贝诺酯实验报告

贝诺酯的合成

一药品简介

别名：扑炎痛、苯乐来、解热安；

化学名为 2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯

分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313．30；

白色结晶性粉末，无味，m．p．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；

分子结构式如图l所示。

O

O

O

N

H

O

O

临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制．减少前列腺素(PG 合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。

贝诺酯是乙酰氨基苯酚（扑热息痛，Paracetamol）和乙酰水杨酸（阿司匹林Aspirin）以酯键结合的亲脂性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。其疗效类似阿司匹林，且因能避免其游离羧基对胃肠道的刺激，毒副作用很小，具有良好的适用性，特别适用于儿童。贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。吸收后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。分解前tm约为lh，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。贝诺酯很少引起胃肠出血，不良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1．5—3h开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，口服易被小肠吸收，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。

二实验原理

OH

NHCOCH 3

OH

NH 2

Ac 2O

+

OCCH 3

COOH SOCI 2

DMF

COCI

OCOCH 3

NaO NHCOCH 3

COO OCOCH 3

NHCOCH 3

PEG1000，甲苯

贝诺酯的合成路线图

三

实验部分

3.1 仪器与试剂

3.1．1原料与试剂 阿司匹林，二氯亚砜，醋酐，对氨基苯酚，N ，N 一二甲基甲酰胺(DMF)，氢氧化钠，活性炭，氯化钙，甲苯，95%乙醇，亚硫酸氢钠，PEG600以上试剂均为分析纯，PH 试纸，蒸馏水(自制)。

3.1．2 仪器 圆底烧瓶，冷凝管，温度计，干燥管，恒压滴液漏斗，真空泵，搅拌器，布氏漏斗，抽滤瓶，小烧杯，滴管，三口烧瓶，量筒，玻璃棒，熔点仪。

3.2 实验装置

3.3 实验操作

表1 成酯反应因素与水平

序号 A B D

碱量（%） 温度（℃） 成酯时间（h ） 0.5 1 1，5

1 5%NaOH 53～57

2 10%NaOH 58～62

3 15%NaOH 63～67

表2 正交试验方案

实验号 水平组合 浓度（%）A 温度（℃）B 时间（h ）C 1 A 1B 1C 1 5% 53～57 0.5 2 A 1B 2C 2 5% 58～62 1.0 3 A 1B 3C 3 5% 63～67 1.5 4 A 2B 1C 2 10% 53～57 1.0 5 A 2B 2C 3 10% 58～62 1.5 6 A 2B 3C 1 10% 63～67 0.5 7 A 3B 1C 3 15% 53～57 1.5 8 A 3B 2C 1 15% 58～62 0.5 9

A 3

B 3

C 2

15%

63～67

1.0

3.1．扑热息痛的制备

（一） 操作

在100mL 三口烧瓶【1】中加入10g 对氨基苯酚，30mL 水【2】和12mL 醋酐【3】，搅拌，在80℃加热反应30min 。反应结束后，冷却，析晶，抽滤，滤饼用10mL 冷水洗2次，抽滤，干燥，得扑热息痛粗品。

注释

【1】 反应仪器用前需干燥。

【2】 酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。

【3】 用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差

一些。 （二）精制

将扑热息痛放到100mL 圆底烧瓶中，加5倍量的水（即每克粗品加5mL 水），加10%亚硫酸氢钠溶液0.5mL 【1】，加热使之溶解，稍冷后加入和活性炭1g ，煮沸5min,趁热抽滤【2】。滤液冷却，析晶，抽滤，滤饼用0.5%亚硫酸氢钠溶液5mL 分2次洗涤，抽滤，干燥得扑热息痛精品。如颜色深可再精制。熔点168---170℃。 注释

【1】 加入亚硫酸氢钠能防止产物的氧化，但加的量不能太多，否则会影响产

品质量。

【2】 趁热抽滤前，需要预热布氏漏斗和滤瓶。反应物冷却后，固体产物立即

洗出，粘在瓶壁不易处理，产物若在滤纸上凝结会被损失掉。

3．2． 乙酰水杨酰氯的制备

将10g (0．056mo1)阿司匹林【1】,5.5mL 氯化亚砜，2滴吡啶【2】加入干燥的100mL 三口烧瓶中【3】，迅速接上冷凝管。冷凝管顶端连有装有氯化钙的干燥管，干燥管顶端连有导气管，导气管另一端接小漏斗，漏斗放在NaOH 溶液中【4】。加热，搅拌，用大约10min 使温度缓慢上升至60℃，维持温度60℃左右【5】，反应70min,

冷却，加入无水甲苯10mL，将反应液倾入干燥的恒压滴液漏斗中，混匀，密闭备用。得到乙酰水杨酰氯的甲苯溶液【6】。

注释

【1】反应用阿司匹林需在60℃干燥4h，除去所含的水分。

【2】吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。

催化剂因素考察时，用摩尔分数为阿司匹林的5％的DMF。

【3】因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需干燥；

加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。

【4】在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。

【5】在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70℃。

【6】制得的酰氯放置时间不能过长。

3.3 贝诺酯的合成

（一）操作

在装有搅拌器及温度计的250ml三口烧瓶中加入50ml水和10g(0．066mo1)扑热息痛。用冰水浴冷却到15℃左右，在剧烈搅拌下滴加5％NaOH溶液（氢氧化钠3.6g 加20ml水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8--12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次试验制得的乙酰水杨酰氯甲苯溶液（在20min左右滴完）。滴加完毕，调至PH≥10，控制温度在8--12℃之间，继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得扑炎痛粗品，计算收率。

（二）精制

将自制的5g扑炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圆底烧瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭【1】脱色（活性炭用量视粗品颜色而定，若颜色深，则用量稍大一点；若颜色浅，则用量可以稍少一点），加热回流30min，趁热抽滤【2】，将滤液转移至烧杯中，冷却，析晶，抽滤，用少量稀乙醇洗涤两次【3】（母液回收），压干，干燥，得扑炎痛粗品，测熔点，计算收率。熔点177---181℃。

注释

【1】少量活性炭即可，若加多了，则抽滤时难以除尽。

【2】趁热抽滤前，需要预热布氏漏斗和滤。

【3】洗滤饼的乙醇用量要少，以免损失产物。

3.3．1 乙酰水杨酰氯的制备

在装有搅拌器的250ml三口烧瓶中加9.0g(0．05m01)阿司匹林，在0—5℃下滴加4．2ml(0．058m01)二氯亚砜及3滴N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，约30min滴加完毕，然后在25—30℃保温反应3h，减压除去未反应完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯10．2g，收率94．67％，加入12ml醋酸正丁酯使其溶解成液体，移入恒压滴液漏斗中待用。

3.3．2 贝诺酯的合成

在装有搅拌器的250ml三口烧瓶中加入30ml水和6．4g(0．042m01)扑热息痛，在剧烈搅拌下0--5℃滴加5％NaOH溶液30ml，使扑热息痛全部溶解，再加入40ml 醋酸正丁酯，加入0.5g溴化四丁基铵，搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min加完。继续搅拌反应30min，分出有机层，水层用醋酸

正丁酯萃取(20mix3)，合并有机层，水洗至中性。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯。残余物用95％乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶12．69，收率95．9％(rap ：179～181℃)。 3.3.3贝诺酯的精制

将自制的5g 扑炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL 圆底烧瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定，若颜色深，则用量稍大一点；若颜色浅，则用量可以稍少一点），加热回流30min ，趁热抽滤，将滤液转移至烧杯中，冷却，析晶，抽滤，用少量稀乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，得扑炎痛粗品，测熔点，计算收率。

四． 贝诺酯的质量检测

4.1．鉴别

取样品含贝诺酯约0.2g ，加NaOH 溶液5mL ，煮沸，放冷，滤过，滤液加HCl 溶液适量至微显酸性，加FeCl 3溶液2滴，溶液显紫堇色。 （一）TLC 法

1．铺板 取5g 硅胶GF 254（硅胶G 中加入0.5%的荧光粉）与13ml 0.5%～1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状（现用现配）；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。（勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层）。此糊大约可铺10cmX4cm 玻璃片8～10块，薄层的厚度约0.25mm 。 2. 活化 涂好的薄层板在室温晾干后，在110℃烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。

3. 点样 取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml 中约含5mg 的溶液。用内径小于1nm 的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm 处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm ，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在1～1.5cm 为宜。待样点干燥后，方可进行展开。

4. 展开 薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2为展开剂，加入展开剂的高度为0.5～1.0cm 。展开剂在展开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板（样点一段向下）放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm 处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。

5. 显色 将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置相同。 （二）化学方法

取样品含贝诺酯约0.1g ，加稀盐酸5mL ，煮沸，放冷，滤过，滤液显芳伯胺类的鉴别反应。

（三） 紫外分光光度计法

取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1mL 中约7.5ｕｇ的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在240ｎｍ处测吸光光度，另取贝

诺酯对照品，精密测定，同法测定，计算即得。吸收系数（％

1cm 1E ）为730--760 。

五 贝诺酯的处方设计

（一）材料和仪器

（1）药品：贝诺酯

（2）辅料：淀粉（稀释剂，崩解剂）、羧甲基淀粉钠（崩解剂）、羟丙基纤维素（粘合剂）、糊精（稀释剂）、微粉硅胶（润滑剂）蒸馏水

（3）用具：研钵一套、80目筛和14目筛各一个、盘子一个、8开纸一张、50ml、100ml烧杯各一个、玻璃棒1支、电炉子1个、100ml量筒一个、称量纸、电子天平、托盘天平等。

（二）、片剂制备的工艺流程和单元操作的方法

1．工艺流程

2. 制备工艺

（1）粉碎：取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过60目筛后，备用。

取淀粉适量，过60目筛后，备用。

（2）淀粉浆的制备（准备托盘天平1台，100ml烧杯1个，电炉子1个，100ml 或50ml量筒1个。玻璃棒1根，称量纸2张，药匙1个）

操作：①调节托盘天平与平衡状态，两边分别放称量纸，再调平衡；

②取淀粉，称量7.5g加入100ml的烧杯中，

③用量筒取蒸馏水50ml倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，

④取电炉插上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边叫板，直至形成糊状，室温冷却后，备用。

（3）混合：按处方量称取贝诺酯、淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀。

（4）制湿颗粒：将混合好的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆制软材（握着成团，

弹则散开），过16目筛制颗粒。

（5）干燥：将湿颗粒放到干燥箱内，50～60℃干燥2h。

（6）整粒：将干燥后的颗粒，再过14目筛，防止颗粒粘连。

（8）再混合后确定片重：将整粒后的颗粒称重，微滑石粉，加崩解剂，混合均匀，根据投料量计算片重。

（9）压片：调节压片机，用旋转压片机压片。

（三）片剂的检测

1．片重差异的测定

片重差异过大，意味着每片中主药含量不一，对治疗可能产生不良影响。

《中国药典》2005年版规定的片重差异限度

片剂的片重差异（g）偏激差异限度（%）

＜0.30 ±7.5

≥0.30 ±5.0

检查方法：

取20片，称定每片的片中并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，

超出上表中差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

片重差异测定表

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 片重

（g）0.28

6 0.26

8

0.28

1

0.25

9

0.28

8

0.27

6

0.25

9

0.26

4

0.26

8

0.296

片重

差异

（%）

4.00 -2.55 2.18 -

5.82 4.73 0.36 -5.82 4.00 -2.55 7.64 序号11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 片重

（g）0.29

3 0.28

1

0.26

0.29

4

0.27

1

0.27

8

0.26

8

0.26

8

0.25

7

0.290

片重

差异

（%）

6.55 2.18 -5.45 6.91 -1.45 1.09 -2.55 -2.55 -6.54 5.45

平均片重0.275g，经测定，片重差异合格。

2. 脆碎度的检测

取10片压好的贝诺酯片，清除表面脱落的粉末，称重，置脆碎度检测仪圆筒

中，开启仪器。4min后取出，同法除去粉末，称重，计算减失重量，不得超过

0.8%。并不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。

片剂脆碎度检测表

实验前片重（g）实验后片重（g）脆碎度（%）

2.68 2.67 0.37

经实验，计算，0.37%＜0.8%，片剂的脆碎度合格。

3．硬度检测

硬度检测表

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 平均硬度硬度

（kg） 2.39 2.29 1.50 2.00 2.50 2.50 1.80 3.90 3.90 2.50 2.582 4. 崩解时限的检测

将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000mL烧杯中，并调

节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，

调节水位高度是吊篮上升时筛网在水面下15mm。

取药片6片，分别至上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，6片在2min

中内全部崩解（药典规定各片均应在15min内全部崩解），即药物溶出度符合要

求。

16亿贝诺酯片剂车间工艺设计概论

摘要： 目录： 第一章概述 1.1片剂介绍 片剂系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。 1.1.1片剂的特点[1] 片剂有许多优点： （1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性； （2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小； （3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖； （4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别； （5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。 1.1.2片剂的分类 （1）压制片----通过压制而成且无特殊包衣。 （2）糖衣片----该片外包糖衣。 （3）薄膜衣片----该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。 （4）肠溶衣----该片包肠衣。 （5）压制包衣片----通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。

（6）缓释片----指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。 （7）溶液片----用于制备特殊溶液的片剂。 （8）泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。 （9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。 （10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。 （11）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。 （12）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。 1.1.3片剂的规格和质量[2] 片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定： a)原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物 的性质用适宜的方法使药物分散均匀。 b)凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损 失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。 c)凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物， 制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。 d)外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装， 贮运过程中发生碎片。 e)除另有规定外，片剂应密封贮存。 1.1.4片剂的质量检查 a) 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无 异物，并在规定的有效期内保持不变。 b)片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见 表1-1。 c) 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受 30-40N的压力即认为合格。 d) 崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方

实验二 贝诺酯的合成-20110601

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备

表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司

贝诺酯片剂车间工艺设计

3.2 工艺流程介绍 制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。 片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。 粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。 湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。 干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。 本次设计中，贝诺酯片制备的工艺条件是淀粉糊精制成软材,与羟丙基纤维素混合， 12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干, 12目整粒,然后与羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。 根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下： 3.2.1粉碎[7] 粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。 粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。③有助于提高制剂质量。④有利于药材中有效成分的提取。 粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。 本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。 粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。 3.2.2筛分 筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。 筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。 3.2.3混合 混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。 混合的机理有三种： 对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。 剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。

年产500吨贝诺酯生产工艺设计

一、 生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛 及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠 经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。

2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a) 、合成路线一

实验四 贝诺酯的制备

实验四贝诺酯的制备 一、目的与要求 1.通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试剂的选择与酰氯的制备操作方法。 2.通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3.掌握酰氯为酰化试剂进行酯化反应的原理和操作方法。 二、实验原理 扑炎痛（Benorglate，有名苯乐来，贝诺酯）为一新型解热镇痛抗炎药，它由扑热息痛和阿司匹林利用拼合原理制成。阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，既保留两者原有作用，又兼有协同作用，副作用减少。 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。熔点174~178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。 阿司匹林与氯化亚砜在少量吡啶存在下进行羧羟基的氯置换反应，生成乙酰水杨酰氯。扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，在于乙酰水杨酰氯进行缩合酯化反应，生成扑炎痛。反应式如下： 三、仪器药品 仪器：水浴锅、布氏漏斗、抽气瓶、水泵、滤纸、烧杯、温度计（100℃）、冰浴、熔点测定仪、试管、玻棒、电子天平、量筒 药品：阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、20%氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性炭

四、实验步骤 1. 卤置换反应——乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的250mL三口烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林5g，氯化亚砜2.8mL，迅速装上球形冷凝器（顶端装有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另一端通到水池）。置油浴上缓慢加热至70℃（在20min左右），维持浴温在（70±2）℃，反应1.5～2h，冷却，倾入干燥的锥形瓶中，加无水丙酮10mL混匀，密封备用。 2. 酯化反应——贝诺酯的制备 在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛5g，水25mL。用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下慢慢滴加上步制得的酰氯丙酮溶液（在30min左右滴完）。调节pH>10，控制温度在8～12℃之间，反应1～1.5h。然后抽滤，水洗至中性，得粗品。 3. 精制 将粗品加入6～8倍量（W/V）95%的乙醇中，水浴加热回流使溶解、稍冷，加入适量的活性炭脱色，回流0.5h小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，测定熔点，计算收率。 五、附注 1. 制备乙酰水杨酰氯是所用仪器均需干燥，加热时不能用水浴。 2. 吡啶用量不能过多，制得的酰氯不能久置。 3. 阿司匹林原料在60℃干燥4h。 六、思考题 1. 制备乙酰水杨酰氯时，操作上应注意那些事项？为什么？ 2. 制备扑炎痛时，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化反应，而不直接酯化。

年产3亿片贝诺酯片剂生产车间工艺的设计说明书

一、车间设计概述 1、课题名称 课题名称：年产3亿贝诺酯片剂车间工艺设计 2、设计依据 本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。 3、设计内容 (1) 文字部分：确定工艺流程及净化区域划分、物料衡算、设备选型。 (2) 图纸部分：车间平面布置图、高效包衣安装图、设计说明书。 4、设计原则： (1)本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。 (2) 对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。 (3) 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。 (4) 遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。 (5) 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量[12] 二、工艺流程及净化区域划分说明 制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。 片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。 粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药

物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。 湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。 干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。 本次设计中，贝诺酯片制备的工艺条件是淀粉糊精制成软材,与羟丙基纤维素混合，12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干,12目整粒,然后与羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。 根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下： 粉碎[7] 粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。 粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。③有助于提高制剂质量。④有利于药材中有效成分的提取。 粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。 本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。 粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。 筛分

贝诺酯的合成

贝诺酯的合成 一、目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法 二、实验原理 COOH OH O H3CCO H3CCO H2SO4 COOH OOCCH3 CH3COOH + 50-60℃ + COOH OOCCH3 SOCl2 COCl OOCCH3 SO2HCl ++ DMF H3CCONH OH NaOH H3CCONH ONa H3CCONH ONa COCl OOCCH3 COO OOCCH3 NHOCCH3 三、实验仪器 温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台 四、实验步骤 1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。

2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。 3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝 管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三 颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同 时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温 度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐 渐缓慢升温至70℃。反应2h.。 4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量 的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口， 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水 杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻 轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。 5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为 1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。 6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol） 7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣 用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。 8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），

实验一-贝诺酯的分化

实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达

贝诺酯的合成

贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH

在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；

药化实验——扑炎痛的合成

扑炎痛的合成 一、【药物概述】 扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式： 3，分子式：C17H15NO5， 是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。 本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

贝诺酯片(金诺匹林)的说明书

贝诺酯片(金诺匹林)的说明书 人体内出现热毒和镇痛等症状往往是由于体内有炎症的出现，因此许多解热镇痛药都具有消炎的作用，但是光消炎可起不到治愈的目的。目前治疗解热镇痛的药物当中，贝诺酯片(金诺匹林)就是最好的一种了。它对于解热镇痛抗炎的效果非常显著，是一种纯天然制剂，对人体没有任何副作用，您可以放心使用。 【药品名称】 通用名称：贝诺酯片 商品名称：贝诺酯片(金诺匹林) 【适应症/功能主治】用于发热、头痛、神经痛、牙痛及手术后轻中度疼痛等。用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。 【规格型号】0.5g*24s

【用法用量】口服成人常用量：一次0.5～1.0g，一日3～4次，疗程不超过10天。老年人用药一日不超过2.6g， 【不良反应】（1）胃肠道反应较轻，可有恶心、烧心、消化不良及便秘，也有报道引起腹泻者。（2）可引起皮疹。（3）可引起嗜睡、头晕及定向障碍等神经精神症状。（4）在小儿急性发热性疾病，尤其是流感及水痘患儿有引起瑞氏综合征(Reye)的危险。中国尚不多见。（5）长期用药可影响肝功能，并有引起肝细胞坏死的报道。（6）长期应用有可能引起镇痛药性肾病。 【注意事项】1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。 2.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。 3.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。 4.儿童、孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。 5.肝肾功能不全及有严重胃、肠溃疡病史者慎用。 6.如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。8.本品性状发生改变时禁止使用。9.请将本品放在儿童不能接触的地方。10.儿童必须在成人监护下使用。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。12.交叉过敏：对阿司匹林过敏者或其他非甾抗

贝诺酯的制备

福州大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1 茄形瓶 100ml 1 抽滤瓶 250ml 1

滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）上海化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司 X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R-100IN 郑州长城科工贸有限公司 四、实验步骤

年产16亿贝诺酯片剂车间工艺设计

目录 中文摘要....................................................................................I 英文摘要....................................................................................I I 第一章概述 (1) 1.1片剂介绍 (1) 1.2贝诺酯片介绍 (4) 第二章处方设计及工艺设计 (7) 2.1贝诺酯处方设计 (7) 2.2 工艺过程 (12) 第三章工艺流程 (9) 3.1 设计概述 (9) 3.2 工艺流程介绍 (10) 第四章物料衡算 (14) 4.1 物料衡算的基础 (14) 4.2 物料衡算的基准 (14) 4.3物料衡算条件 (14) 4.4 物料衡算的范围 (15) 4.5 原辅料的物料衡算 (15) 4.6 包装材料的消耗 (17) 第五章设备的选型 (18) 5.1．工艺设备的设计与选型 (18) 5.2 粉碎筛分设备 (18) 5.3混合，制粒设备 (22) 5.4整粒、总混设备 (25) 5.5压片 (26) 5.6 包装 (27) 参考文献 (31)

第一章 概述 1.1片剂（tablets ）介绍 片剂（tablets ）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。 特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。 制备方法：湿法制粒压片①，干法制粒压片②，直接压片③，工艺流程如图1-1。 本次设计选择湿法制粒。 1.1.1片剂的特点[1] 片剂有许多优点： （1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性； 图1-1 片剂制备工艺流程 （2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小； （3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖； （4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别； （5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本 压片 原辅料粉碎过筛 制软材 制湿粒 干燥 整粒 压片 制干粒 混合 整粒 压片

贝诺酯的制备

大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸 -4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1

茄形瓶100ml 1 抽滤瓶250ml 1 滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g 无水乙醇三鹰化学试剂分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备 X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器 电子天平赛多利斯科学仪器（） 电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备 磁力搅拌器85-1A 长城科工贸 旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸

扑炎痛的合成实验报告

目录 一、前言 ...................................................................................................... - 1 - 二、实验目的 ............................................................................................. - 1 - 三、实验原理 ............................................................................................. - 1 - 四、物理常数 ............................................................................................. - 3 - 五、主要试剂规格及用量...................................................................... - 3 - 六、仪器与试剂......................................................................................... - 3 - 七、实验装置图......................................................................................... - 3 - 八、实验步骤 ............................................................................................. - 5 - 九、结构确证 ............................................................................................. - 6 - 十、实验流程图......................................................................................... - 6 - 十一、实验结果.......................................................................................... - 7 - 扑炎痛的合成实验报告 十二、思考题........................................ 令狐采学 班级：应用化1001 学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇 痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作 用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了 阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林 用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺 点。 姓名：朱伟光 2013/5/26