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中国抗生素杂志２０１０年２月第３５卷第２期．８１．
文章编号：１００１．８６８９（２０１０）０２－００８１－０６
青霉烯类抗生素双环母核合成研究进展
崔秋兵王碧＋王光明
（内江师范学院化学与生命科学系，内江６４１０００）
摘要：本文综述了近年来青霉烯类抗生素双环母核的合成进展情况。在各种合成方法中，ＷｉｔｔｉｇＪ不合法逐步发展起来，得到各方面的改进。改进的Ｗｉｔｔｉｇ环合法在青霉烯双环母核合成中起到重要作用。该方法可以被推广使用。
关键词：青霉烯；双环母核；合成；ＷｉＲｉｇ环合法
中图分类号：ＴＱ４６５．１文献标识码：Ａ
ＲｅｖｉｅｗｏｎｔｈｅｂｉｃｙｃｌＯｎｕｃｌｅｕｓｏｆｐｅｎｅｍｓａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ＣｕｉＱｉｕ－ｂｉｎｇ，ＷａｎｇＢｉａｎｄＷａｎｇＧｕａｎｇ－ｍｉｎｇ
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ＡｂｓｔｒａｃｔＩｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｏｆｔｈｅｂｉｃｙｃｌｏｎｕｃｌｅｕｓｏｆｐｅｎｅｍｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｒａｐｉｄｌｙ．Ｍａｎｙｍｅｔｈｏｄｓｗｅｒｅｕｓｅｄ，ｏｆｗｈｉｃｈＷｉＲｉｇｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｂｅｃｏｍｅｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｍａｎｙｂｉｃｙｃｌｏｎｕｃｌｅｕｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｖｉａｔｈｉｓｗａｙ．ＷｉＲｉｇｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｕｌｄｂｅｕｓｅｄｗｉｄｅｌｙ．
ＫｅｙｗｏｒｄｓＰｅｎｅｍｓ；Ｂｉｃｙｃｌｏｎｕｃｌｅｕｓ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｔｔｉｇｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ
１９７５年Ｗｏｏｄｗａｒｄ把青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键以增大Ｂ．内酰胺的反应性，后来又借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，用羟乙基取代原来的６位酰氨基，这样既保留了青霉烯Ｄ一内酰胺环的反应性，又改善了稳定性，从而开发出一类具有特殊双环母核结构的非典型１３一内酰胺类抗生素——青霉烯；１９８２年利替培南乙酰氧基甲酯在意大利合成并完成临床评价；１９９７年第一个青霉烯类抗生素法罗培南投放市场；目前尚有一些品种正在研究开发中。青霉烯类抗生素母核可以通过不同的途径和方法合成，根据合成青霉烯双环母核的起始物不同，其合成途径主要有以下几种。
１以青霉素类化合物作起始物合成青霉烯双环母核在青霉素类化合物中，可作为合成青霉烯双环母核的起始物，比较典型的有青霉素Ｖ和青霉素Ｇ。以青霉素Ｖ为起始物合成青霉烯双环母核研究的代表人物是Ｗｏｏｄｗａｒｄ。最早合成具有青霉烯母环的化合物是６．苯氧乙酰胺青霉烯．３．羧酸。之后，Ｗｏｏｄｗａｒｄ以青霉素Ｖ作为其始物【ｔ’２】，研究了多种合成路线，其中比较简单可行的路线如图ｌ。
其环合过程为经典Ｗｉｔｔｉｇ环合，也称Ｗｏｏｄｗａｒｄ路线。此路线缺点是需高温，反应时间较长，易产生异构化。这些缺点在后来的研究中逐渐被改进。
青霉素Ｇ作为一种制备单环Ｂ一内酰胺关键中间体的起始物，不但价格低廉且具有光学活性等优点。以青霉素Ｇ作为其始物【３】可合成Ｃ．２位连有Ｏ、Ｓ、Ｎ等支链的青霉烯，反应路线如图２。
在此反应过程中Ｒ为ＰＮＢ或ＴＣＥ等保护基团，对１３．内酰胺环和青霉烯环无破坏作用，其保护基团的验证为今后合成提供了经验。
２以Ｌ．苏氨酸作起始物通过分子内麦克尔加成环合法１４，５１合成青霉烯母核
以Ｌ．苏氨酸作为起始物的分子内麦克尔加成环合法，主要是利用Ｌ．苏氨酸具有的手性特征通过几
收稿日期：２００９—０４．２４
作者简介：崔秋兵，女，生于１９７４年，讲师。Ｅｍａｉｈｃ２ｑ００ｂ５＠ｙａｈｏｏ．ｃｏａｌ．ｃａ
青霉烯类抗生素双环母核合成研究进崔秋兵等
步反应而得到青霉烯母核。其反应如图３。此反应路
线最大的优点是起始物Ｌ一苏氨酸廉价易得，环合反应条件比较温和，得到的青霉烯双环母核具有较好
的光学活性。
３
以单环为起始物的脱硫环化；去【ｅ．７】合成青霉烯母核
以单环为起始物合成青霉烯双环，其起始物由
ｃｏｏｋｅ’ｓ方法制得，通过取代二硫化物氧化脱硫形成
双环（图４）。
此反应路线起始物比较独特，由专门反应制
得，不是常见的合成路线，但具有一定的参考价值。４
以青霉烯和碳青霉烯类关键中间体２一氮杂环丁酮
为起始物合成青霉烯母核。
随着ｐ．内酰胺抗生素全合成路线的逐步完善，
青霉烯和碳青霉烯类的关键中间体２．氮杂环丁酮被
合成并广泛应用，以其为起始物的合成方法得到相
应发展，主要有克莱辛缩和成环法和Ｗｉｔｔｉｇ环合法。４．１分子内克莱辛缩和成环法…ｌ】
分子内克莱辛缩和成环法主要用来合成Ｃ．２位连
有Ｏ，Ｓ，Ｎ取代基的青霉烯，得到的青霉烯母核活性较
好。该反应条件温和，产物构型保持较好。因Ｃ．２位
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中国抗生素杂志２０１０年２月第３５卷第２期
取代基不同，可生成Ｃ．２位氧取代青霉烯（图５）和Ｃ一２位硫取代青霉烯（图６）等。
图５反应路线中的羟基保护基ＴＨＰ在碱性条件下稳定，弱酸性条件下易离去，用此保护基团总反应收率较高；并且Ｂ．萘酚离去能力也高于咪唑。Ｓｃｈ３４３４３用此反应路线合成，据报道该反应路线不需要分离每个不稳定中间体，总收率较高，达到４３％，适合大规模生产。此反应路线合成Ｃ．２位Ｏ取代的青霉烯类化合物，收率较好，副产物少。文献中提到ＰＮＢ适合克莱辛缩和成环法的羧酸的保护。
４．２Ｗｉｔｔｉｇ环合法
关键中间体２．氮杂环丁酮工业化生产后，Ｗｉａｉｇ环合法得到更广泛的应用，并得到多方面的改进。经典的Ｗｉｔｔｉｇ反应，其速度慢，有些Ｗｉｔｔｉｇ试剂还容
何全礓套但摹移苌。
图４
图５
１３。Ｍ能ＳＯＴＢ缸ＤＭＳＯｉ≥ＴＢＤＭ扭ＳＯ二
图６易与水和空气反应，Ｗｉａｉｇ反应一般只适用于醛类反应，与酮类反应非常缓慢，甚至不反应，且在非极性溶剂中不易反应等。改进的Ｗｉｔｔｉｇ环合法克服上述缺点，其反应路线有以下几种。
（１）最早的改进路线１１２】是用三烷基亚磷酸酯作Ｗｉｔｔｉｇ环合试剂，经草酸亚胺一步反应成环，反应路线如图７，此反应中得到Ｃ．２位硫取代青霉烯类化合物，产率较高，是合成青霉烯类抗生素母核比较有效的方法。
该Ｗｉｔｔｉｇ环合反应在青霉烯类化合物合成研究中得到广泛的应用［１３－１５１。青霉烯Ｃ一２位取代基是青霉烯类抗生素修饰的关键部位，取代基不同，青霉烯种类就不同。
（２）进一步研究发现，Ｃ．２位取代基通过Ｏ、Ｓ和Ｎ原子与母核相连的化合物其抗菌活性没有通过Ｃ原子相连的化合物好，Ｃ．２位和Ｃ原子直接相连的青霉烯类化合物成为合成的热点。反应路线如图８。环合条件温和且收率高取决于硫酯的特性和保护基团的种类，硫酯被苯基活化比没有被活化的好，羟基保护基团ＰＮＺ和ＴＢＤＭＳ对比，ＰＮＺ降低了环合效率。硫酯的保护基团Ｒ，羟基的保护基团Ｒ．及羧酸的保护基团Ｒ，对环合反应起重要作用，更换Ｒ，Ｒ．和Ｋ的种类，改变反应溶剂（如用苯，甲苯和二甲苯）和反应温度，可找到一个最佳的反应条件。
（３）用二乙基甲基膦酸酯、二苯基烃基膦或二乙基甲基膦酸酯和三苯基膦的混合物作为Ｗｉｔｔｉｇ环合试剂，发现其反应温度较低，时间较短，收率较高。室温１ｈ收率５９％，温度在８０℃，收率达到６５％【ｌ９】。反应路线如图９。
青霉烯双环母核的合成路线研究最多的是Ｗｉａｉｇ环合法，其合成方法得到不断的改进和发展。用价格较便宜的亚磷酸酯（ＲＯ），Ｐ代替ＰＰｈ，，具有同Ｗｉａｉｇ试剂类似的作用，且能和醛、酮类反应制得烯类。亚磷酸酯作为Ｗｉｔｔｉｇ环合试剂的环合法都经过草酰亚胺中间体，所以也叫草酰亚胺环化反应。目前草酰亚胺环化反应不需分离草酰亚胺中间体，为一步反应，产率高且无立体异构体产生，此过程能在几个小时内完成。用亚磷酸三乙酯作为Ｗｉｔｔｉｇ环合试剂的方法比其他方法具有显著优点。其反应本质与经典Ｗｉｔｔｉｇ反应有些差别，其反应机制也有报道【１７】。
（４）为筛选有活性的青霉烯类化合物，需大量结构修饰物，合成青霉烯双环母核有特别重要的作用。合成的青霉烯双环母核Ｃ．２位应易于进行结构修饰。
Ｘ
青霉烯类抗生素双环母核合成研究进崔秋兵等
早期设想的合成方法如图１０【１８，１９］。
由于该化合物合成路线长，保护基太多，所用试剂昂贵，产率低，不适合工业化生产。目前正在
研发中的双环母核，其Ｘ．般为氯原子，亦称２．氯甲
基青霉烯［２０～２３］，合成路线及Ｃ．２位碳的取代上都显示出优异的特性。其合成路线如图１ｌ。
青霉烯双环母核——２．氯甲基青霉烯的出现，
使青霉烯类化合物合成过程简化为两个步骤：环合过程和对二位活性点进行修饰。关键中间体２一氯甲基青霉烯的合成可为青霉烯类抗生素的生产提供便利条件。总之，根据产物的不同，Ｗｉｔｔｉｇ环合法的各
种路线得到广泛的应用，并合成了各种青霉烯类衍
生物１２４，－－２８１。
５
硫羰基与甲亚胺立德经环加成生成ｃ．２无取代基
的青霉烯双环母核１２９，３０１
Ｓ
ｏＴＣＥ
近几年，Ｃ．２无取代基的青霉烯被合成并进行活性研究，其反应过程【，－以，】是首先制备关键中间体硫羰基与甲亚胺立德，然后经过环加成生成双环母
核，用此方法制备的化合物一般Ｃ．６位取代基进行修
饰（图１２）。６展望
青霉烯类抗生素关键中间体双环母核的研制，为合成青霉烯类衍生物和筛选有活性的化合物提供
了基础，其双环母核的类型及合成路线是基础。合
成这些关键中间体的技术突破，将大大促进我们在
这一研究领域从仿制药物向创新药物的转变，也为我国１３一内酰胺抗生素研究由传统的半合成向全合成
研究打下基础，克服我国半合成品种受基本原料制约、成本高、在国际市场上无竞争力的缺陷。
致谢：感谢内江师范学院校基金支持。
图７
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中国抗生素杂志２０１０年２月第３５卷第２期８５．图１０
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图１２
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【７】ＷａｓｓｅｒｍａｎＨＨ，ＣａｒｔＡＪ，ＨａｎＷＴ＇ｅｔａ１．Ｇｅｎｅｒｔｉｏｎｏｆｐｅｎｅｍｓ，ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓａｎｄａｚａａｎａｌｏｇｓｏｆｃｅｐｈｅｍｓｂｙ
ｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓａｎｄｏｔｈｅｒｂｕｉｌｄｉｎｇｂｌｏｃｈｓｔｏａｚｅｔｉｎｏｎｅｓ【Ｊ】．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６：５６２１－５６２９．
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ａｎｄｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｉｎ—ｖｉｔｒｏｐｒｏｆｉｌｅｏｆＳｃｈ３４３４３－－ａｎｅｗｐｅｎｅｍａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｇｅｎｔ［Ｊ］．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８５，
１５ｓｕｐｐｌＣ：１－－４．
【９】ＧａｌａＤ，ＳｔｅｍｍａｎＭ，ＪａｒｅｔＲＳ．Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎａｓａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｌｃｏｈｏｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
ｇｒｏｕｐ
ｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｅｎ—ｅｍｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｃｈ３４３４３［Ｊ］．ＪＯｒｇＣｈｅｍ，１９８６，５１：４４８８－４４９０．
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ｓｔｉｔｕｔｅｄｐｅｎｅｍｓｏｆｔｈｉｏｓａｎｄｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅｓｔｏａｎｏ—ｔｒｉｆｌｙｔｌ—ｔｈｉｏｋｅｔｅｎｅ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ行，１９９０，３１（２３）：３２９１～３２９４．
【１１】ＧａｌａＤ，ＣｈｉｕＪＳ，ＧａｎｇｕｌｙＡＫ，ｅｔａ１．Ａｐｒａｔｉｃａｌｏｆａｎ
ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｔｏｐｅｎｅｍ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｃｈ３４３４３［Ｊ１．Ｔｅｔｒａ—ｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８（７）：１ｌ７５－１１８２．
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【１６］ＢｕｄｔＫＨ，ＦｉｓｃｈｅｒＧ，ＨｏｒｌｅｍＲ，ｅｔａ１．Ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏｕｓ
ａｃｉｄｄｉｅｓｔｅｒｓ，ｎｏｖｅｌｒｅａｃｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｏｘａｌｉｍｉｄｅｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｔｏｐｅｎｅｍｓ［ｊ］．ＴｅｔｒｈｅｄｒｏｎＬＰ织１９９２，３３（３７）：５３３１－５３３４．【１７】ＨｕｓｓａｉｎＮ，ＭｏｒｇａｎＤＯ．Ａｍｉｌｄａｎｄｅｆｆｉｃｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎｐｅｎｅｍｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［Ｊ】．ＴｅｔｒｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ，１９９５，３６（２５）：４４８７～４４８８．
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８６．青霉烯类抗牛素双环母核合成研究进崔秋兵等
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【１９】ＣｏｒｒａｚＡＪ，ＤａｘＳＬ，ＤｕｎｌａｐＮＫｅｔａ１．Ｄｕａｌ－ａｃｔｉｏｎｐｅｎｅｍｓａｎｄｃａｒｂａｐｅｎｅｍ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，１９９２，３５：１８２８－１８３９．
【２０】ＡｌｐｅｇｉａｎｉＭ，ＢａｔｔｉｓｔｉｎｉＣ，ＢｅｄｅｓｃｈｉＡ，ｅｌａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｅｐ嬲ａｉｎｇｏｐｄｃａｎｙａｃｔｉｖｅｐｅｎ舶ｓ［Ｐ］／／ＵＳ４５０８６４９，１９８５４８４）２．［２１】ＡｌｔａｍｕｒａＭ，ＰｅｒｒｏｔｔａＥ．Ａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２?（ｈａｌｏｇｅｎ—ｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｅｍｓ［Ｊ］．ＪＯｒｇＣｈｅｍ，１９９３，５８：２７２～２７４．
【２２】ＡｌｔａｍｕｒａＭ，ＡｒｃａｍｏｎｅＦＭ，ＰｅｒｒｏｔｔａＥ，ｅｔａ１．Ｐｅｎｅｍｄｅｒｉｖａ－ｔｉｖｅｓ，ｔｈｅｉｒｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｍ［Ｐ］／／ＵＳ５７４７４８３，１９９８－０５—０５．
［２３】ＰｅｒｒｏｔｔａＥ，ＡｌｔａｍｕｒａＭ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ２－ｈａｌｏｍｅｔｈｔｈｙｌ－ｐｅｎｅｍｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｐｅｎｅｍｓ［Ｐ］／／ＵＳ６１５３７４７．２０００－１ｌ－２８．
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【３３】ＢａｓｈｉａｒｄｅｓＧ，ＳａｆｉｒＩ，ＭｏｈａｍｅｄＡＳ，ｅｔａ１．Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄ［３＋２】ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓｏｆａｚｏｍｅｔｈｉｎｅｙｌｉｄｅｓ［Ｊ］．ＯｒｇＬｅｔｔ，２００３，５（２５）：４９１５－－４９１８．
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