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凝胶剂的研究进展及应用概况

凝胶剂的研究进展及应用概况

王曙东,刘文雅

(中国人民解放军南京军区南京总医院制剂科,江苏南京210002)

摘要:凝胶剂是近年来兴起的一种药物新剂型,国外的研究较早、发展较快。国内发展从医院制剂起步,现已有多种凝胶剂获国家批文,展现出凝胶剂更多的优势效用。凝胶剂按基质类型分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和乳剂型凝胶,亲水性凝胶的基质材料目前采用得最多,常见的有卡波姆、壳聚糖、海藻酸钙、羧甲基纤维素钠等。凝胶剂较常采用的给药途径是经皮给药、经口给药、眼部给药、鼻腔给药、阴道给药和直肠给药,不同的给药途径均能收到药物浓度高、作用时间持续的满意效果。随着新技术的应用,还研发出了环境敏感性凝胶、脂质体凝胶、β-环糊精包合物凝胶等新产品,提高了临床疗效。凝胶剂的应用范围还将不断拓宽,前景十分广阔。我国药学研究工作者应在发展化学药凝胶剂的同时,促进中药凝胶剂的发展,将祖国传统医药的精髓发扬光大。

关键词:凝胶剂;基质;新技术;研究进展

中图分类号:R944.1+5;TQ460.6文献标识码:A文章编号:1006-4931(2010)21-0001-04

Research Progress and Application of Gel

Wang Shudong,Liu Wenya

(Department of Pharmacy,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region,Nanjing,Jiangsu,China210002)

Abstract:Gel is a new drug dosage form emerging in recent years.Foreign studies on gel are earlier and have developed quickly.Domestic development starts from hospital preparations and many gels have obtained the state approval.Gel is showing more and more advan-tages.Gels are divided into hydrophilic gel,lipophilic gel and emulsive gel according to the types of ground substance.At the present,the ground substances of hydrophilic gel are most widely used.More common ground substances include carbomer,chitosan,calcium alginate,CMC-Na,etc.Transdermal drug delivery,oral drug delivery,ocular drug delivery,nasal drug delivery,vaginal drug delivery and rectal drug delivery are more often used for administration route.The satisfying therapeutic effects can be achieved by different administration routes.With the development of new technologies,the new products including environment-sensitive gel,liposome gel,β-CD inclusion com-plex gel have been developed with enhancement of clinical results.The application scopes of gels will be uninterruptedly enlarged with broad prospect.While developing chemical medicine gels,our pharmacy researchers should promote the growth of Chinese medicine gels simultaneously.We should carry forward and further develop the essence of Chinese Traditional Medicine.

Key words:gel;ground substance;new technique;research progress

凝胶剂系药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂[1]。作为新型的药物制剂,凝胶剂广泛用于缓释、控释等新型给药系统,可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂两类。由于凝胶具有良好的生物相容性,对药物释放具有缓释、控释作用,制备工艺简单且形状美观,易于涂布使用,局部给药后易吸收、不污染衣物,稳定性较好[2],近年来凝胶剂成为局部外用制剂的研发热点。现就凝胶剂的发展概况、基质类型及临床应用情况综述如下。

1发展概况

1.1国外研究概况

国外对凝胶剂的研究较早,发展较快。《英国药典》1993年版就已收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝胶、利多卡因洗必泰复方凝胶等5种外用凝胶。《美国药典》ⅩⅩⅢ版(1995年)收载有苯唑卡因凝胶、氢氧化铝凝胶等35

理局(FDA)

克林霉素凝胶就名列其中[3];瑞士

治疗糖尿病性溃疡的becaplermin(

Medicix Pharm

白癣)的环吡酮ciclopirox(Loprox)

年10月批准Dow Pharmaceutical

公司的1.2%克林霉素磷酸酯+2.

化苯甲酰复方凝胶(Acanya TM)

于12岁的寻常型痤疮患者[5]。2009

FDA批准沃森(Watson)公司的

昔布宁凝胶(Gelnique)上市[6],和惟一用于治疗以尿频、尿急和尿失禁为症状的膀胱过度活动症(OAB)的药物。可见,凝胶剂是近年来在国际医药市场中表现活跃的药品新剂型之一,也是具有市场潜力的一类外用药品。

1.2国内研究进展

在我国,凝胶剂早先主要是作为医院制剂,由医院自配自用。第二军医大学长海医院曾以甲硝唑和地塞米松磷酸钠为主要治疗药物,研制了复方甲硝唑凝胶[7];首都医科大学附属北京红十字朝阳医院研制了复方克林霉素凝胶,通过临床验证疗效确切、无刺激性[8]。随着凝胶剂在国内的应用范围不断扩大,有不少凝胶剂获得国家有关部门颁发的新药证书和生产文号,如非甾体类抗炎药吡罗昔康凝胶剂、双氯芬酸钠凝胶剂、甲硝唑阴道凝胶剂等。于2000年7月1日开始执行的2000年版《中国药典》,首次收载了真正意义上的凝胶剂——

—过氧苯甲酰凝胶[9]。近几年来,已有异维A酸红

、拉坦

凝胶剂的研究进展及应用概况

剂属单相分散系统,分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和乳剂型凝胶。凝胶剂的基质要求具有一定的塑性流变学性质,以使制剂有适宜的涂展性和挤出性能,因此基质的选择非常重要。亲水性凝胶由天然或合成的高分子物质聚合而成,具有优良的理化性质和生物学特性,可控制药物释放,并具有生物相容性、生物黏附作用和生物可降解等特性。这一类基质材料目前采用得最多。常用的天然高分子类有海藻酸盐、明胶、果胶、黄原胶等,半合成高分子材料有壳聚糖、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等,合成高分子材料有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物如卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸、丙烯酸树脂等[10]。

卡波姆目前应用较广,为丙烯酸与烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联的高分子聚合物,分子结构中含有52% 68%的酸性基团,其1%水溶液的pH为2.5 3.0,可加入无机或有机碱(如三乙醇胺)中和形成凝胶,羧基离子化,由于负电荷间的排斥作用,分子链弥散伸展,呈极大的膨胀状态,并具黏性。中和后的水凝胶在pH 为6 12时黏度最大,pH小于3或大于12时,黏度下降[11]。卡波姆分低、中、高多种黏度的不同型号,可作增稠剂、助悬剂、黏合剂、凝胶剂的基质和缓释、控释制剂的骨架材料等,常用浓度为0.1% 3%。以卡波姆为基质的凝胶剂具有释药快、易涂展、无油腻性、对皮肤和黏膜无刺激性、药膜的附着性和均匀性好、干燥快等优点[12]。目前,国内主要的卡波姆型号有934,940,941等。李劲鸿[13]以卡波姆940为基质制成复方银杏凝胶剂,用于痤疮的治疗,经临床观察具有较好的疗效。罗云等[14]研制的依诺沙星眼用即用型凝胶,是以卡波姆为基质的低黏度凝胶,较普通滴眼液的眼内滞留时间长、生物利用度高。

壳聚糖是甲壳素进行部分或完全脱乙酰化的产物,属大分子阳离子聚合物,在水中可形成凝胶。形成凝胶后可以包裹药物,既可减轻药物对皮肤及胃肠道的刺激,又可控制药物的释放速率。由于来源广泛,无毒性,具有良好的组织相容性、生物可降解性和黏附作用等[15],壳聚糖在医学、药学等领域得到了深入的研究和广泛的应用。吴安丽等[16]以壳聚糖为辅料,制备了奥硝唑壳聚糖凝胶剂,经临床试验证明疗效好、无刺激性,适用于痤疮患者的治疗。

海藻酸钙(calcium alginate)是由亲水性胶态多聚糖海藻酸与氢氧化钙或碳酸钙反应制得,其凝胶小球溶胀受pH的影响,可防止酸敏感性药物在胃中被降解,小球粒径约1mm,可防止药物局部速释。海藻酸钙凝胶小球的制备不需有机溶剂,模型药物选择广泛,包括酸敏感性药物、疏水性药物、阳离子药物、大分子药物、酸性药物及细胞、组织。张彦青等[17]利用滴加法制备了灯盏花素海藻酸钙凝胶小球,制得的凝胶小球大小和载药量均匀。

羧甲基纤维素钠是一种具有黏合、助悬、增稠、乳化、缓释作用的纤维素衍生物,在半固体制剂中用作凝胶基质。其1%水溶液的pH为6.5 8.5,当pH大于10或小于5时,黏度显著下降,在pH 为7左右时保护胶体性最佳。对热较稳定,但在20?以下黏度迅速上升,45?左右则变化缓慢,80?以上较长时间加热可使胶体变化而黏度显著下降[18]。张广求等[19]以羧甲基纤维素钠为凝胶基质,制备了盐酸苯海拉明凝胶,凝胶均匀细腻,分散性好。

聚乙烯醇水溶液作为凝胶基质,可增加黏度,延长药液与黏膜的接触时间,使药物吸收增加,提高生物利用度,但用前需经精制,以减少所含杂质对黏膜的刺激性。聚乙烯吡咯烷酮溶于水、乙醇和氯仿,不溶于乙醚和丙酮,其5%溶液的pH为3.0 7.0,具有黏合、增稠、助悬、分散、助溶、络合、成膜等特性,是凝胶剂的良好基质。聚乙烯吡咯烷酮在常温下稳定,加热到150?变色,且容易生霉,应用时需加防腐剂[20]。

上述基质可单独使用,亦能配合使用。如姜洪芳[21]以羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇作为混合型亲水凝胶基质,制成W/O/W复乳凝胶,具有药物浓度高、不易挥发、作用持久的特点。王薇等[22]以壳聚糖、羧甲基纤维素钠为凝胶材料制备复方苦参壳聚糖凝胶,具有涂展性好、黏附力强、形成膜状不易脱落等优点。

2.2亲脂性凝胶

亲脂性凝胶通常由低分子有机化合物如烃类、脂肪醇类等聚合而成,具有安全、无毒、可生物降解、对皮肤刺激性小等特性。Sherriff等[23]研究了正十二烷凝胶和正十二醇凝胶的流变学与药物释放特性。发现在凝胶中加入二氧化硅胶体,药物水杨酸甲酯可与其产生氢键作用,在正十二烷凝胶中,水杨酸甲酯低浓度时可增强凝胶强度,高浓度时可起增塑剂的作用,而在正十二醇凝胶中,水杨酸甲酯无论任何浓度均可起增塑剂的作用。

2.3乳剂型凝胶

乳剂型凝胶中含有水、油、凝胶基质及表面活性剂,当局部应用透皮给药时,药物的药时曲线下面积有很大提高。蔡海敏[24]以卡波姆为凝胶基质,水、甘油和乙醇为水相,蓖麻油为油相,聚山梨酯80为乳化剂,三乙醇胺为中和剂,常温下不需加热配成乳剂型凝胶,比单纯凝胶剂润滑性好,极易涂布和洗除,无刺激且稳定。

3凝胶在药剂学中的应用

3.1经皮给药

近年来,凝胶以优良的成型性、韧弹性、载药量大、释药性好和无毒无刺激性等优点,在治疗皮肤疾病方面广泛应用,而透皮吸收也作为全身给药的一个途径得到推广。尹莉芳[25]以卡波姆为基质,将非甾体类抗炎药美洛昔康(meloxicam)制成经皮给药的凝胶剂,改口服为外用,避免了药物对胃部的刺激。经皮给药较多的还有双氯芬酸钠凝胶、替硝唑凝胶、复方补骨脂凝胶、复方双黄冰凝胶等。

3.2经口给药

经口给药后,凝胶能在口腔、胃、小肠、结肠4个主要部位释药,并在生物液体参与下,通过控制凝胶的膨胀性质或生物黏附性质对药物起控释作用;也能通过黏附于特定的部位,增加局部给药浓度,促进药物在释放点的吸收,达到定位释放的目的。金孝灵[26]研制了复方替硝唑凝胶用于治疗口腔溃疡,有效率在90%以上。3.3眼部给药

由于眼部的保护机制,如泪液冲洗、眨眼、角膜的低渗透性等许多生理学因素,制约了眼部给药途径的应用。普通的滴眼液会被快速消除,药物吸收受限,导致生物利用度较低。凝胶则因有黏弹性能提供抵抗泪液装置。眼用凝胶制剂分为预先已形成的亲水凝胶和在位形成的亲水凝胶,后者的优点是给药时为液体,给药后作为凝胶能在眼部长时间停留,给药剂量准确,重现性好。如左氧氟沙星滴眼液易流失,需多次使用患者依从性差,而将左氧氟沙星制成凝胶剂,透明性好,用后不影响视线,不易流失药材[27]。

3.4鼻腔给药

由于一些凝胶对鼻黏膜有较强的黏附性,因而以凝胶为基质的给药系统可延长药物在鼻腔的停留时间,增加局部给药浓度,在全身给药中还可提高血药浓度。由环丙沙星与麻黄素组方的亲水性滴鼻剂[28],采用卡波姆940为基质,有利于药物渗透,且黏度增大,接触时间延长,有利于提高鼻黏膜的吸收量。此类凝胶剂既有局部作用,也可通过鼻黏膜吸收而起到全身作用。

3.5阴道给药

通过阴道给药的凝胶制剂可用于不同的治疗目的,如避孕、抗菌、抗病毒、增强免疫、促宫颈成熟、保胎、引产等。由于凝胶剂与人体的黏膜组织有很好的黏附性,有利于药物在病灶局部发挥药效,因此各种用于治疗妇科疾病的药物相继被制成凝胶剂。谢胜祥[29]以卡波姆为基质,用量为2%,制备己烯雌酚凝胶,用于治疗老年性阴道炎和外阴炎,取得满意的疗效。

3.6直肠给药

直肠是药物吸收进入全身循环的最低部位,因此对于首过效应大的药物,直肠给药是一种有效途径。凝胶对直肠黏膜有较强的黏附能力,又能对药物起到控释作用,并且相容性好,可作为理想的直肠给药系统。赵永慧等[30]采用家兔直肠肠系膜静脉插管在体吸收试验方法,测定双黄连凝胶直肠给药后其有效成分黄芩苷的血药浓度,结果双黄连凝胶直肠给药后黄芩苷的吸收较双黄连栓快且持续时间长。

4新技术在凝胶剂中的应用

4.1环境敏感性凝胶

环境敏感性凝胶是利用凝胶所具有的一些性质,如对温度、电场、磁场、光、pH、离子强度等敏感,得到释药可控的凝胶,是一种理想的自调式给药系统,广泛应用于智能型给药系统中。随着智能材料研究工作的深入开展,研究和发展具有双(多)重响应功能的智能材料已成为这一前沿领域的重要发展方向。如“温、pH双重敏感凝胶”“温、光敏凝胶”“热敏、磁响应性高分子凝胶微球”等[31]。宋成君等[32]研制的黄芩温度敏感原位凝胶,室温下为液体,滴入眼内转变为凝胶,延长了黄芩在眼部的滞留时间,提高了疗效。程秀莲[33]通过共聚得到的聚(丙烯酸)-CO-(丙烯酰胺)水凝胶,同时具有温度及pH双重敏感特性。

4.2脂质体凝胶

由于脂质体的类生物膜结构,提高了凝胶剂中药物的透皮吸收速率,使药物累积透过量高于普通凝胶剂。普通凝胶剂中药物易流失,而脂质体凝胶剂有药物贮库效应,可增加药物在皮肤中的滞留时间而达到缓释目的。陈丽佳等[34]进行了5-氟尿嘧啶脂质体凝胶剂与5-氟尿嘧啶普通凝胶剂的经皮渗透实验,测得脂质体凝胶剂24h的药物浓度为158.6g/L,明显高于普通凝胶剂的91.2g/L。4.3β-环糊精包合物在凝胶剂中的应用

辛蒿鼻炎凝胶剂主要用来治疗慢性鼻炎、过敏性鼻炎、鼻窦炎等,其主要组成部分辛夷、白芷均含有挥发油,为了减少挥发油成分的损失,提高生物利用度,将其制成β-环糊精包合物[35]。替硝唑经β-环糊精包合后,溶解度和溶出度均有显著增加,在此基础上将包合物研制成凝胶,阴道给药用于妇科炎症的治疗,取得了满意的效果[36]。

5结语

凝胶剂作为一种可制成不同给药类型的新剂型,越来越多地引起研究者的重视和关注。随着凝胶制剂与新技术的结合、新材料的不断出现,其应用范围不断拓宽,前景十分广阔。近年来,凝胶剂在化学药制剂方面发展比较迅速,达到比较先进的水平,而中药凝胶剂发展相对缓慢,一般多为经皮或黏膜给药,目前常用于抗炎、止痛、抗病毒等方面。我国有丰富的中医药资源,将凝胶剂与中医理论相结合,开发新型的中药凝胶剂是很有发展前景的。但目前中药凝胶剂的研究与应用还存在不少问题,如凝胶剂黏性大、促进剂的加入及中药所含成分复杂,给分析测试工作的前处理带来困难,又如制剂的卫生学要求保障难度较大等。药物研究者应大力推广制药新技术、新方法,提高药物制剂的质量,使中药在防病治病方面发挥更大的作用。

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调血脂药阿托伐他汀钙的合成研究进展

张宜凡1,虞心红2

(1.上海医药高等专科学校药学系,上海

201318;

2.华东理工大学药学院,

上海200137)

摘要:综述治疗高脂血症的他汀类药物阿托伐他汀钙的合成方法,根据文献报道归纳出阿托伐他汀钙的合成路线有两种,一种是先合成出

取代的吡咯环,然后在环上引入手性的3,5-顺式双羟基庚酸结构(线性合成),一种是先制备手性的3,5-顺式二羟基庚酸片断,然后与1,4-二羰基化合物环合得到吡咯环结构(汇聚合成)。还比较了各合成工艺方法的优缺点,为寻找一条适合大规模、工业化生产的工艺路线提供参考。

关键词:调血脂药;阿托伐他汀钙;合成

中图分类号:R972+.6;TQ460.31

文献标识码:A

文章编号:1006-4931(2010)21-0004-03

Study on Synthetic Routes of Atorvastatin Calcium of Hypolipidemic Drugs

Zhang Yifan 1,Yu Xinhong 2

(1.Department of Pharmacy ,Shanghai Institute of Health Science ,Shanghai,China

201318;

2.Institute of Pharmacy ,

East China University of Science and Technology,Shanghai,China 200137)

Abstract:This review summarized the various synthetic processes of atorvastatin calcium.There are two ways of synthesis of atorvastatin calcium based on the references.One is to synthesize the substitued pyrrole ring firstly,the introduct chiral 3,5-cis -dihydroxy heptanoic

acid structure into the ring (linear synthesis ).The other one is to prepare chiral 3,5-cis -dihydroxy heptanoic acid fragment,the form the pyrrole ring structure with 1,4-dicarbonyl compounds (pool synthesis ).By comparison of the merits and demerits of the process for the preparation of atorvastatin,try to find a route which shows more favorable commercial value in the manufacturing scale.Key words:hypolipidemic drugs;atorvastatin calcium;synthetic

routes

凝胶剂的研究进展及应用概况

凝胶剂的研究进展及应用概况

图1取代的吡咯环的合成

(线性合成第一步)随着对高脂血症的不断研究和综合治疗经验的积累,治疗高脂血症的药物品种及其使用情况也在不断地发生变化[1]

。3-羟基-

3-甲基戊二酰辅酶A

(HMG -CoA )还原酶抑制剂,简称他汀类(statins )药物,由于作用机制新颖,应用范围较广,疗效显著,毒副反应小,耐受性好,被认为是目前最为经典和有效的调血脂药[2-3]。阿托伐他汀是第3代HMG -CoA 还原酶的选择性、竞争性抑制剂,

对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常均有效。阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium )的商品名为立普妥(Lipitor ),化学名为(R,R )-2-(4-氟苯基)-β,γ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-

4-苯胺基酰基-1H -吡咯-1-庚酸钙盐

(2?1)三水化合物,分子式C 66H 68CaF 2N 4O 10·3H 2O ,

相对分子质量为1209.42。其化学结构由两部分组成,即有取代的吡咯环结构

(主环)和手性3,5-顺式二羟基庚酸结构

(侧链)。目前已有不少文献报道了阿托伐他汀钙的合成路线,归纳起来即两种主要的合成方法。1方法一(线性合成)[4-6]1.1

取代的吡咯环的合成

以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为原料,通过氨基化,酰胺化和皂

化反应得到2-[N -异丁酰基-N -2-(1,3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸,然后与N,3-二苯基丙炔酰胺环合,水解,

得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-

4-苯胺基酰基]-1H -吡咯-丙醛

(图1)。1.2

苯乙胺拆分方法

关键中间体继续与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下发生缩合反

应,然后用硼氢化钠在三丁基硼的条件下还原羰基,经重结晶后得到反式的阿托伐他汀内酯。

利用(R )-2-甲基-苄胺为拆分剂,经手性拆分得到光学纯的阿托伐他汀钙

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[J ].中国药师,2002,5(10):601.

(收稿日期:2009-10-16)

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