癌症侵入及转移的分子机制

癌症侵入及转移的分子机制

肿瘤的浸润和转移是癌症的致死主因。由于对其机制缺乏深入了妥，阻碍了采以有效防治癌侵入和转移的措施。最近在肿瘤分子机制的研究方面取得了令人鼓舞的进展，并正在控索新的防治策略。本章半介绍这方面的新进展并举出其潜在的用途。

侵入是所有肿瘤恶性化的标志。肿瘤自原位生长转变成转移性疾病，取决于肿瘤细胞侵犯局部组织及穿透组织屏障的能力。当瘤细胞脱离起源的组织，开如侵入和在局部扩散，并向局部淋巴结和远处器官中转移时，肿瘤变成恶性。癌细胞的转移首先要穿透上皮的基底膜，在后侵犯间质，帮上皮基底膜的缺失好是癌症的的标志。肿胞在进一步侵入脉管、侵犯神经或肌肉时，也要穿过基底膜屏障。一旦进入循环，肿瘤细胞必须经得起宿主的免疫攻击，然后方可停留在的血管床或外逸，选择继发部位定居。并在继发组织中增生而形成转移仁。转移灶的癌细胞又可进入新一轮多步骤的浸润过程，形成转移灶的转移，即多处转移，在转移的细胞集落生长到超过1mm3时需要实体瘤的血管化，肿瘤诱发的血管生成不仅允许原发肿瘤扩展，而且使之容易接近血管内部。由于新形成血管的基底膜有缺陷，肿瘤血管生成有利于肿瘤的血道扩散。可见转多是一个涉及肿瘤细胞-宿主细胞-细胞外基质（ECM）之闪相互作用的我步骤分子生物化学变化的过程。Liotta等间提出癌细胞浸润转移的三步学说，即粘附、降解和移动三个步骤。

一、粘附

肿瘤细胞粘附（adhesion）于其他肿瘤细甩、宿主细胞或ECM成分的能力影响其侵入和转移。粘附在浸润过程中起双重作用：肿瘤细甩必须先从其原发灶的粘附部位脱了才能开妈浸润，故粘附可在抑制浸润主面起作用；另一方面，肿瘤细胞又需藉粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力，如果粘附得太牢，它们就不能脱离而移动，因此，癌症侵入和转移的过程首先是粘附的交替过程。

现已鉴定多种细胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs 包括钙粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素及整合蛋白。钙粘附蛋白（cadherin,简写Cad）是一组依赖钙离子的介导同种细胞与细胞粘附的分子，根据组织分布的不同分成三种亚型（E-上皮性，N-神经性和P-胎盘性）。免疫球蛋白超家族由不依赖二价阳离子的受体组成，包括神经细胞粘附分子（N-CAM）、细胞间粘附分子（ICAM-1及ICAM-2）、血管细胞粘附分子（VCAM-1）、癌胚抗原（CEA）及DCC等，它们介导同种或异种细胞与细胞粘附。选择素（Selectins,也称白细胞内皮细胞粘附分子，LEC-CAM）以与血细胞与内皮细胞之间异胞与细胞的粘附。整合蛋白（integrins,简写Ints）是一组由α和β亚单位通过二硫键非共价结合而成的异二聚体糖蛋白，主要介导细胞粘附ECM(图6-1B)。迄今至少已鉴定了14种α和8种β亚单位，产生至少20余种不

同的Ints。它们在受体和配体水平上都有过剩，一个Int受体常能结合一种以上的ECM蛋白配体，而一种配体ECM蛋白质能被一各以上的Int所识别。

还有不属于这些大家族的粘附分子，如相对分子质量为67000层粘蛋白受体及软骨连接蛋白的骨源物CD44，具有淋巴细胞归巢（homing）分子的功能，为透明质酸的细胞表面受体。

除了作为细胞表面的粘附受体的作用外，这些cAMs还可激活和调节各种细胞。例如Ints、Cad 及CD44能形成细胞表面与细胞骨架成分之是的结构联系。CD44是具有内在GTP酶活性的GTP 结合蛋白质。这些分子同为一组，在决定细胞形态、运动能力及分化状态等细甩特征中起重要作用。毋庸置疑，肿瘤细胞表面上有无CAMs表达与侵入转移的潜能相关。

图6-1 层粘蛋白及整合蛋白的结构与信号转导

A：层粘蛋白的结构由A、B1、B2三条多肽链组成，呈十字形，分别与蛋白糖、胶原、巢蛋白及细胞表面受体结合

B:整合蛋白的结构是由α、β两个透膜的亚单位组成的异二聚体。α亚单位结合二价阳离子（M2+），而由两个亚单位的一部份组成结合细胞外基质的区域

C：整合蛋白结合细胞外基质中的蛋白质来介导惭部的粘附。整合蛋白的胞质域藉踝蛋白和纽带蛋白结合由肌动蛋白丝和α-辅肌动蛋白交叉连接形成的应力纤维。

D：整合蛋白结合细胞外基质激活局部粘附激酶（FAK），导致其自家磷酸化。然后，由Src衔接子结合FA K自家磷酸化位点，并在另外的酪氨点，导致激活Ras和MAPK级联反应，及其他下游信号分子

绝大部分癌症起源于上皮细胞。正常时，上皮细胞通过贤能密连接、粘附连接及桥粒结构紧密连接，与细胞内的肌动蛋白和中间丝细胞骨架密切联系。在粘附小带处依赖Ca2+的细胞粘附分子E-Cad介导的同种亲和作用，对建立和维持这些连接复合物很重要。E-Cad和连环蛋白（cateninsα、β、γ）的相互作用使E-Cad与连环蛋白复合物的任何障碍都会引胞粘附的丧失。这就解释了为何有些癌似乎Cad表达正常但仍呈侵入性生长。最近有报道，用E-Cad的cDNA 转染具有侵入的浸润提供了一种可能途径。此外，E-Cad介导的细胞粘附还参与透膜信号的转导以调节基因表达和细胞的命运。研究发现大部分上皮性癌，包括乳腺、结肠、前列腺、胃、肝、食管、皮肤、肾和肺等癌中，均有E-Cad粘附功能的缺失，如E-Cad基因的缺失或突变失活。在家族性胃癌中发现E-Cad基因的种系突变。这表E-Cad基因的突变足以诱发癌症。α或β连环蛋白表达异常（截短的蛋白）可消除E-Cad的功能，而β连环蛋白表达的下调亦与恶性转化有关。E-Cad功能异常与去分化、浸润性生长及转移相关。E-Cad在细胞-细胞交界处表达的减少，与肿瘤分级有关，是预后不良的标志。

图6-2 钙粘附蛋白介导的细胞-细胞的粘附

钙粘附蛋白是一种透膜蛋白，其胞质域结合连环蛋白（α、β、γ），并作为肌动蛋白丝束的附着位点，介导细胞-细胞在粘附连接处的接触。这些连接形成一条围绕每个细胞的肌动蛋白丝连续带

整合蛋白质是大多数细胞表面表达的ECM分子受体，为细胞与基底膜相互作用及细胞通过间质移动所需，故在肿瘤的侵入转移中起作用。整合蛋白结合细胞外基分（如层粘蛋白，纤维连接蛋白等）而介导局部粘附，并通过激活局部粘附激酶（FAK）而激活细甩内信号转导途径。Src适配子的SH2域结合FAK的自家灰酸化位点，并在另伴的酪氨酸残基上使FAK磷酸化，为其他下激信号分子的SH2域提供结合位点（包括PI3激酶，及Grb2-SOS复合物），导致Ras

的活化和MAPK级联反应。整合蛋白质通过FAK活化及Src非受体蛋白质酪氨酸激酶活化，改变了连接基因表达的细胞附以及对粘附反应的细胞行为（图6-1CD）。

一般地说，肿瘤分化越差，Int的表达形式越不同于正常，如分化不良的皮肤、胃肠、乳腺、胰腺及肺等癌肿通常显示Int的表达丧失；而较高分的肿瘤中，或在肿瘤仍接触基底膜的部位，Int的表达接近正常，提示接触完整的基底膜可影响Int的表达特征和肿瘤细胞的行为。最显著和经典的例子是黑素瘤。在皮肤、痣以及原相发性非转移性黑素瘤中，黑素细胞表达Int的特生与正常上皮细胞相似，而在已局部浸润和高度转移的黑素瘤中，Int表达特征的改变了，黑素瘤细胞开始表达玻璃连接蛋白（vitronectin,VN）受体（αvβ3）、纤维连接蛋白受体（α4β1）及VCAM-1和血小板受体（αⅡbβ3）等。人黑素瘤细胞株A375M的实验证明，这些细胞侵犯基底膜能力的增加是由于IV型酶表达的加强，表明通过VN受体的信号传递可改变蛋白溶解酶的产生而加强浸润表型。Int配体中所含有的RGD氨基酸序列（即精氨酸-苷氨酸-天冬氨酸）的肽类具有况争性抑制肿瘤细胞浸润转移的作用，如人工合成的GRGDS肽和从蛇毒中提取的“异型整合蛋白”（dysintegrin）等。这为探索治疗肿瘤的转移提供了又一条线索。

选择素、免疫球蛋白超家族成员（包括NCAM、VCAM-1、ICAM-1、-2、-3、CEA、PECAM-1及DCC）、MADCAM-1（黏膜选址素）、CD44等均参与肿瘤细胞与血管内皮的相互作用，与肿瘤细胞一起穿过血管内皮而进入血管内，参与血道播散转移。例如NCAM存在多种接变异形式，高转移的胶质瘤和黑素瘤细胞株具有较少的NCAM表达。DCC具有与NCAM同源的序列，位于染色体18q区，在70％以上结直肠癌中发现DCC等位基因的缺失。黑素养瘤细胞表面与ICAM-1、NCAM同源的muc18的表达与发生转移的倾向及不良预后密切相关。CD44在高转移的黑素瘤细胞株中升高。CD44的拼接变异基因与大鼠胰腺癌的转称相关；有几种人癌细胞株产生相似的拼接变异体。CD44表达增高在许多肿瘤细胞与基质的相互作用中是很重要的。选择素可在转移性癌细胞粘附于内皮细胞起作用，已发现P-选择素能结合多种人癌细胞，包括结肠、肺及乳腺等癌；而E-选择素只结合结肠癌细胞。血行癌细胞可能以选择素来启动它们与内皮细胞的相互作用，还可能促进与血小板凝聚。因此，携带选择素配体的癌细胞能促进癌细胞的血道转移和扩散。

二、降解

在癌细胞的浸润和转移过程中会遇到一系列的组织迸屏障，这些屏障的ECM中的基底膜及间质基质所组成，其主要成分民括：各型胶原、层粘蛋白（laminin,Ln）、纤维连接蛋白（fibronectin,Fn）、弹力蛋白（elastin）及蛋白聚糖（proteoglycans）等。不同的基质成分是由不同的蛋白水解酶降解的。这些酶有的由肿瘤细胞直接分泌，有的则由肿瘤细胞诱导宿主的其他细胞产生。肿瘤细胞过其表面受体与ECM成分粘附后激活和释出各种蛋白溶解酶来降解（degradation）基质成分，为肿瘤细胞的移动形成通道。基质的深解发生在紧靠肿瘤细胞的局部，在该处活化的酶类与内源性抑制物相互作用。这些相应的蛋白质酶类抑制物可来自血液，或存在于基质内，或由相邻的正常细胞分泌。癌细胞的浸润与否主要取决于降解酶的局部浓度与其相京戏抑制物之间平衡的结果。根据酶催化的底物及其适宜pH值的不同，这些酶为四大类：基质金属蛋白质酶类、丝氨酸蛋白质酶类、半胱氨酸蛋白质酶类及天冬氨酸蛋白质酶类。

癌细胞的侵袭性与蛋白酶水平之间的相关性在上述四大类蛋白质酶中均已被证实。而且这些酶的抑制物能够阴断癌细胞浸润组织屏障，进一步证明这些酶参与浸润转移过程。

基质金属蛋白酶（MMPs）常以无活性的酶原形式分泌，需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为子来活化。它在癌侵入中的作用正日益受到重视。多数恶性细胞株在培养时分泌IV型胶原酶的有力较正常细胞为强。B16黑素瘤细胞各亚株的转移能力与IV型胶原酶的活性相关。用c-H-ras癌基因转染的上皮细胞能分泌更多量的IV型胶原酶，即92000及72000两型。人皮肤癌的原位那时交检测中发现，大多数侵入性基底细胞和状细胞癌中有两型IV型胶原酶，而正常的眼肤缺乏此酶。大多数侵入性结肠癌、胃腺癌、卵巢浆液性吓腺癌的相对分子质量为72000均对IV型胶原酶呈阳性免疫反应，而正常胃肠黏膜和良性卵巢囊腺瘤对此酶呈阴性或弱阳性反应。基质溶解酶，又称间质溶解酶-3，其表达与人乳腺进展有关。在头颈部上皮样癌的浸润性癌细胞及其间质细胞中，可检测到间质深解酶-2及间质胶原酶的mRNA,而相邻的正常细胞呈阴性。这些研究提示，恶性转化时可能有器官或细胞种类特异的相关蛋白溶解酶的活性上调。MMPs活性的调节可出现在几个水平上，包括转录机制、酶的活化及特异性抑制物。至少有两种MMPs的内源性抑制物：组织金属蛋白质酶抑制物1和2（TIMP-1和TIMP-2）,它们都能抑制活化的MMPs。TIMP-2还能结合无活性的相对分子质量为72000IV型胶酶原和报制肿管生成。体内上实验均已证实TIMPs能抑制癌细胞浸润转移，使它们有希望成为一类阻止浸润和转移的制剂，并通过调节ECM的成分来控制剂，并通过调节ECM的成分来控制肿瘤细胞的生长。

丝氨酶蛋白酶类中的尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA）与其受体uPAR在肿瘤细胞膜表面的结合，有助于u-PA起定向的纤溶活性作用。已发现u-PA可由间质细胞分泌，与结肠癌细甩表面表达的uPAR结合于浸润细胞的前缘保持局限的蛋白酶活性，有利于癌细胞的浸润转移。胃癌分化程度降低及淋巴结和肺转移加剧时，u-PA的水平增高，故它可作为一项独立的预后指标。

u-PA的抑制物PAI保护肿瘤间质被u-PA持续溶解，它们之间的平衡失调在肿瘤的转移中起一定作用。

半胱氨酸蛋白质酶类中的组织蛋白酶B、H和L(CB、CH、CL)，一般存在于溶酶体内，并以单或双链形式存在。B16黑素瘤细胞各亚析的转移能力的不同与CB活性有关。由ras癌基因转化的NIH3T3细胞的转移能力与CB表达增高有关。在恶性肿瘤中，CB活性的增高，除与合成增加、细胞内转运和分布改变有关外，还与其内源性半胱氨酸蛋白质酶抑制物（CPI,又称为cystatin）不足或性质改变有关。纯化的CPI保分成Stefin A和Stefin B两种分。从人体肉瘤的和肝中提取的Stefin B对CB均有抑制活力，但从人肝中提取的Stefin A的抑制活力比从肉瘤中提取的强2-23倍，提标肉肉瘤中CPI的性质有所改变，从而使CB的活性增强。组织蛋白酶与它们抑制物之间的不平衡与肿瘤细胞的转移表型有关它可促进肿瘤细胞的浸润和转移，并可作为癌症患者复发然险和预后的预测标志。

天冬氨酸蛋白质酶类中的组织蛋白酶D，属酸性蛋白麦，也是一种溶酶体酶，也能催化ECM 的降解。有研究证明其活性与乳腺癌的生长和转移有关。关于各种蛋白酶的活化、参与次序及具体作用尚未阐明，起主导作用的酶类也未被确定。这此问题有待进一步研究。

三、移动

浸润性癌细胞与原位癌细胞的差别是前者有移动（motility）的能力。肿瘤细胞能对多种不同的刺激物起反应而移动，包括肿瘤细甩本身分秘的因子（自分泌移动因子）、宿主细胞分泌的因子（旁分泌移动因子）及ECM的成分等。被这些因子在液态中刺肿瘤细甩的移动反应可是随机的，称为“趋化性（chemotaxis）”；此外，肿瘤细胞还能在无可溶性吸引物时，以定向的方式向不溶性的基质蛋白质移动，称为“趋触性”（haptotaxis）。因此，肿瘤细胞能在不同的情况中对多种移动促进因子起反应，这种反应的可塑性使肿瘤细胞在转移的不同阶段适应不同的微环境。

自分泌移动因子（autocrine motility factors,AMFs）

曾有报道一个起源于肿瘤细胞的细胞因子家族，它们能刺激多种肿瘤细胞的化学运动性和趋化性劝。它们给肿瘤细胞更大的独立于其周围环境的特性，允许肿瘤细胞绕过控制生理性运动过程的调节机制。其中之一是从A2058人黑素瘤细胞条件培养基分敦提纯并克隆的高相对分子质量（125000）移动因子，称为“自家趋化素（autotaxin,ATX）”,具有5'核苷酸磷酸二酯酶活性，能对细胞移动起直接刺激和间接调节作用。它代表AMF家族的新成员，AMFs及其受体在启动、维持和调节肿瘤细胞的移动中起重要作用：刺激和引导肿瘤细胞尚着蛋白质酶溶解基质所准图示的通道移动。例如，AMF可以自分泌方式刺激高转移的黑素瘤细胞定向移动，它结合特异的

受体，使其磷酸化并通过G蛋白转导信号，最后配体-受体复合物被内集体化并转动到被激知移动的细胞前缘，通过第二信使，包括磷脂酶C活化，局部（4，5）二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）的水解，及细胞内钙离子从贮藏处的释放，激活外周细胞质中的细胞骨架成分，肌动蛋白丝可逆性分解、多聚化、交联及再装配成肌动蛋白丝网等一系列活动，使细胞膜局部突起，朝着吸引物化学梯度的方向定向地伸出伪足而移动。

旁分泌移动因子（paracrine motility factors,PMFs）

要形成一成功的转移灶，肿瘤细胞需要找到一个能支持细胞生长的微环境。有些高转移的癌细胞株虽能产生它们自己所需要的自分泌生长因子，但宿主细胞分泌的生长支持因子对建立转移细胞的集落亦有利。某些生长因子能刺激肿瘤细的趋化性移动，并似乎对细胞的起源有特异性，对穹们刺激移动的细胞还起分裂作用，例如，IGF-I、IGF-II，及胰岛素刺激人黑素瘤细胞的趋化反应。分散因子（scatter factor,SF）原先是作为成纤维细胞产生的一种旁分泌因子，能刺激细胞-细胞粘附的丧失和上皮细胞的分散。但后来发现其序列与肝细胞生长因子（HGF）相同。HGF/SF的受体是前癌基因c-met的产物，是一种异二聚体酪氨酸激酶。HGF/SF可在皮克相对分子质量（picomolar）浓度活动，并以旁分泌途径起作用。它能转导移动和增生性细胞反应，并能加强乳腺、小肠、膀胱、胰腺、肺癌及黑色素瘤的浸润性。

以上资料提示，这些因子可通过各种受体，包括c-met、IGF-I、IGF-II、整合蛋白αvβ3及细胞表面糖蛋白质gp78等受体的作用，来刺激肿瘤细胞移动，还可对已到达血管的肿瘤细胞起归巢因子的作用，引导肿瘤细胞移动，还可对已到达血管的肿瘤细胞起归巢因子的作用，引导肿瘤细胞外逸到适宜其生长微环境的继发部位生长。由此说明，肿瘤转移部位和器官的特异性不能完全以解剖学自然引流途径来解释。宿主器官的特异性不能完全以解剖学自然引流途径为解释。宿主器官来源的化学趋向作用、肿瘤细胞与器官内皮经胞表面受体之间特异的粘附作用以及局部组织中的PMFs和生长因等，均影响肿瘤细胞的定向移动和最终选择转移器官定居，完成转移过程。

ECM成分在肿瘤细甩移动中的作用

有几种ECM的糖蛋白质成分能刺激肿瘤细胞的移动，包括:Vn、Fn、Ln、I和IV型胶原及血栓反应素（TSP）。如A2058黑素瘤细胞能对Ln、Fn、IV型胶原和TSP起趋化性和趋触性反应。TSP的氨基端可刺激趋化性，而其羧端刺激趋触性。有一些ECM蛋白质通过整合蛋白受体引起肿瘤细胞的转移和浸润。如抗β1单克隆抗体可在浓度低达1ug/ml时抑制人和小鼠肿瘤细胞的移动及在体外实验中的浸润。αvβ3对毛细胞白血病、黑素瘤及胰腺癌细胞的移动起重要作用。αvβ3和α5β1水平增高还与转移性癌细胞高度抵抗凋亡及化学耐药性有关。

由此可见，对于我种受刺激肿瘤细胞能以移动的方式作用出反应。不同刺激物在转移过程中不同阶段中可起不同的作用，靠近原发肿瘤的起初移动刺激物可能是一种自分泌因子，如ATX；当肿瘤细胞移动到间质和侵犯局部血管和淋巴管时，ECM蛋白可在定向移动中起作用；一旦进入血管则依靠细胞因子，如IGF-I刺激生长和趋化性反应；由旁分泌因子，如HGF/SF来决定肿瘤细胞选择合适的部位定局和继发性生长。

上述三个步骤的紧密配合和反复循环才能使肿瘤细胞浸润ECM和转称。这些表型的表达也是由两套基因的激活和失活之间的失衡所致，即浸润的促进和抑制基因：前者包括某些癌基因如ras，当转染鼠类或要类起源的成纤维细胞和上皮细胞时，可引起转称倾向。几种效应蛋白质与ras转染模型中的转移相关，如IV型胶原酶、组织蛋白酶L及转称因子等。包括v-mos、v-raf、v-sre、v-fes、v-fms及突变p53基因等的其他癌基因也可引起转移表型。虽然效力较差。此上，某些蛋白质酶原的激活剂、移动因子及其受体的编码基因，也是促进基因的侯选者，如u-PA和c-met基因等，后者则包括E-Cad、TIMPs、PAL等的编码基因，以及最近发现的转移抑制基因nm-23、WDNM1及WDNM2等。由此可见，转移的表型需要另外的基因改变。它与致瘤性既重叠又有区别。虽然肿瘤生成是形成转移前提，肿瘤必须长到足够的大小才能产生具有侵袭性的细胞亚群。单独的细胞生长失控不会产生转移的表型，除了生长调节衡对浸润和转移是必须的。最近还发现肿瘤进展的最弱结果是选择抵抗凋亡的转称性癌细胞，并授予其明显的选择性生长优势。

最近10余年来，有关癌细胞浸润和转移机制在分子水平上的研究已取得长足的进展。不仅从理伦上提出民粘附、降解和移动的三步假说，而且已发现许多与这些过程有关的细胞粘附分子，蛋白质降解酶类及其抑制物、移动因子及其受体等，并已制备了相应的抗体，合成了能阻断肿瘤细胞转移的多肽和降解酶的抑制剂，为探索防治癌的侵入及转移提出了新战略。

癌症起因与病理生理学解析

癌症起因和病理生理学详解 癌症的起源 细胞分裂或细胞增殖是普遍发生在许多组织的一个生理过程。通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。DNA的突变或是经遗传得到的缺陷基因导致这些有序的过程受到改变。随着细胞生长复制，如同滚雪球般持续累积新突变，最终不受管制而增殖的细胞通常会转变成良性肿瘤或恶性肿瘤。良性肿瘤不会扩散到身体其他部份，或是侵入别的组织，除非压迫到重要的器官，否则也不会影响生命。恶性肿瘤则会侵略其他器官，转移到身体其他部位而危害生命。 有些并非发生在人类的癌症可能能经由传染而引起，例如发生于狗的史狄可氏肉瘤）。有病患接受器官移植，由于移植器官中带有肿瘤，结果得到癌症。这是目前已知较类似经由传染而得的例子。 分子生物学 癌症是由一系列的基因突变造成的。每个突变对于细胞接下来的运作都可能会有所影响。 癌变意味着一连串由DNA受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤。大部分人体内的细胞是不会持续分裂生长的，除非遭遇受损，例如肝细胞、心肌细胞。但是像是由上皮细胞组成的组织，包含肠黏膜、皮肤等，均需借由复制生长来持续更新以保持功能正常。而持续的更新这些上皮细胞构成的组织是有其必要性存在的，这样的作用可保护人体本身保持正常功能。因为上皮细胞所处的环境常接触到外界物质或机械力的损伤，如果不能够将受损细胞更新，必定会影响到其功能。但是具有持续生长能力的细胞，对癌症的产生就是最好的环境，对于要将其转变成癌细胞就会简单的多。这也是为何所有常见的癌症，多数源自于上皮细胞的原因。调控细胞生长主要有两大类基因，原致癌基因主要是一些参与促进细胞成长、进行有丝分裂的基因。肿瘤抑制基因，则是负责抑制细胞生长或是调控细胞分裂进行。一般而言，突变需要发生在调控细胞生长的重要基因上，才有机会使一个正常细胞转化成癌细胞。 原致癌基因透过不同途径促使细胞成长。有些原致癌基因可调控产生刺激细胞有丝分裂的激素，（又称作荷尔蒙，是一种在细胞间传递控制讯息的“化学信号”），受到激素刺激的细胞或组织的反应则受其细胞内的讯息传递路径决定。有的原致癌基因也负责组成细胞讯息传递系统或讯息受器，借由基因表现量的调控进而控制讯息传递系统对激素的敏感程度。此外分裂原的产生、转录与蛋白质合成都常见原致癌基因的参与。原致癌基因的突变可能影响基因表现或是功能，导致下游蛋白质的表现或活性改变。这样的情形发生时，原致癌基因就转变成为致癌基因，

肿瘤发生的分子机制

肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布

细胞衰老论文

细胞衰老概括 【引言】人体衰老的实质即为细胞衰老，当前科学家无不探究着生命的奇迹意欲找出防止细胞衰老而延缓生命的方式，然而细胞衰老一方面对人体有着不可替代的作用，领一方面又不为人们所接受。 【The advantage of cell senescence】 1.细胞衰老可抑制肝脏纤维化 人类繁殖后期（post—reproductive）的生命通常与衰退、能力丧失联系在一起，细胞中称为衰老（senescence）的状态，即细胞衰老与此相似。然而近期来自美国冷泉港实验室、霍德华休斯医学院、巴西圣保罗大学研究人员发现一类特殊的衰老肝脏细胞能调控活体小鼠中一系列的生命活动，抑制纤维化（fibrosis）——这是肝脏遇到急剧伤害的时候作出的自然反应。 这一惊人的发现是由这一研究团队去年将肝脏细胞衰老与抵抗肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的器官功能联系在一起的技术获得的。这一研究成果公布在8月22日的《细胞》（Cell）『1』杂志上。 这项研究成果首次证明了细胞衰老在非癌症性病理中的特殊作用，CSHL研究小组认为这有助于针对一些严重肝脏疾病的前体，譬如肝硬化提出新的治疗方法——肝硬化是美国第12种最常见的致死疾病。 在2003年Scott W.Lowe博士等人就发现细胞衰老机制会让癌细胞停止生长，并且他们成功的让癌细胞在进行治疗后处于无法复制的细胞衰老阶段，并显现出良好的效果。在那项研究中，研究人员还进一步找出了这个使细胞停止生长的分子机制，即细胞衰老是由于一些特殊的染色体区域被紧密的包裹在异染色质内所致。研究人员将这些新发现的区域命名为“衰老相关异染色质基因座”（senescence—associated heterochromatic foci，SAHF）。 去年研究小组又发现诱导衰老的细胞衰老能够有效预防自发性癌症。衰老细胞有异常染色体，上面携带机能不良的端粒和较短的末端，在肿瘤抑制子p53缺失时促进肿瘤发生，可能与老年人癌症高发性有关。研究人员认为衰老途径的活化，足够抑制原发性肿瘤，说明通过阻止细胞增殖，p53介导的衰老是抑制衰老细胞形成肿瘤的一个重要机制。 而近期Lowe研究小组的有关肝脏疾病的相关衰老研究分成了两个不同的方向：哪些伤害对于肝脏组织而言是急性，哪些则是慢性，这种对照性的实验有助于发现衰老是如何帮助抑制损伤的，以及衰老过程是如何和何时被肝脏受到的慢性伤害“打垮”的。 在针对第一项的研究中，研究人员对小鼠肝脏施用一种毒素——急性伤害，发现了与之前实验的一致的结果：在细胞纤维化增多之后，出现肝细胞死亡（纤维化是小鼠，人类中都存在的应对组织损伤的一种天然反应）。之后的研究就越来越有趣了，Low e博士说，“我们观测到肝脏星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）出现增殖激增之后，我们发现这些细胞为了避免更多纤维化反应，最终走向衰老，从肝脏中清除了出去。”

癌症发病机理新说

癌症发病机理新说 癌症已成为危害人类健康的最大的罪魁祸首。目前我国癌症患者已超过750万，每年约有130多万人死于癌症，而且其发病率和死亡率还在逐年递增。 科学家们在癌症发生的机理上提出了4种假说：即基因突变说、免疫监视说、细胞反分化说及根据α·β态理论的幼稚细胞分化受阻说。目前比较公认的是基因突变致使细胞反分化说，取得重大进展的便是癌基因的发现。 癌基因首先发现于致癌逆转录病毒，因此又将病毒中的癌基因叫作病毒癌基因，将存在于人及生物正常细胞中的癌基因称为原癌基因或细胞癌基因。近年来不断有新癌基因发现。据报道，目前发现的人癌基因已达百余个。在正常情况下，虽然每个人体内都含有癌基因，但处于静止或低表达状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，并不会使人患癌症。如果外来因素，诸如环境因素(膳食和营养因素、化学致癌物质)、某些病毒、放射线等致癌因素侵入人体，就会激活细胞中的癌基因，致使正常细胞恶化变咸癌细胞。 根据现有的研究结果，癌基因的特点可概括如下：(1)广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中普遍存在。(2)在进化过程中，基因序列呈高度保守性。(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的;它们存在于正常细胞不仅无害，而且对正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需。(4)在某些因素(如放射线、某些化学物质等)作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因而致癌。 经过深入研究，发现某些癌基因所表达的蛋白质未必都有转化活性，因此不能认为所有的癌基因都具有致癌活性。目前认为，凡能编码生长因子、生长因子

细胞衰老理论

细胞衰老理论 *氧化功能损伤理论 细胞新陈代谢产生的活性氧类分子（ROSs）如超氧化物阴离子、过氧化氢和羟基化物等对细胞都有积累性损伤。大部分的活性氧类分子都产生于线粒体中，如携带编码抗氧化剂基因的转基因果蝇寿命更长。一般认为谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶SOD（SOD）可清除ROSs，但是在某些情况下经诱变的缺乏谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶（SOD）SOD1 SOD2和SOD3的鼠并没有明显的衰老现象出现，这些鼠中有些出现了严重的寿命缩短现象。超氧化物歧化酶是一种酶，它使两个超氧阴离子变成过氧化氢和氧气。最近发现缺少编码p66shc蛋白基因的鼠对一些产生氧化损伤的作用物有高度的抗性，这种鼠存活时间延长了30%。p66shc是p52shc/p46shc的异构体，是p52shc/p46shc选择性剪切形成的。p52shc/p46shc 是细胞质内的物质，参与细胞表面受体到Ras的促细胞分裂信号的传导。这些结果表明氧化损伤是引起细胞衰老和老化的一个重要因素。 *基因组不稳定理论 遗传基因改变的积累是衰老的原因，如点突变、DNA重复序列的丢失（核糖体DNA,、染色体缺失或重组）。事实上突变积累已在鼠中发现。在一些研究中，转基因的lacZ报告基因作为标记基因整合入质粒，这种转基因对肝脏（有丝分裂旺盛）的影响比对大脑（有丝分裂较慢）的影响要大，大部分的突变是基因的重组。对鼠的研究证实了DNA损伤对细胞老化的影响。XPD 基因的突变导致细胞的过早衰老和鼠寿命的缩短，这表明基因突变对细胞衰老有重要影响。XPD 基因编码DNA解旋酶，具有DNA修复和转录的功能。这种影响是否由DNA缺陷直接产生的还是由DNA缺陷间接引起的现在仍然不清楚。 出芽酵母出芽后母细胞出现老化，核糖体DNA改变，最初出现100-200个串联拷贝。在细胞生长期里核糖体DNA从染色体上脱离并保持染色体外的环状拷贝（染色体外的rDNA环，ECRs），这些拷贝大多分布在DNA复制后的母细胞中。ECRs数量增多，导致在rDNA转录处的核仁碎片出现。遗传学数据表明ECRs对酵母老化起重要作用。酵母细胞sgs1`基因的突变使ECRs更快地积累，导致细胞生命期的缩短。通过人为的遗传操作产生ECRs也可缩短细胞的生命期。sgs1基因编码DNA解旋酶（解开DNA双链）。人类与sgs1项对应的是Werner's综合征（WS）相关基因，WRN基因突变导致Werner's综合征，其症状与早衰相似。 *染色体外的基因组不稳定理论 线粒体DNA突变的积累可能导致衰老已经引起重视，线粒体DNA的突变率是核DNA突变率的10-20倍，这一事实证明了这种可能性。但是，已证实在人肌肉细胞中基因突变部分必须至少达到50-80%以上才能对细胞产生危害。随着年龄增长线粒体突变的多样性增加，并且个体细胞中DNA相当大一部分都有突变。另外，在线粒体DNA复制的调控区有高频的点突变发生。随年龄增长线粒体电子转运功能也逐渐衰退。骨骼肌纤维细胞缺乏细胞色素C氧化酶导致高水平的线粒体电子转运功能缺失。缺乏电子转运的功能导致一些次级效应，如自由基的积累。 *染色体末端的不完全复制 首次有文献资料证明细胞衰老发生的是染色体复制衰老理论：经过多次分裂后，大多数正常人体细胞其增殖能力逐渐下降。最近又研究表明人体细胞的复制衰老是由于端粒的缩短。端粒是染色体末端帽状重复的DNA序列，可防止染色体的融合并保证基因组的稳定性，是染色体的必须结构。端粒酶可将端粒的重复序列加到端粒末端，在缺少端粒酶的情况下，每一轮的DNA复制都留下50-200bp的未复制的DNA 3'末端。大多体细胞中缺乏端粒酶，DNA合成的这种特点导致细胞的复制衰老理论，当细胞具有一个或多个短的端粒时就导致它的衰老。

国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机 制 首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。

(完整word版)细胞凋亡过程

细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控制开关的开启或关闭，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号转导也不相同，客观上说对细胞凋亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的，比较清楚的通路主要有：1）细胞凋亡的膜受体通路：各种外界因素是细胞凋亡的启动剂，它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡，我们以Fas -FasL为例：Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。它的活化包括一系列步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的Fas相关蛋白FADD。Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，Fas一旦和配体FasL结合，可通过Fas分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。Fas作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但FasL的表达却有其特点，通常只出现于活化的T细胞和NK细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效地以凋亡途径置靶细胞于死地。Fas分子胞内段带有特殊的死亡结构域（DD,death domain）。三聚化的Fas和FasL结合后，使三个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD。FADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：C端（DD结构域）和N端（DED）部分。DD结构域负责和Fas分子胞内段上的DD结构域结合，该蛋白再以DED连接另一个带有DED的后续成分，由此引起N段DED随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）酶原发生同嗜性交联，聚合多个caspase8的分子，caspase8分子遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即Caspases，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应。细胞发生凋亡。因而TNF诱导的细胞凋亡途径与此类似2）细胞色素C释放和Caspases激活的生物化学途径线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。实验表明了细胞色素C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡相关因子1（Apaf-1）结合，使其形成多聚体，并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，从而诱导细胞凋亡。此外，线粒体还释放凋亡诱导因子，如AIF，参与激活caspase。可见，细胞凋亡小体的相关组份存在于正常细胞的不同部位。促凋亡因子能诱导细胞色素C 释放和凋亡小体的形成。很显然，细胞色素C从线粒体释放的调节是细胞凋亡分子机理研究的关键问题。多数凋亡刺激因子通过线粒体激活细胞凋亡途经。有人认为受体介导的凋亡途经也有细胞色素C从线粒体的释放。如对Fas应答的细胞中，一类细胞（type1）中含有足够的胱解酶8 （caspase8）可被死亡受体活化从而导致细胞凋亡。在这类细胞中高表达Bcl-2并不能抑制Fas诱导的细胞凋亡。在另一类细胞（type2）如肝细胞中，Fas受体介导的胱解酶8活化不能达到很高的水平。因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途经来放大，而Bid -- 一种仅含有BH3结构域的Bcl-2家族蛋白是将凋亡信号从胱解酶8向线粒体传递的信使。尽管凋亡过程的详细机制尚不完全清楚，但是已经确定Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程，到目前为止，至少已有14种Caspase被发现，Caspase分子间的同源性很高，结构相似，都是半胱氨酸家族蛋白酶，根据功能可把Caspase基本分为二类：一类参与细胞的加工，如Pro-IL-1β和Pro-IL-1δ，形成有活性的IL-1β和IL-1δ；第二类参与细胞凋亡，包括caspase2,3,6,7,8,9.10。Caspase家族一般具有以下特征：1)C端同源区存在半胱氨酸激活位点，此激活位点结构域为QACR/QG。2)通常以酶原的形式存在，相对分子质量29000-49000(29-49KD），在受到激活后其内部保守的天冬氨酸残基经水解形成大（P20）小（P10）两个亚单位，并进而形成两两组成的有活性的四聚体，其中，每个P20/P10异二聚体可来源于同一前体分子也可来源于两个不同的前体分子。3)末端具有一个小的或大的原结构域。参与诱导凋亡的Caspase分成两大类：启动酶（inititaor）和效应酶（effector）它们分别在死亡信号转导的上游和下游发挥作用。

细胞增殖与分化的分子机制

第九章细胞增殖与分化的分子机制?细胞的增殖（proliferation）与分化（differentiation）是生物体整个生命活 动中的两个重要事件，与生物体的生长、发育、衰老以及疾病密切相关。 第一节细胞增殖的分子基础 ?（一）概念: ?细胞增殖（cellproliferation）：指细胞通过生长和分裂使细胞数目增加，子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程，是细胞生命活动的重要体现。 ?生物体生长包括细胞数目增多、细胞体积增大和细胞外基质的合成。细胞的增多就是细胞增殖的过程。 ?(二）细胞增殖的意义： ?1、生命的延续、繁衍依靠细胞增殖。 ?低等的单细胞生物依靠细胞增殖分裂繁殖，高等生物依靠细胞减数分裂产生生殖细胞。 ?2、生物体生长发育依赖细胞增殖。 ?3、补充生命活动中衰老和死亡的细胞。 ?4、创伤的修复。 ?（三）细胞增殖的方式 ?无丝分裂：没有纺锤体形成，无核膜核仁的消失和重建。 ?减数分裂：有性生殖中生殖细胞形成过程中发生，连续两次分裂DNA只复制一次。?有丝分裂：有纺锤丝形成，细胞核先分裂再发生胞质分裂，是真核细胞的主要增殖方式。 二、细胞周期 ?细胞周期（cellcycle）：是指细胞从上一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止所经历的整个过程。 细胞周期的划分 ?一个细胞周期可以分为间期（interphase）和分裂期（metaphaseM期）两个大阶段。 ?间期可以分为G1期、S期和G2期。 ?细胞周期各期主要特征 ?G1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前的一段时期。特点：大量RNA和蛋白质合成，蛋白质磷酸化，细胞膜转运功能加强。 ?G1期的后期细胞的自身监控机制可以根据内外环境是否适于细胞增殖而决定是否进入下一阶段S期。这一特定时期在酵母细胞中称为起始点，哺乳动物细胞中称为限制点（R点）。 ?如环境适于细胞增殖则进入S期，不适合细胞增殖则细胞可能延迟通过G1期或者进入休眠状态。进入休眠状态的细胞蛋白质合成急剧下降（仅有正常的20%），这期细胞。 种细胞称为G

癌症恶病质的发病机制概述(一)

癌症恶病质的发病机制概述(一) 恶病质1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。 虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。 1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究 1.1机体代谢异常 研究发现癌症恶病质患者，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降4]。 1.2肿瘤分子机制 肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退5]。Bossola等2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。 白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善6]。 白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。 事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂

肿瘤发生机制学说

cypress1975 wrote: 很多研究生研究肿瘤，但是由于对于肿瘤的认识有限，因此在设计实验方面存在一些误区： 很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因，相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因，更进一步，促进细胞存活的基因就是癌基因，相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。在这样思想的意识指导下，研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞，观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响，然后得出该基因与癌症的关系，最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系，但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样，然后推测该基因与肿瘤的关系。 大家看看上述什么地方有误欢迎讨论 20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。 第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。 由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。 爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。

恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。

肿瘤发生的分子机制

肿瘤发生的分子机制

肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起 源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以 及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic

癌症发生的分子机制

癌症发生的分子机制 肿瘤的浸润和转移是癌症的致死主因。由于对其机制缺乏深入了妥，阻碍了采以有效防治癌侵入和转移的措施。最近在肿瘤分子机制的研究方面取得了令人鼓舞的进展，并正在控索新的防治策略。 关键字:肿瘤细胞的侵入、粘附、降解、移动 一、侵入是所有肿瘤恶性化的标志。 肿瘤自原位生长转变成转移性疾病，取决于肿瘤细胞侵犯局部组织及穿透组织屏障的能力。当瘤细胞脱离起源的组织，开如侵入和在局部扩散，并向局部淋巴结和远处器官中转移时，肿瘤变成恶性。癌细胞的转移首先要穿透上皮的基底膜，在后侵犯间质，帮上皮基底膜的缺失好是癌症的的标志。肿胞在进一步侵入脉管、侵犯神经或肌肉时，也要穿过基底膜屏障。一旦进入循环，肿瘤细胞必须经得起宿主的免疫攻击，然后方可停留在的血管床或外逸，选择继发部位定居。并在继发组织中增生而形成转移仁。转移灶的癌细胞又可进入新一轮多步骤的浸润过程，形成转移灶的转移，即多处转移，在转移的细胞集落生长到超过1mm3时需要实体瘤的血管化，肿瘤诱发的血管生成不仅允许原发肿瘤扩展，而且使之容易接近血管内部。由于新形成血管的基底膜有缺陷，肿瘤血管生成有利于肿瘤的血道扩散。可见转多是一个涉及肿瘤细胞-宿主细胞-细胞外基质（ECM）之闪相互作用的我步骤分子生物化学变化的过程。 二、Liotta等间提出癌细胞浸润转移的三步学说 1、粘附 肿瘤细胞粘附（adhesion）于其他肿瘤细甩、宿主细胞或ECM成分的能力影响其侵入和转移。粘附在浸润过程中起双重作用：肿瘤细甩必须先从其原发灶的粘附部位脱了才能开妈浸润，故粘附可在抑制浸润主面起作用；另一方面，肿瘤细胞又需藉粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力，如果粘附得太牢，它们就不能脱离而移动，因此，癌症侵入和转移的过程首先是粘附的交替过程。 现已鉴定多种细胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs包括钙粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素及整合蛋白。钙粘附蛋白（cadherin,简写Cad）是一组依赖钙离子的介导同种细胞与细胞粘附的分子，根据组织分布的不同分成三

人体细胞衰老机理

基因与长寿g J Immunol：阿克巴尔等发现控制白血细胞老化新机制 作者：何屹来源：科技日报2011-8-24 据美国每日科学网站报道，英国研究人员发现了一种可控制白血细胞老化的新机制，可扭转免疫系统衰退，提高老年人的免疫力。 随着年龄的增长，老年人免疫系统的效率开始下降，因而容易感染重症。这对他们的生活健康构成了威胁，也使其生活质量明显下降。 由伦敦大学学院阿恩·阿克巴尔教授领导的研究小组发现，人类免疫系统逐渐衰弱的原因是由于每次感染后会有一定比例的白血细胞失活。虽然这种机制是进化而来，可以起到预防某些癌症的作用，但随着失活的白血细胞的比例不断提高，人体的防御系统也被削弱。 研究表明，白血细胞失活是由一种尚不确定的免疫系统老化机制所导致。此前科学家认为，免疫细胞老化与染色体端粒的长度有关。随着白血细胞的不断增殖，染色体端粒不断缩短，直至最后细胞永久失活。这意味着，免疫细胞有一种内置的寿命机制。随着人类寿命的延长，免疫细胞将无法提供有效的保护。 阿克巴尔教授的研究小组在采集的血液样本中发现，一些失活的白血细胞却有着较长的端粒，这表明白血细胞失活存在其他机制。而更令人兴奋的是，这些有着较长端粒的白血细胞不会处于永久失活状态。 当研究人员阻断在实验室中新确定的白血细胞的某个途径时发现，白血细胞可以被重新激活，而阻断该途径的药物早已被开发出来，用于治疗其他疾病。所以研究人员下一步将研究重新激活老年人的白血细胞会带来什么好处。 研究人员表示，虽然这种方法还不能让人类永葆青春，但它可以提高老年人的免疫力，帮助老年人战胜各种感染性疾病。此外，该研究还深化了人类对细胞生物学的认识，为控制人类的免疫系统开拓出全新的无法预见的未来，对提高人类的生活质量价值重大。 Nature：节食真能使人更长寿？ 作者：何嫱来源：生物通2011-5-13 17:50:02分享到： 2 关键词：信号通路节食衰老 众所周知节食在如线虫、酵母、果蝇与啮齿动物等多种模型生物中可以延长寿命，延迟衰老相关疾病发生。虽然在寿命延长中发挥作用的若干关键因素已被识别出来，但人们对于协调生物代谢反应的信号却知之甚少。 近日由美国佛罗里达州斯克里普斯研究院的科学家领导的一个研究小组证实一条调控营养吸收和能量平衡生物信号可影响线虫寿命的长短。这一研究发现在线发布在5月12日的《自

肝癌发生的分子机制研究进展_邱正良

2006年12月第16卷 第12期 中国比较医学杂志 CHINESE J OURNA L OF COMPAR ATIVE MEDICINE December,2006Vol.16 No.12 综述与专论 肝癌发生的分子机制研究进展 邱正良,孙岩松,赵太云,胡娟峰,曾 林 (军事医学科学院实验动物中心,北京 100071) =摘要> 原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,它的发生与乙肝病毒的感染密切相关。肝癌的发生是一个多因素协同作用的过程,这个过程中包括病毒感染、致癌物的作用、癌基因的激活和抑癌基因的失活、肝细胞的凋亡和增殖调节失控等多因素多环节。 =关键词> 肝肿瘤发生;分子机制 =中图分类号>R73517 =文献标识码>A =文章编号>1671-7856(2006)12-0776-3 Progresses in Research of Molecular Mechanisms for Hepatocarcinogenesis QIU Zheng -liang,SUN Yan -song ,ZHAO Ta-i yun ,HU Juan -fang ,ZENG Lin (Laboratory Ani mal Center of the Academy of M ilitary Medical Sciences,Beijing 100071,Chi na ) =Abstract > Pri mary hepatocellar carcinoma i s one of freq uent malignant tumors,which is related to Hepatitis B virus infection.Occurrence of liver carcinoma is a synergistic action by multiple factors which include virus infection,carcinogen,oncogene activation,ant-i oncogene inactivation,liver cell apop tosis,failure of proliferation regulation and so on. =Key w ords > Liver carcinogenesis;Molecular mechanism [基金项目]国家高技术研究发展(863)计划(No.2002BA711A02-5)。 [作者简介]邱正良(1971-)男,主要研究方向:实验动物临床医学E -mail:qz l6688@s https://www.wendangku.net/doc/9b5263129.html, 。[通讯作者]曾林(1965-),男,博士,副研究员,E -mail:Zengli n1965@.com 。 肝癌的发生、发展是多因素、多阶段、多基因相互作用的结果,包括病毒感染、致癌物的作用、癌基因的激活和抑癌基因的失活、细胞的凋亡和增殖调节失控等。本文从分子水平对肝癌的发生机制作一综述。 1 肝炎病毒感染与肝细胞癌 乙型肝炎病毒感染是肝癌病因学的主要因素。近年来,人们发现了HBV 基因编码17kDa 的多功能蛋白,命名为x 蛋白,也称HbxAg,是病毒基因组转录所必需,能影响HCC 形成和发展的多个环节,与慢性HBV 感染者发展为肝癌密切相关。魏志坚等[1] 研究了47例肝癌患者,HB V 感染者43例,感染阳性率为91.5%,而其中HBsAg 阳性者28例,占感染阳性例数的65.1%,抗-HBc 阳性34例,占感染阳 性例数的79.1%。靳光娴等[2] 研究发现,肝癌患者乙型肝炎标志物阳性为95%,HBsAg 、抗-HBe 阳性组占55%,认为肝癌的发生与HB V 感染密切相关。 2 肝细胞增殖与肝癌发生 肝癌发生与肝细胞的增殖调节失控有关,肝细胞增殖活性的持续升高是导致肝脏损害并最终发生肝癌的重要危险因素之一。Park 等[3] 对肝癌发生不同时期肝细胞增殖和凋亡进行了研究,发现在肝癌形成的各个阶段,凋亡和增殖均有不同程度的增加,但其增加程度不同,细胞的增殖速度高于凋亡速度, 细胞数量净增加,增殖和凋亡的平衡打破最终导致肝癌的发生。在肝硬化和慢性肝炎等肝脏疾病中,肝脏损伤后伴有持续的肝细胞增殖,细胞增殖导致的DNA 突变得以保留,并迅速克隆性扩张,最后导致肝癌的发生。Paiva 等[4] 通过对肝癌患者肝组织细胞凋亡、增殖及肿瘤抑制基因p53的研究,发现肝癌的发生、发展,细胞分裂失控,细胞增殖活性的升高是主要的因素。大多数肝癌早期首先出现细胞分化良好的结节,此种结节与周围正常组织界限不明显,直至内部发生具有较高增殖活力的分化较差的

细胞衰老的分子生物学机制

细胞衰老的分子生物学机制 衰老是机体退化时功能下降及生理紊乱的综合表现。衰老与机体的多种疾病有着密切的关系，是当前生物医学界研究的热门话题。机体衰老与细胞衰老密切相关，细胞衰老是指细胞生理功能的衰减。衰老在组织细胞水平上表现为DNA、蛋白质、脂类及细胞器等的损伤和有害物质积累。本篇文章对衰老的分子水平研究进行综述。 一、细胞衰老相关假说 随着衰老研究的发展，学者们提出了越来越多的有关衰老机制的学说：端粒假说，氧自由基学说、神经内分泌学说、DNA损伤修复学说、细胞凋亡学说、分子交联学说、失衡中毒学说以及生物膜损伤学说等。【1】 二、细胞衰老相关信号通路 目前研究最多的与细胞衰老相关的信号通路有p53-p21-pRb【2】和p16-pRb通路，【3】SIRT1通路，胰岛素/IGF-1通路，mTOR通路等。与细胞衰老相关的分子参与这些信号通路进行细胞衰老的调控。 三、细胞衰老相关基因 人类衰老相关基因大多是抑癌基因、原癌基因或静止期细胞表达的基因。诸如P16、P21、P53、P33、PTEN、Rb，ras、raf、c-jun、c—fos、myc、bcl—2、cyclinDl等基因。人类“长寿基因”与“衰老基因”相比模式更为复杂，且绝非一种基因在起作用，可能是一个基因群。犹如癌基因与抑癌基因．凋亡与抗凋亡基因，一正一负、既联系又制约，调控衰老的进程。【4】

四、细胞衰老相关RNA IncRNA参与细胞衰老调控的机制包括：参与细胞周期的调控、调控端粒长度、参与表观遗传学调控。同时，IncRNA还参与了衰老相关重要信号通路的调控，如p53/p21,与许多衰老相关重大疾病密切相关。【5】 MicroRNA(miRNA)是一类在基因转录后水平发挥重要调控功能的非编码单链小分子RNA。近年来随着研究的深入，发现miRNA可以通过调控衰老信号通路中的蛋白,调节端粒酶逆转录酶的活性从而调节端粒酶的活性和端粒长度，调节活性氧自由基的生成以及调节线粒体的氧化损伤等多种途径来调控细胞衰老的过程。【6】 五、衰老有关因子 1、p21是细胞周期抑制因子,活化的p53转录激活p21表达,是引发细胞衰老的重要分子通路；p21是p53肿瘤抑制作用中的主要决定因子,在肿瘤中的表达降低。p21缺失不会促进肿瘤形成。【7】 2、CKI分为两类:一类为INK4即pl6家族。包括 p15、pl6、pl8 和pl9,这些蛋白均含有独特的4级锚蛋白结构(ankyrin),能特异性地抑制cyiclnD-CDK4/6-RB的磷酸化过程;另一类为CIP/KIP即p21家族,包括p21、p27和p57,对CDK有广泛抑制作用。cyclin过表达或CKI失活均可引起细胞增殖失控,使细胞持续性增殖向恶变发展。【8】 3、BRCAI(DNA损伤修复因子/肿瘤抑制因子)功能缺陷导致DNA损伤以及基因组不稳定, 并由此激活ATM/CHK2/p53( DNA损伤修复反应途径)通路 ,进而触发细胞周期阻滞/细胞凋亡/细胞老化,加速生物