２０４唱２１１．

（收稿日期：２０１３唱０５唱０６）

（本文编辑：张岚）

孙秀全，孟利敏，李小倩，等．阿托伐他汀对胰岛素抵抗大鼠心肌肥厚的影响［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１３，７（１３）：５９７０唱５９７４．

实验动物心肌肥厚模型

III.实验动物心肌肥厚模型 A、压力超负荷/主动脉缩窄 压力超负荷引起的心脏肥厚常用的手术方法是主动脉缩窄（i.e.缩窄升主动脉）。 小鼠行主动脉缩窄（TAC）可以引起心脏机械性的压力超负荷，最终导致心肌肥厚、心衰（20,84）。TAC通常诱导方法采用在近胸骨端行小切口, 缩窄主动脉的这样的开胸手术。TAC模型虽然不能完全模拟人类的心室重构，但该模型可以用于肥厚发病过程中多种基因学的研究。主动脉缩窄模型能很好的模拟血流动力学超负荷引起左心室肥厚的发生发展。该动物模型在主动脉缩窄造成心肌肥厚几个月后会导致心衰。 B、容量超负荷 在静脉回流适当的情况下，心脏不能排出足够的血液满足全身组织代谢的需要就会引起CHF（充血性心力衰竭）。心内檐沟血或回心血量增加导致瓣膜闭锁不全就会引起心室容量超负荷。在慢性动脉和/或二尖瓣瓣膜回流疾病中的容量超负荷，我们会观察到“舒张期压力-容积曲线”整体右移,说明心脏僵硬度增加，即发生LVH (可见于主动脉瓣狭窄、高血压、肥厚性心肌病)（36）。通常情况下，容量超负荷CHF模型制备方法是腹主动脉-下腔静脉分流术。即于肾动脉上方分离出下腔静脉和腹主动脉，用血管夹在近肾动脉端夹闭主动脉阻断血流；用0.6-mm的针头由主动脉远端刺入，继续进针刺入下腔静脉，使动静脉联合。退针后，缝合血管壁伤口。4-5周后，就能复制出心肌肥厚模型，并具有左心室收缩力增强、舒张末期压力增加的特点（257）。 C、冠状动脉结扎 冠状动脉结扎常用于复制心衰动物模型。冠脉左前降枝（LAD）结扎后会阻断心脏的供养和营养输送，这种情况类似于人类心脏病发作时伴随的症状。血氧和营养供输阻断后，心肌细胞死亡，心脏整体功能受影响，最终导致心功能紊乱。由于这种动物模型非常接近临床心衰疾病的发生发展，研究证明该模型是心衰发病机制研究的重要手段（13）。 D、转基因型心脏肥大模型 几十年以来，一些心脏肥大和心力衰竭的转基因小鼠模型被学者们用于心肌肥厚和心衰这些致命疾病的可能的分子机制研究。受条件限制，在此不能针对于所有模型作一全面的综述，但在此文中，我们介绍一种转基因小鼠模型，该模型能成功模拟心肌肥厚的发生发展以及最终演变为心衰的过程。表1列举的是截止目前，研究学者们发现的较成熟的心肌肥厚/心衰模型。 表1：小鼠心衰模型 转基因小鼠模型代谢转变模型ECM紊乱转基因模型 肌侵蛋白，TNFα，G i，Gαq，PKCβ，PKA，β1AR, 磷酸化蛋白, 肌集钙蛋白, 钙调磷酸酶, L-型Ca2+ 通道 线粒体功能紊乱 氧化应激 脂肪酸氧化(FAO) 通路的受损 基质金属蛋白酶2/MMP2 基质金属蛋白酶9/MMP9 组织金属蛋白酶抑制剂 1/TIMP1

阿托伐他汀合成

题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔 学号：201121030219 指导老师：温艳珍 时间：2014-06-14

摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。 关键词：阿托伐他汀中间体合成

目录 摘要............................................................................................................. I 第一章他汀类药物的研究背景及意义 .. (1) 1.1他汀类药物简介 (1) 1.2阿托伐他汀的简介 (2) 第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5) 2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成5 2.2异丁酰乙酸酯的合成 (5) 2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6) 2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6) 2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7) 3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7) 3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8) 3.3路线三 (8) 3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9) 3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10) 3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11) 3.7路线七： (11) 第四章总结 (13) 参考文献 (14)

辛伐他汀说明书

【辛伐他汀片药品名称】 辛伐他汀片 【辛伐他汀片成分】 辛伐他汀片主要成分为辛伐他汀。 【辛伐他汀片性状】 辛伐他汀片为白色或类白色片。 【辛伐他汀片药理作用】 辛伐他汀片为甲基羟戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。 【辛伐他汀片药代动力学】 辛伐他汀口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。 【辛伐他汀片毒理研究】 文献资料表明，辛伐他汀片有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇（TC）的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL－C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平的作用。 【辛伐他汀片适应症】 高胆固醇血症：饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时，可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇、及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人，且高胆固醇血症为主要异常时，降低升高的胆固醇水平。 冠心病。减少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）；延缓冠状脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。 【辛伐他汀片用法用量】 病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。 高胆固醇血症：一般始服剂量为每天2片（10 mg），晚间顿服。对于胆固醇水平在轻至中度升高的患者，始服剂量为每天1片（5 mg）。若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天8片（40 mg），晚间顿服。 当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75 mg/dL(1.94 mmol/L)或总胆固醇水平降至140 mg/dL（3.6 mmol/L）以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。 冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用20mg作为起始剂量，剂量调整同上。 协同治疗：辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效，对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天2片（10 mg）。 肾功能不全病人：由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量。

心肌肥厚动物模型建立方法研究进展Word版

心肌肥厚动物模型建立方法研究进展 摘要目的：综述心肌肥厚（CH）动物模型的建立方法，为CH类疾病的研究和临床治疗提供参考。方法：以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的内容，综述常用模型的基本原理、制备方法及特点等。结果与结论：共查阅到376条文献，其中有效文献29条。目前常用的CH动物模型建立方法有物理法（包括压力超负荷法致CH、容量负荷法致CH、心肌梗死致CH、运动诱导致CH）、化学法（包括药物诱导法致CH）和生物法（包括转基因型CH、自发性高血压大鼠模型致CH）等。其均可模拟CH，而CH原理、制备方法和模型特点各异。在CH动物模型中，大鼠易饲养、经济、抗感染力强，常作为首选造模动物，常用鼠种为SD大鼠及小鼠，雌雄均可。在现有成模方法中，压力超负荷法制作慢性CH模型，手术操作简单方便、重复性好、造价低廉，最为常用；转基因动物模型对人类疾病的模拟程度更高，但耗时长，费用昂贵，可能成为未来的发展方向。 关键词心肌肥厚；动物模型；建模方法；转基因 心肌肥厚（CH）是心肌细胞对多种病理刺激的一种适应性反应。在早期，CH因心室壁增厚、心肌收缩功能改善而被视为代偿性过程 [1]；但在持久病理性应激情况下， CH伴随间质纤维化、收缩功能失调以及基因表达、能量代谢和电生理特征异常，最终导致失代偿性心功能衰竭，严重危害人体健康。目前认为， CH是心血管疾病的一种常见并发症，已被列为引起心血管疾病发生率和病死率显著升高的独立危险因素[2]。其发生机制复杂，至今仍未完全阐明，而对CH的发生机制及治疗方法等研究常用动物实验进行，因此复制动物模型成为目前国内外从事CH研究的常用手段。本文拟以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed 等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的内容。结果共查阅到376条文献，其中有效文献29条。现根据物理法、化学法和生物法等基本造模方法，对常用CH动物模型的基本原理、制备方法及特点等进行综述，为CH类疾病的研究和临床治疗提供参考。 1 物理法 物理法是指通过外界机械力、气压、温度、光和声音等条件的改变，诱发动物形成某一疾病的造模过程，主要包括压力超负荷法、容量负荷法、心肌梗死致CH和运动诱导致CH。其中，前3种均采用手术方式复制CH模型，具有成模时间短、操作方便、重复性好、价格较低等优点，但会给动物造成极大的痛苦；后者通过有规律的运动复制CH模型，能较好地模拟人类CH疾病发展过程，但造模时间较长、操作较烦琐。

阿托伐他汀和辛伐他汀调脂疗效分析

阿托伐他汀和辛伐他汀调脂疗效分析 发表时间：2018-12-25T10:58:35.207Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：高海 [导读] 与辛伐他汀相比，阿托伐他汀调脂效果更显著，且安全、可靠，可以在治疗高血脂症中广泛应用。 淮安市清江浦区钵池山社区卫生服务中心江苏淮安 223001 摘要：目的探讨阿托伐他汀和辛伐他汀调脂疗效。方法选取2017年1月- 2018年3月期间，我院收治的120例血脂异常患者作为研究对象，根据研究所需，将其随机均分为常规组与治疗组，每组患者数量为60例。给予常规组患者辛伐他汀治疗，20mg/d；给予治疗组患者阿托伐他汀治疗，20mg/d。所有患者需连续服药1个月。比较两组患者的临床治疗效果。结果治疗后，治疗组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等指标均优于常规组（P＜0.05）；且治疗组治疗总有效率（96.67%）高于常规组（80%），组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论与辛伐他汀相比，阿托伐他汀调脂效果更显著，且安全、可靠，可以在治疗高血脂症中广泛应用。 关键词：辛伐他汀；阿托伐他汀；调脂 目前，临床上对于原发性高脂血症主要以降血脂为主，阿托伐他汀和辛伐他汀是常用的调脂药物。为探讨阿托伐他汀和辛伐他汀调脂疗效，本文选择120例血脂异常患者作为研究对象，对其开展分组研究。现将结果报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 将120例高脂血症患者随机分为常规组和治疗组，常规组60例中男35例，女25例，年龄36～74岁，平均年龄（53.24±1.34）岁；治疗组60例中男33例，女27例，年龄34～71岁，平均年龄（51.27±1.49）岁。两组患者的一般资料方面，组间比较差异较小，不具有统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 1.2 方法 两组患者均给予常规治疗，严禁患者吸烟、饮酒等，同时鼓励患者开展适当的运动。在控制饮食，少摄取高胆固醇和高脂肪的食物，多摄入高纤维、低脂类食物。在生活指导方面，帮助患者拟定切实可行的运动方案，使患者能够合理参加运动，有效减轻体重。常规组使用辛伐他汀治疗治疗，每日剂量为20 mg，每日1次，4周为一个疗程，持续开展一个疗程治疗，再根据患者的实际情况增减药量。治疗组给予阿托伐他汀治疗，每日剂量控制在20 mg，每日1次，4周为一个疗程，持续开展1个疗程。 1.3 观察指标 观察治疗前、后各项血脂指标［总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］的变化情况。效果评价分别有显效、有效以及无效三类评价标准，其中当患者TC降低至20%、TG降低到40%，而LDL-C下降至20%视为治疗显效；当TC、TG、LDL-C分别降低至10%、10%和20%视为有效，若患者没有达到以上标准则视为无效。 1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（X±S）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用检验。以P＜0.05为差异比较有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患者治疗后各项指标改善情况比较 治疗后，治疗组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等指标均优于常规组，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1所示。（P＜0.05）。 2.2 两组患者的临床治疗效果比较 治疗组治疗总有效率为96.67%，显著高于常规组的81.67%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。 3 讨论 随着生活方式的改变，原发性高脂血症的发病率呈逐年上升趋势，其是诱发心脑血管疾病的重要危险因素。因此，采取积极有效的措施调节血脂水平，对降低心脑血管疾病的发病率具有显著的临床意义。原发性高脂血症应以长期综合治疗为原则，在使用药物的同时，应注重饮食、锻炼等。目前，他汀类药物因其调脂效果显著，且副作用小，已被广泛应用于原发性高脂血症的治疗中。阿托伐他汀与辛伐他汀均属于抑制胆固醇合成类药物，且对于血液微循环有一定的促进作用，能够使冠脉血流量增加，进而减少耗氧量以及增加心肌收缩力。阿托伐他汀药物和辛伐他汀药物最大的区别，就是阿托伐他汀药物是一种人工合成药物，属于开环羟基酸型，服用后可通过载体直接进入靶器官-肝脏，不需要人体代谢即可发挥调脂作用，且其药效持久，在人体中的作用时间在 20h 以上，与辛伐他汀相比，更容易被人体吸收。而辛伐他汀则是一种半合成物，通过洛伐他汀转化而来，是一种不具有生物活性的脂类，只有服用后在肝脏经过代谢转化才可以形成活性结构，阿托伐他汀相比辛伐他汀起效时间更短，半衰期更长。有研究报道，阿托伐他汀能够有效降低心肌梗死、心力衰竭及心绞痛发生风险；辛伐他汀是土曲霉发酵产物的合成衍生物，可用于预防心血管疾病。尽管服药期间可能会有不同程度的不良反应，但是不良反应较为轻微，不影响治疗的正常进行和正常生活，待服药结束后，不良反应很快消失。在本研究中，常规组使用辛伐他汀治疗治疗，治疗组

他汀类药物的生物技术合成以及应用

他汀类药物的生物技术合成以及应用 摘要： 他汀类药物是一类可以非常显著降低血液中胆固醇含量的药物;还可以减少中风或其他疾病的风险。近几年来报道，他汀类药物还有其他的生物活性以及许多潜在的治疗用途。天然他汀类药物有洛伐他汀和康帕丁，而普伐他汀是通过生物转化形成的。辛伐他汀，是领先市场的第二他汀类药物，是一种洛伐他汀的半合成衍生物。洛伐他汀主要是由Aspergillus terrus（土曲霉）菌株合成的，而康帕丁是由penicillium citrinum菌株合成。洛伐他汀和康帕丁是通过液体深层发酵进行工业生产，但也固态发酵进行生产，这种新的生产方式具有一定的优势。洛伐他汀在生物化学和遗传学上的一些研究进展让辛伐他汀在新的生产方式方面得以发展。这种洛伐他汀衍生物可以通过monacolin J（无侧链洛伐他汀）过程有效合成，这个过程是一个酰基转移酶LovD进行的。利用基因lovF 的组合生物合成，可以通过一种不同的方法设计土曲霉，从而使聚酮合成酶在体内合成2,2- dimethylbutyrate（simvastatin的侧链）。这样产生的转化菌株能通过直接发酵产生辛伐他汀而非洛伐他汀。 关键字：他汀类药物生物合成和遗传学生物技术生产 简介： 据世界卫生组织的报道，心血管疾病是威胁健康的主导因素。2005年，约有1750万人死于这些疾病，死亡率占全球约30％。这种疾病是由于血浆中的胆固醇含量提高而致，因而胆固醇血症成为了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（Kannel等人，1961年）的主要危险因素。一般来说，人体中的胆固醇只有三分之一是从饮食取得的，而其三分之二是由肝脏合成，还有一小部分是由其他器官合成的（Furberg 1999年;Alberts等人1980年）。出于这个原因，抑制胆固醇的生物合成来控制其含量成为一个重要策略，以降低胆固醇在血液中浓度，如manzoni和Rollini（2002）关于他汀类的一篇报道中如是说。 他汀类药物可以选择性抑制胆固醇的合成的限速酶，即HMG-CoA还原酶。因此，这些化合物便可以降低胆固醇含量，尤其是降低低密度脂蛋白（LDL）或低密度胆固醇（“坏胆固醇”）含量，而稍微增加高密度脂蛋白胆固醇（“好胆固醇”）的含量，因此，防止动脉内斑块的集结。此外，他汀类药物已经运用于预防性药物前列心血管疾病，因为大量的临床试验数据显示，他汀类可以降低风险冠状动脉疾病的发病率和死亡率。

辛伐他汀药理作用及临床新应用

辛伐他汀药理作用及临床新应用 摘要：辛伐他汀为他汀类的降血脂药物，临床主要将其用于控制血液中胆固醇 含量以及预防心血管疾病等。本次研究对辛伐他汀的药理作用与临床新应用进行 综述。 关键词：辛伐他汀；药理作用；新应用 心血管疾病如高脂血症、冠心病（CHD）以及动脉粥样硬化（AS）等给人类的生命健康 产生威胁，发病主要受到血小板功能异常、血脂异常、吸烟、糖尿病以及高血压等因素影响[1]。目前，临床中能够控制心血管疾病的药物主要为他汀类药物。辛伐他汀属于他汀类药物，本次研究主要对辛伐他汀药理作用进行探讨，并研究临床新应用，综述如下： 一、辛伐他汀类药物的药理作用 辛伐他汀类药物主要具备以下药理作用： 1.能够有效抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶为一种限速酶，能够催化HMG-CoA转化成甲基 戊酸盐（MVA），他汀类药物结构和HMG-CoA类似，会给HMG-CoA朝MVA的转化产生抑制，阻碍胆固醇（CH）的合成，减少低密度脂蛋白（LDL）生成。受到基因抑制解除因素影响，肝脏能够摄取患者血清内大量的LDL成分与中间密度脂蛋白（IDL）水平，进而使LDL与IDL血浆浓度大大降低；另一方面，LDL前体极低密度脂蛋白（VLDL）不断减少，使LDL生成 也在不断减少。VLDL与LDL不断结合，会使TG与CH下降，使高密度脂蛋白（HDL）浓度升高。 大量临床研究[2]指出，应用他汀类药物能够使CH下降18%~25%，使TG下降10%~15%，使 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降25%~35%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度升高 5%~8%。 2.多向效应 他汀类药物的抗CHD与AS效应需要经稳定斑块、改善内皮功能、控制血小板聚集以及 抑制炎症反应等多项效应协同共同完成，不单通过降脂单一作用发挥效应。他汀类药物早期 作用为稳定血管内皮功能，直接作用为改善内皮功能障碍。另外，由于其能够稳定病变斑块、使冠状动脉内皮功能正常化以及使粥样斑块脂质核缩小或者消退等特点，因此将他汀类药物 作为AS与CHD的一级与二级预防，有效降低心血管事件风险。 3. 能够降低中风风险 中风主要包括缺血性与非缺血性两类，其中，CHD与缺血性中风均由AS导致。炎性蛋白（CRP）为导致发生中风与心脏疾病的一个重要相关蛋白，使用他汀类药物治疗能够使CRP 下降，阈值降低至2.0mg/L以下，并会使缺血性中风危险降低10%~30%[3]。 4.能够降低冠心病风险 血脂异常为CHD的一个重要致病原因。有研究显示，CHD患者血清甘油三酯（TG）为（1.77±0.61）mmol/L，正常人TG为（1.5±0.4）mmol/L；另外，脂蛋白与活化的血小板均参 与到AS病理过程中，如血清LDL、TG以及VLDL浓度升高或者HDL浓度降低，均会增加血小 板活性，使高脂血症发生CHD并发症，并增加血栓形成。 临床医学上，将血清VLDL、TG浓度升高以及HDL浓度降低称为血脂异常三联征，TG水平越高，表明血小板活性越强，且血凝倾向越高，表明CHD越危险。 二、辛伐他汀药物的临床新应用 将43例混合型高脂血症ⅡB型或者糖尿病并发高脂血症患者作为研究对象，所有患者均 服用辛伐他汀药物，每日20mg，于晚间顿服，治疗6周后，对患者的血清CH、TG以及LDL- C浓度进行测量，结果显示，血清CH浓度下降37.36%，TG浓度下降29.68%，LDL-C浓度下 降26.95%；HDL-C浓度升高16.78%。 将46例高胆固血症ⅡA型与119例ⅡB型患者作为研究对象，所有患者均口服辛伐他汀，每日10mg，治疗8周后，患者的血清CH浓度下降25.0%，TG浓度下降24.6%，LDL-C浓度 下降27.6%，CH总下降有效率88.2%。降Ⅱ型TG总治疗有效率69.2%。

麝香保心丸、脉平对腹主动脉狭窄高血压大鼠心肌肥厚的作用

麝香保心丸、脉平对腹主动脉狭窄高血压大鼠心肌肥厚的作用 发表时间：2013-10-24T09:19:25.250Z 来源：《医药前沿》2013年第28期供稿作者：柳玲1 石磊2 黄杲1 梁绪国2(通讯作者) [导读] 高血压心肌肥厚是心律失常、心衰和猝死等发生的主要原因之一，故如何控制左室肥厚形成是一个十分重要的课题。 柳玲1 石磊2 黄杲1 梁绪国2(通讯作者) （1 山东省烟台白石肛肠医院山东烟台 264001） （2 山东省烟台毓璜顶医院山东烟台 264000） 【摘要】目的在腹主动脉狭窄高血压大鼠模型上观察了心肌肥厚的变化，并探讨其与多种细胞因子、基质金属蛋白酶、心肌细胞凋亡率、凋亡调控基因表达等多种因素之间的关系及中药麝香保心丸、脉平对心肌肥厚和各种影响因素的作用。方法双抗夹心ELISA法测定MMP-2、MMP-9和IL-6、IL-10；放免法检测TNF-α；流式细胞法测心肌细胞凋亡率和凋亡调控基因表达。结果腹主动脉狭窄6周后，大鼠左室重及室重/体重比值明显增加；同时多种细胞因子、基质金属蛋白酶、心肌细胞凋亡率、凋亡调控基因表达等均发生了相应的变化；麝香保心丸和脉平对心肌肥厚和各种影响因素有较好的治疗和预防作用。结论心肌肥厚可能与多种因素有关；麝香保心丸和脉平对预防和治疗心肌肥厚有一定的作用。 【关键词】心肌肥厚麝香保心丸脉平细胞因子基质金属蛋白酶凋亡 【中图分类号】R965 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）28-0151-02 Effect of Shexiangbaoxinwan and Maiping on Left Ventricle in Pressure-Overloaded Hypertrophy Rat 【ABSTRACT】 AIM：To explore the effect of Shexiangbaoxinwan and Maiping on left ventricle in pressure-overloaded hypertrophy rats. And also the relationship between left ventricular hypertrophy (LVH) and cytokines, matrix metalloproteinases, apoptosis, and apoptosis genes. METHODS: IL-6, IL-10, MMP-2, MMP-9 were evaluated by ELISA means. TNF-alpha was measured with radioimmunoassays. Flow cytometer was used to measure the apoptosis ratio and the expression of Fas , Bcl-2 and Bax. RESULTS: 6 weeks after abdominal aortic coarctation operation, compared with the sham operated group, the weight of the left ventricle (0.995±0.320g) and heart weight/body weight (0.369±0.149) were significantly increased in modern group. And also IL-6 (213.56±83.41pg/ml), TNF-α(1.997±0.812ng/ml), MMP-2 (72.91±35.59), MMP-9 (60.15±26.43), and apoptosis genes (Fas, Bax, Bcl-2, Bcl-2/Bax) expression were increased；apoptosis ratio (9.81±5.03), IL-10 (91.07±38.74pg/ml) decreased compared with sham operated group. The 2 groups with drugs (SB,MP) decreased the increasing weight of LV and ventricular weight/body weight; and inhibited the changes of influencing factors (IL-6, IL-10, TNF-α, MMP-2, MMP-9, apoptosis ratio, apoptosis genes expression). CONCLUSION: LVH might be related with many influencing factors. Shexiangbaoxinwan and Maiping may have the positive importance in the treatment and prevention of LVH. 【KEY WORDS】 LVH Shexiangbaoxinwan Maiping Cytokines Matrix metalloproteinases Apoptosis 近年来的研究已证实高血压的发病与许多因素有关，进而完善和发展了传统的高血压发生、发展的机制，为彻底地阐明高血压的发病机制、发展和转归机理以及人类最终完全控制高血压奠定了分子生物学机理。但其发生机理以及与心室重构和心肌肥厚的关系尚未完全阐明。本研究采用腹主动脉狭窄大鼠高血压模型，观察了麝香保心丸和脉平对高血压大鼠心肌肥厚的作用及对血清中细胞因子（IL-6、IL-10、TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）水平变化以及大鼠心肌细胞凋亡率和凋亡调控基因（Bcl-2、Fas、Bax）表达的影响。 1 材料与方法 1.1 动物模型的制备 取健康SD大鼠60只，（雌雄各半，2月龄，体重160～180g）术前禁食12小时，自由饮水。用3%巴比妥钠腹腔注射麻醉后，随机分为腹主动脉狭窄手术组（45只）和假手术组大鼠（15只）。参照文献并对手术方式加以改进，于左肋弓下缘0.5cm、脊柱前0.5cm处行1.5～2.0cm纵切口，逐层分离皮下组织，于左肾后上方分离肾动脉，在左右肾动脉分支之间的腹主动脉下方穿入2.0手术缝线，沿血管走行方向放置针尖磨钝的7号注射针头与腹主动脉一起结扎，这时可触摸到结扎点下方腹主动脉搏动明显减弱，小心拔出针头，腹腔滴入青霉素（40万U/ml）适量，逐层关腹，缝合。术后肌注青霉素10万U。假手术组不结扎腹主动脉，其余同手术组。术后正常饮食，定时观查体征。 1.2 实验动物分组和程序 造模7天后，腹主动脉狭窄手术组随机分为3组，即模型对照组（模型组），麝香保心丸组（SB组），脉平组（MP组）。假手术组、模型组每日饮用水10ml/kg灌胃；SB组，SB100mg/kg、MP组，MP60mg/kg。将上述药物溶解于饮用水中，按10ml/kg每日一次胃管灌入，共6周。实验过程中动物均自由饮食。 治疗6周后，禁食12小时，称体重。麻醉后从腹主动脉抽取6ml血液，高速离心后分离出血清，-70℃保存待用。立即摘取大鼠心脏，剪断肺静脉，从肺动脉瓣之上2mm处将肺动脉切断，在心包的脏层转折处剪断主动脉和上、下腔静脉。取出心脏后用0.1mol/L、PH7.4 PBS洗涤，滤纸吸干，称重；沿二尖瓣平面分离心房与心室，去右心室，称重。计算大鼠左室重/体重（g/100g）比值。 1.3 检测方法 1.3.1 双抗夹心ELISA法测定MMP-2、MMP-9和IL-6、IL-10（分别严格按各试剂盒说明书操作）。 1.3.2 放免法检测TNF-α：采用液相竞争法，分管加样后充分混匀，4℃放置24h，加入分离剂后充分混匀，室温放置20min，4℃离心3500rpm 25min，吸弃上清夜，在自动γ计数器上计算标准曲线和TNF-α浓度。 1.3.3 流式细胞法测心肌细胞凋亡率和凋亡调控基因表达用机械法分散心肌组织,收集单细胞悬液,经300目尼龙网过滤离心沉淀 2min后,加生理盐水洗涤,再次离心沉淀后,置于70%乙醇中备用。加入碘化丙啶（promide iodine，PI）工作液0.5 ml，终浓度为10 mg/L，室温避光30 min后上机进行流式细胞仪（FACScan型流式细胞仪，美国BD公司生产）检测。 上机前以标准荧光微球调整仪器的变异系数并稳定在2%以内，上机后收集2万个细胞，荧光强度以对数放大，光散射数据存软盘，测试完后在Macintosh 650计算机上用CellQuest Plot 软件（BD公司提供）分析数据，由HP1200 c/PS打印结果。 心肌细胞凋亡及凋亡基因表达量以标记阳性细胞百分率表示：=标记阳性细胞数/受检细胞数×100%-非特异结合细胞%[1]。 1.4 主要药品和试剂麝香保心丸（Shexiangbaoxinwan, SB）由上海和黄药业公司提供；脉平原粉（maiping，MP）由甘肃独一味

阿托伐他汀与辛伐他汀治疗高脂血症的疗效比较

阿托伐他汀与辛伐他汀治疗高脂血症的疗效比较 【关键词】阿托伐他汀；辛伐他汀；高血脂症 目的：比较观察阿托伐他汀与辛伐他汀治疗高血脂症的疗效。方法：60例高脂血症患者随机分为A、B两组，在常规低脂膳食基础上，A组服用阿托伐他汀10 mg，B组服用辛伐他汀10mg，均每日1次，疗程6周。检测两组患者治疗前后的血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平的变化。结果：服药6周末与治疗前相比：两组的TC、TG、LDLC均显著下降（Ｐ＜0.01），HDLC均明显上升（Ｐ＜0.05），但以A 组更为显著。结论：阿托伐他汀和辛伐他汀均为高效、安全的降脂药物，但阿托伐他汀的降脂效果更为显著。 【关键词】阿托伐他汀；辛伐他汀；高血脂症 心血管疾病是一种慢性非传染性疾病，国内外医学界公认，除遗传因素之外，长期的高脂、高糖、高盐饮食和缺少运动等不良生活方式是诱发心血管疾病的主要因素。血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平过高，血高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平过低，是构成动脉粥样硬化的一个重要因素，是公认的高血压、冠心病和脑血管意外的主要危险因素［12］，因此积极治疗高脂血症具有重要临床意义。我们分别应用阿托伐他汀（立普妥）与辛伐他汀（舒降之）治疗高脂血症各30例，对其临床疗效及安全性进行比较观察，结果报道如下。 1 病例与方法 1.1 病例选择 选择2004年2月至2005年12月在我院住院患者60例，清晨空腹血脂符合下列标准之一，TG≥1.70 mmol/L；TC≥5.20 mmol/L。除外肝、肾、甲状腺疾病及1型糖尿病、药物所致的高脂血症，并在近1月内未服用过降血脂药物。60例患者中，男性46例，女性14例，年龄65～90岁，平均(76.1±5.3)岁；高TC血症13例，高TG血症7例，混合型高脂血症30例；LDLC≥3.60 mmol/L者46例，HDLC≤1.00 mmol/L 17例。

辛伐他汀片说明书

辛伐他汀片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名：辛伐他汀片 英文名：Simvastatin Tablets 汉语拼音：Xinfatating Pian 【成份】本品主要成份为辛伐他汀其化学名称为: 22-二甲基丁酸（4R6R）-6-{2- [(1S2S6R8S8aR)-126788a-六氢-8-羟基-26-二甲基-1-萘基] 乙基}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。 化学结构式： 分子式：C25H38O5 分子量：418.57 【性状】本品为类白色片。 【适应症】高胆固醇血症 对于原发性高胆固醇血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高 高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密 度脂蛋白胆固醇的比率。 在高胆固醇血症和高甘油三酯血症并存而以高胆固醇血症为主的患者，辛伐他汀可降低胆固 醇水平。 冠心病 对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，辛伐他汀适用于： —降低死亡的危险性； —降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性； —降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的几率； —延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。 【规格】10mg 【用法用量】病人在接受辛伐他汀治疗以前应接受标准降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。 1．高胆固醇血症：一般起始剂量为每天10mg(1片)，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度 升高的患者，起始剂量为每天5mg(1/2片)。若需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每 天40mg(4片)，晚间顿服。应定期监测胆固醇水平，如果胆固醇水平明显低于目标范围，应 考虑减少辛伐他汀的剂量2．冠心病：冠心病患者可以20mg(2片)/日为起始剂量，如需调整 剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg(4片)，晚间顿服。3．合并用药：辛伐他汀单

心肌肥厚指标

心肌肥厚是心脏对慢性压力或容量超负荷产生的靶器官反应，见于高血压心脏病、肺动脉高压及慢性充血性心力衰竭等。心肌肥厚的基本变化不仅是心肌细胞的肥大与增生，也有非心肌细胞如成纤维细胞、胶原细胞、血管细胞及蛋白质、酶等的生成、增殖与增生，伴有心室形态与结构的改变和心肌机械功能的减退等。心肌肥厚中最常见的是高血压病引起的左室肥厚(LVH)，为高血压的主要靶器官损害之一。中医学中虽无心肌肥厚的名词，但有“阳化气，阴成形”，“阳生阴长”等论述。现代研究表明，LVH是一种极其重要的、独立的心血管危险因素，可使心肌缺血、心律失常、心力衰竭和淬死的几率增加6—10倍[1~3]。所以有关左室肥厚的动物模型研究有助于了解本病的病因，病机，对探讨其诊治办法，开发有效的防治药物有重要意义。现就近几年有关左心室肥厚的动物模型研究进行简单总结，以供大家参考。 1.实验动物的选择 进行心肌肥厚研究的动物以SD大鼠、白发性高血压大鼠、WKY(Wistar—kyoto)大鼠最为常用，仓鼠[4]及转基因小鼠也可制作动物模型。 2.动物模型 2.1压力负荷性心肌肥厚模型[5~7] 体重200g左右的大鼠，雄雌兼用，戊巴比妥钠(30mg/kg体重)腹腔注射麻醉，背位固定于手术台，手术野剪毛，皮肤消毒，腹正中切口，打开腹腔。在左肾动脉分叉处上方分离腹主动脉，将腹主动脉与7号或9号注射器针头(磨去针尖)共同结扎(3-0号丝线)，然后抽出注射器针头，使该部位动脉形成狭窄(狭窄程度65％~70％)，然后逐层缝合腹部切口、关腹。假手术组除不用丝线结扎腹主动脉外，其余操作步骤相同。术后每天用青霉素5万U/只肌内注射一周。一般术后3~4天大鼠心肌开始肥厚，2~3周达稳定高峰。 该模型通过缩窄部分腹主动脉，造成心脏后负荷增加而导致心肌肥厚，此外，由于肾血流量相对减少，血管紧张素Ⅱ等体液因素也参与心肌肥厚形成。 该模型形成心肌肥厚时间较短，操作方便，重复性好，应用较多。但是术后早期动物死亡率较高(约20％~30％)，可能与急性心功能不全有关。 2.2肾型高血压大鼠心肌肥厚模型[6,9] 体重200g左右的大鼠，雄雌兼用，戊巴比妥钠(30mg/kg体重)腹腔注射麻

阿托伐他汀与辛伐他汀治疗高脂血症的药物疗效比较

阿托伐他汀与辛伐他汀治疗高脂血症的药物疗效比较 目的探讨阿托伐他汀与辛伐他汀治疗高脂血症的临床疗效。方法选取我院自2012年9月~2013年9月收治180例高脂血症患者，随机分成两组，对照组给予阿托伐他汀治疗，实验组给予辛伐他汀治疗，观察治疗前后低密度脂蛋白胆固醇（LDL﹣C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL﹣C）、甘油三酯（TC）、总胆固醇（TG）的水平变化。结果治疗后两组的TG、TC、HDL-C、LDL-C均有降低，给药自身比较，其差异具有统计学意义（P＜0.01）；两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：阿托伐他汀和辛伐他汀具有相同疗效，对高脂血症的治疗均具有良好的疗效。 标签：阿托伐他汀辛伐他汀高脂血症疗效 高血脂症是临床上常见的一种慢性疾病，指血脂超出正常范围，体内脂类代谢紊乱的一种表现，高血脂症多发于老年人，主要引起动脉粥样硬化、心脑血管疾病等多种合并症，严重影响患者身心健康。有效控制血脂处于正常范围，对患者的生命健康尤为必要[1]，阿托伐他汀与辛伐他汀是临床上控制血脂较为常见的药物，但是两者治疗不同疾病的效果差别说法不一[2-3]，笔者就此在本文中研究阿托伐他汀和辛伐他汀两种降血脂药物临床疗效，并对药理进行分析，现报道如下。 1资料与方法 1.1 一般资料选取我院自2012年9月~2013年9月收治的180例高脂血症患者，所选取患者均符合我国《血脂异常防治建议》标准：①低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.64mmol/L②高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≤0.87mmol/L③胆固醇（TC）≥5.72mmol/L④甘油三脂（TG）在 2.3~4.4mmol/L。将患者随机分为两组，A组90例，B组90例，其中男性98例，女性82例，平均年龄（56±6）岁。心肌梗死、严重创伤、手术病史、严重的内科疾病的患者排除。两组患者在年龄、受教育程度等基线资料的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 1.2 方法对照组给予阿托伐他汀（又名立普妥，生产厂家红惠医药发展公司）20mg；实验组给予辛伐他汀（京必舒新，生产厂家浙江京新药业股份有限公司）20mg。两组的患者给药方式一致，1次/d，6w 1个疗程，在此期间不服用其他降血脂药物。6w后观察效果。 1.3观察指标采用酶法测定TG、TC、HDL-C，用Friedwald公式计算LDL-C，计算公式：LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）=TC-HDL-C-TG/ 2.2。 1.4 疗效判定显效：患者症状改善明显；有效：患者症状减轻；无效：患者症状没有减轻或还伴有其他并发症，总有效=显效+有效。 1.5 统计分析采用SPSS17.0软件包对数据进行整理和分析，用χ2检验和配

辛伐他汀降解实验研究

摘要 目的探寻辛伐他汀在苛刻条件下的稳定性，并验证辛伐他汀的检验方法的可行性。方法采用HPLC法对苛刻条件处理后辛伐他汀的含量与有关物质进行测定，并与原样进行对比分析。结果含量项下连续进样5针标准峰面积的RSD为 0.40%<1.0%，USP分离度洛伐他汀与辛伐他汀的分离度为5.7>3.0，EP分离度有关物质A与辛伐他汀分离度为5.9>4.0 结论上述HPLC法系统适应性良好。辛伐他汀微粉前样品在氧化、酸解、碱解、高温、光照条件下不稳定。在避光、高湿条件下，相对稳定。 关键字辛伐他汀，高效液相色谱，有关物质，降解

目录 一、仪器与试剂 (5) 二、方法 (5) 2.1溶液配制 (5) 2.2高效液相色谱方法的建立 (5) 2.3湿计含量和干计含量 (6) 2.4杂质限度 (6) 2.5系统适应性 (7) 2.6 含量和有关物质 (7) 三.结果 (9) 3.1 系统适应性 (9) 3.2 辛伐他汀降解实验结果 (9) 四、结论 (11) 五、附图 HPLC色谱图 (13) 参考文献 (20)

前言 辛伐他汀(simvastatin)其药理作用是作为竞争性抑制剂抑制肝脏细胞内羟甲戊二酰辅酶A 还原酶(HMG-CoA reductase)活力, 限制HMG-CoA 向甲基二羟戊酸的转化, 从而减少内源总胆固醇的生物合成总量。与相同剂量的洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 和氟伐他汀(fluvastatin) 等其他HMG-CoA 还原酶抑制剂相比, 辛伐他汀可以更有效地降低血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-cholesterol)。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。本课题按辛伐他汀HPLC含量及有关物质降解实验方案，用辛伐他汀含量和有关物质检测方法来检测降解后的辛伐他汀（微粉前和微粉后），判断此HPLC方法是否适用于降解杂质的检测，是否具有稳定指示性，同时研究辛伐他汀（微粉前和微粉后）在酸，碱，光照，氧化，高湿，高温等条件下的稳定性，探索辛伐他汀（微粉前和微粉后）在这些条件下可能的降解趋势。

主要他汀类药物的作用区别

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物。它具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性(遗传性)高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症(在他汀类药物中唯有辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效)。短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。 他汀分为天然他汀(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成他汀(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 天然他汀是从生物中提取得到的，如美伐他汀可以从橘青霉的发酵产物中分离得到，因而也叫做生物他汀。相应的，完全人工合成的他汀则被称为化学他汀。 目前，主要认为，化学他汀本身没有生物活性，服用以后，需要肝脏分泌羧基脂酶对其激活以后，才能抑制肝脏合成脂类物质。酶解过程会产生化学性肝损伤；而天然他汀是一种生物活性物质，不需要酶解，进入人体后可以直接发生作用。其降脂作用比化学他汀强，也不存在个提差异。 辛伐他汀，与其余他汀类药不同的是，它对于纯合子家族性高胆固醇血症的病人也有一定的治疗效果。辛伐他汀适用于治疗伴有冠心病的高胆固醇血症的病人。值得注意的是辛伐他汀不能与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。用法：成人的初始用药剂量是每次口服10毫克，每日服1次，晚睡前服用。以后可根据病人的病情调整用药剂量，但最大的用药剂量不可超过每日80毫克。纯合子家族性高胆固醇血症的病人，也可服用辛伐他汀进行治疗，每日40毫克，饭后顿服。如果病人的胆固醇仍无下降的趋势，可每天将80毫克的辛伐他汀分3次服用，即早饭后、午饭后，各服20毫克，晚饭后服40毫克。 阿托伐他汀，此药是一种新合成的他汀类降脂药物，其副作用较小。阿托伐他汀与其他他汀类药物相比，在与别类降脂药物联合应用时，其不良反应的发生率最低。并且，阿托伐他汀的降脂作用较强。用小剂量的阿托伐他汀，即能明显地降低血中胆固醇的浓度。用法：每天晚饭后口服一次。成人从每天10毫克的剂量开始服用。之后，根据病情调整用药剂量。成人每日用药的最大剂量不可超过80毫克。 匹伐他汀，初始剂量在降低低密度脂蛋白方面同阿托伐他汀相同，并且其药物相互之间的作用发生较少等特点有潜力成为治疗脂质异常症的标准药物。通常成人每次1～2mg匹伐他汀，每天1次，饭后口服。根据年龄、病情可以酌情增减药量，低密度脂蛋白值下降不明显时，可以考虑增加药量，每天的最大用药量为4mg。匹伐他汀与其他他汀药物比有其独到之处，由于有良好的降血脂作用而被称为“超级他汀”，因除显著降低低密度脂蛋白外，同时在升高高密度脂蛋白与降低甘油三酯的能力强于其他的他汀类药物，具有良好的安全性和耐受性。由于对血糖水平无影响，对伴糖尿病、代谢综合症的高脂血症患者更为适合。