心肌缺血-再灌注无复流机制及中医学思考

心肌缺血/再灌注无复流机制及中医

学思考

【关键词】心肌缺血/再灌注;无复流现象;络脉;中医学;综述

心肌缺血/再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)主要有三大严重并发症,即恶性心律失常、心肌抑顿和无复流(NR),其中NR的发生对患者的远期预后有重要意义。NR是指急性心肌梗死(Acute Myocardia Infarction,AMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)或静脉溶栓,梗死的相关动脉(Infarction Relative Artery,IRA)再通后,排除病变部位急性闭塞、血栓、夹层、高度狭窄、心外膜血管痉挛等因素,冠状动脉前向血流减少(TIMI血流0～1级),其所支配的区域心肌组织无灌注或灌注不良[1]。目前对NR 现象发生机制尚不完全清楚,若能明确NR现象的发生机制,对临床用药将有深

远的指导作用,对改善AMI患者心功能及远期预后有重要的临床价值。

1 心肌无复流概述

1974年,Kloner在冠状动脉闭塞后再灌注的动物实验模型上观察到即使解除心外膜阻塞,心肌也很少或无血流灌注,这一结果被描述为NR现象。1985年,Schofer首先以双核素扫描技术发现NR也发生于人的AMI再灌注时。1986年,Bate报告冠状动脉造影时NR与梗塞动脉中异常的前向造影剂充盈缓慢相关联。此后,Wilson(1989年)、Pomerantz(1991年)、Feld(1992年)、Piana(1994年)、Abbo(1995年)、Ito(1996年)和Giris(2000年)等先后证实,NR现象发生于AMI、溶栓、PTCA和动脉消蚀技术(Debulking)后。最近,有文献报道,NR 是发生于再灌注初始直到24、48 h逐渐发展的动态过程[2]。

2 关于心肌无复流分类

2001年,Eeckhout等[3]根据NR的具体特征,将其分为3类：①实验性NR,指

实验条件下通过制作急性心肌I/R模型观察的NR,常用特异的心肌染料(如碳黑和硫黄素S)来显示无复流区,多位于心内膜下,即所谓解剖型NR;②心肌梗死再灌注NR,指AMI在药物和机械方法使冠状动脉再通的情况下产生的NR;③血管造影NR,是指常规PCI中所产生的NR,血管造影显示心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)血流低于3级但没有远端动脉阻塞的证据。这3种类型NR之间既有共同联系,又有特征性差别。

Galiuto[4]根据形态学和功能学研究将NR分为2类：①解剖型,指微血管解剖结构受到破坏,导致不可逆心肌细胞及成分损坏;②功能型,指开放的、解剖结构完整的微血管于痉挛和(或)微栓塞而受损,具有动态时相性和可逆性。

3 引发无复流现象的相关因素

NR主要与缺血时间、缺血程度、梗死面积及再灌注时间的长短有关。缺血持续时间和症状开始至再灌注的时间是冠状动脉微循环功能障碍最强有力的决

定因素,微循环功能的失调可以导致心肌组织水平再灌注失败,使心肌受损加重,从而增加NR发生的可能性。Reffelmann 等[5]研究发现,NR区面积随再灌注开通时间的延长而增加。另外,临床研究显示,NR的发生与血管病变形态如几乎完全闭塞病变、血栓、钙化、长病变、PCI 中球囊扩张压力、次数及时间关系密切。卢氏等[6]研究发现,血管直径>4 mm、弥漫性病变、病变血管处有血栓征象在PCI 时均易出现NR现象。Iwakura等[7]临床研究表明,血糖水平是NR现象的独立预测因子,入院时血糖≥ mmol/L的患者更容易发生NR。此外,NR的发生也与年龄、梗死前心绞痛、不稳定型心绞痛、心源性休克等有关。

4 无复流现象发生机制

NR现象是一个复杂的病理过程,它起始于缺血期,恶化于再灌注期,并以心肌微循环灌注障碍为病理核心,导致梗死区延展、左心室重构以及心功能降低等不良预后。有关NR发生原因和机制尚

不明确,目前学术界公认的因素包括冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、白细胞阻塞及渗透、红细胞停滞、血管外心肌细胞水肿坏死、毛细血管和内皮细胞完整性破坏及血小板激活、微栓塞等,这些因素导致微血管损伤和微循环障碍,从而引起NR发生[8]。

内皮损伤和心肌细胞水肿

杨氏等[9]认为,内皮受损使组织因子暴露,从而激活外源性凝血途径,导致血栓形成阻塞毛细血管;内皮损伤使前列环素I2生成减少,激活的血小板使血栓素A2(TXA2)生成增多,导致血管收缩、血栓形成。Reffelmann等[10]研究发现,电镜下NR区毛细血管内皮肿胀、突出甚至脱落,周边的坏死心肌压迫,使毛细血管及内皮细胞的完整性破坏可能是再灌注后即刻NR现象发生的最重要机制,属结构性NR。此时的NR对药物治疗无反应。于局部心肌组织缺氧、酸性代谢产物堆积以及氧自基作用,NR区毛细血

管内皮细胞及心肌细胞肿胀,突出管腔,甚至脱落,形成栓塞。糖酵解产物增多导致渗透压改变,引起水钠潴留及心肌细胞水肿,压迫毛细血管床,使管腔狭窄。此外,NR区细胞挛缩亦能加剧微血管狭窄[7]。

微血管痉挛

微血管痉挛导致的NR属功能型NR,其原因包括：①球囊或支架对血管壁的扩张牵扯、血管再通后灌注压的突然增加以及球囊扩张对血流的阻断,诱发血管痉挛[11];②PCI使血栓碎裂和血小板脱颗粒,释放TXA2和5-羟色胺(5-HT)等缩血管因子,促进血栓形成,引起微血管痉挛[12];③三磷酸腺苷敏感性钾通道激活主要扩张小动脉,其功能抑制可导致冠状动脉痉挛[11];④I/R损伤使内皮细胞生成一氧化氮(NO)减少,血管舒张功能减弱,难以拮抗α-受体介导的肾上腺素收缩血管效应;⑤I/R使心脏交感神经兴奋,α-受体介导可导致冠状动脉系统(包括～mm的小动脉和 5 防治无复流现象的

意义

积极有效地防治NR,可挽救微小动脉,进而有助于侧枝循环的建立及坏死区血管新生;能够增加心肌坏死区的血供以及随血液供应的各种因子,加速坏死区愈合,减少梗死区扩大,缓解左室重构;血流的恢复保证了临床药物向坏死区输送,加快坏死区域的修复及抑制心肌细胞凋亡[20]。随着对NR病理生理机制研究的深入,术前或术后辅以药物治疗以及新型装置在PCI术中的应用使NR发生减少,但具体机制仍有待进一步探讨研究。

总之,在心肌缺血期,内皮系统损伤,包括内皮肿胀和此导致的心肌细胞水肿,形成原始NR区;再灌注期,尤其再灌注早期数小时内,随着时间的延长,可进行性加剧内皮及心肌细胞变性;血小板、纤维蛋白和白细胞积聚堵塞毛细血管腔,微血管痉挛等,则进一步使NR区扩大。近年来研究发现,针对某一种发生机理采取相应的治疗措施都取得了比较好的临床疗效,如对血小板过度激活采用血小板GP

Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、血管痉挛采用钙通道阻滞剂、斑块碎屑脱落引起微小血管栓塞可用微血栓滤过装置、内皮损伤导致NO合成减少介导的血管舒张功能障碍给予腺苷和硝普钠等都取得了良好的治疗效果[15]。另外,冠状动脉开通时间至关重要,可以人为控制,因此,要加大健康教育力度,同时AMI患者入院后要有绿色通道的保证。NR现象发生是多因素联合作用的结果,因此,在预防为主的基础上,采取多种手段共同应用才能取得更好的疗效。

6 无复流与中医病机

NR发生的核心机制是CAM障碍,应属中医络脉病变范畴。“络脉”一词首见于《灵枢·脉度》,所谓“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙络”,即经脉是主干,络脉是经脉支横分出,并再进一步网络状分布,逐层细分至孙络。目前,国内诸多学者根据血管的功能结构不同,将大、中、小血管归为中医之经脉,微动脉、微静脉归属于中医学之络脉[21]。笔者认为,

此种划分方法为中西医学在认识心血管疾病发生机理方面提供了良好的同一性。

中医学根据络脉循行部位不同,将络脉分为阴络、阳络,阳络循行于皮肤、体表;阴络循行体内,络布各脏腑,正如叶天士所指“阴络即脏腑隶下之络”。根据络脉所属脏腑不同,又有心络、肾络、肝络、肺络、脾络之分,其中心络类似CAM。

心络为循行于心脏的络脉,属于“脉络-血管系统”的重要组成部分[22]。从生理意义上讲,心络气血充盈,气机通畅,则心藏神、主血脉功能才能正常运行。从病理意义上讲,心络形态细小,具有濡养心脏的功能和血气运行缓慢的特点,寒邪侵袭、内伤七情、痰瘀阻络、体虚气血不荣等均可伤及心络,使得心络气血运行缓慢或阻滞或络脉绌急,气血津液输布障碍,津凝为痰,血滞为瘀,痰瘀阻滞络脉,使部分心肌及络脉因缺少气血的濡养而凋亡、坏死。当闭塞的心络再通时于外力作用使得心络受损,络脉绌急,加之痰瘀

内阻,粘腻难行,脉道输送血液的功能障碍,导致气血运行缓慢甚至中断,发生NR。或络脉再通后痰瘀之邪未能尽除,沿脉络走势下行,阻滞于下一级络脉,影响络脉正常的生理功能,使更加细小的孙络急性闭塞,气血运行不畅,血滞为瘀,新生瘀血进一步阻碍了气血的运行,导致气血运行缓慢甚至中断,发生NR。此过程可类同CAM的完整性受损,使得微动脉内皮细胞肿胀、血管痉挛、微血栓的脱落阻塞微小动脉,血液运行障碍,继而产生慢复流或NR。

此可见,络脉绌急与络脉瘀阻是NR 发生的主要病理基础。络脉绌急可在络脉瘀阻的基础上发生也可单独为患,络脉绌急可进一步加重络脉瘀阻,络脉瘀阻更易引起络脉绌急,二者常互为因果,正如叶天士《临证指南医案》所指“邪与气血两凝,结聚络脉”。此机理若能被临床证实,将为中医药治疗NR提供理论依据。

7 无复流与中医药治疗

CAM障碍的临床表现具有突发性、多变性,辨证施治应依个体化原则处理。史氏[23]在AMI再灌注晚期给予中药治疗,结果显示,加中药治疗组在冠状动脉血运重建1周、1个月、6个月异常室壁运动节段恢复率分别为%、%、%,高于对照组%、%、%,其左室收缩功能改善程度亦优于对照组。提示在PCI治疗后加用中药,可明显缩小梗死面积,减少NR发生及室壁运动异常节段恢复时间,提高总恢复率,对保护CAM完整性、恢复完全灌注可能起到积极作用。杨氏等[24]研究表明,通心络胶囊能有效防治AMI再灌注后NR,缩小心肌梗死面积。王氏等[25]研究显示,川芎嗪亦可缩小兔AMI再灌注后心肌NR面积和心肌梗死面积,减轻心肌损伤,且效果与尼可地尔相当。此外,丹参、葛根素、冰片、绞股蓝及银杏等均被证实对防治心肌I/R损伤有效,其防治NR作用和机制是我们今后值得探索的方向。

8 结语

AMI患者再灌注后发生NR,严重影响了患者的预后,其病理生理机制可能是CAM障碍,因此,改善心肌微循环再灌注已成为AMI再灌注治疗的焦点之一。然而,NR的发生机制尚未完全明确,药物和新型装置的治疗效果尚缺乏大规模循证医学支持。进一步探讨NR发生机制,控制相关因素,将有助于制定和完善NR治疗策略。运用中医理论思考NR发生机制,并应用于临床实践,可能对防治NR有益。但中药防治NR,其药效学、量效学、时效学及机理机制尚需艰苦研究探索。

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心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展 1 9 6 0年J e n n i n g s等，第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血．再灌注损伤( i s e h e m i a — r e p e r f u s i o n i n j u r y ，I R I ) k 2 J 。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此， I R I 的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对 I R I 产生确切保护作用的药物。现就 I R I的发生机制和防治的研究进展作一综述。 1 . 心肌缺血再灌注损伤的发生机制 目前，缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明，研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。 1 ． 1 氧自由基( F R) 生成正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶( S O D)，使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。C a s t e d o 等在动物实验中发现，再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强，形成多种生物活性物质，如血栓素、前列腺素等，促进再灌注损伤。 1 9 8 6年,M u r r y等，首次在犬缺血／再灌注模型实验中发现反复短暂缺血发作可使心肌在随后持续性缺血中得到保护，从而提出了缺血预适应( I P C) 心脏保护的概念，为缺血心肌的保护及其机制探讨开辟了崭新的领域。自由基可能参与了预适应保护的触发机制。Z h o n g等证明预适应过程中产生的低浓度自由基对延迟心肌缺血再灌注损伤有保护作用。冉擘力等从细胞水平证明早期产生的氧自由基能诱导延迟保护作用产生，其机制可能是通过早期氧化反应一方面改变S O D形态结构而提高酶的活性，诱导延迟相S O D合成增加，另一方面诱导热休克蛋白信使核糖核酸转录和持续合成，保护心肌细胞对抗细胞外氧自由基的损伤；氧化氮合酶( N O S ) 产生的一氧化氮能有效对抗氧自由基的损害，延迟期心肌 N O S活性增加。延迟保护作用增强，其机制可能是氧自由基诱导了后期 N O S信使核糖核酸转录和合成增加，因为在缺血等应激状态下，氧化氮能够调控心脏基因的表达。总之，热休克蛋白、抗氧化酶和 N O S等不是孤立地对抗氧自由基损伤，而是有机地结合起来发挥作用。 1 ． 2 钙超载。生理状态下，胞浆内钙浓度约为 l 0-7 m o l ／ L ，而细胞外及胞浆内的钙储存系统( 如内质网和线粒体) 中钙浓度为1 0 -3m o l ／L 。正常状态下，细胞通过一系列转运机制可以保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态。但是再灌注后，钙离子向线粒体转移，导致线粒体功能障碍；钙离子浓度升高，可激活多种酶( 如激活膜磷脂酶 A ， )同时促使心

心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计

心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计 Ⅰ.心肌缺血再灌注损伤： 它是指缺血心肌组织恢复血流灌注时，导致再灌注区心肌细胞及局部血管网显著的病理生理变化，这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤。那这里的关键词就是缺血心肌组织。那为什么会产生缺血的心肌组织呢？这就与临床上的疾病有关了。一些心脏疾病，比如急性心肌梗死、冠心病等他们会使心脏发生缺血的症状，其基本的生理过程就是心肌缺血。 Ⅱ.心肌缺血的危害： 心肌缺血：指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。心肌缺血比单纯性心肌缺氧无血流障碍要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质又不能及时清除各种代谢产物带来的有害影响。 一、心肌缺血的原因主要分为两种情况：1是冠脉血流量的绝对不足。这种情况是由自身疾病产生的，主要包括冠状动脉阻塞，冠状动脉痉挛。2是冠脉血流量的相对不足：包括供氧降低或耗氧增加，比如高原高空或通风不良的矿井吸入氧减少；肺通气或换气功能障碍，可致血氧含量降低红细胞数量和血红蛋白含量减少等。 二、缺血对心肌的危害主要包括以下几个方面：1是心肌收缩能力降低。2是导致心肌舒张功能降低。3是心肌组织的血流动力学发生改变，比如说血流的阻力增加等。4是心肌电生理的变化，比如说静息点位降低，传导速度减慢；室颤阈降低等。5是导致心肌形态学的改变。当然还有其他的危害，在这里就不一一列举了。 由于心肌缺血存在这么多的危害，临床上针对这一疾病采取了再灌注治疗方法，但随之而来的又是另外一个临床问题：缺血再灌注损伤。 下面具体介绍一下心肌缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤英文缩写为MIRI，最早由詹宁斯等于1960年提出，发现其临床表现为再灌注心律失常、心肌顿抑、心肌能量代谢障碍等现象。随后又有学者在临床手术中也证实了这一观点，发现在冠脉搭桥术完成后，心肌坏死进一步加重的现象。接着布朗沃尔德教

心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展

心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展 摘要急性心肌梗死是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键，因此探索缺血再灌注损伤的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。本文综述了心肌缺血再灌注损伤发生机制研究领域的最新进展。 关键词心肌缺血再灌注；氧自由基；钙超载；中性白细胞；血管内皮细胞；一氧化氮；细胞黏附因子；细胞凋亡 急性心肌梗死（AMI）是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键。探索心肌再灌注损伤(MRI)的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。至今为止MRI的机制还没有完全清楚，目前主要认为与氧自由基、钙超载、活化的中性白细胞、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、细胞黏附因子和细胞凋亡等都可能参与MRI的发病过程。[1、2] 1氧自由基与心肌缺血再灌注损伤 生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，对机体并无有害影响。当组织细胞缺血、缺氧时，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，可引起氧化应激反应，造成膜流动性与钙离子通透性增加,破坏膜结构完整性,钙跨膜内流与超负荷导致细胞损伤甚至死亡。氧化应激是缺血组织再灌注的特征之一。而且应用自由基清除剂辅酶Q10[3]可以减轻缺血再灌区细胞的损伤。 2钙超载与心肌缺血再灌注损伤 近年研究表明,细胞内Ca2+超载在心肌缺血再灌注损伤发病机制中起中心作用。钙超载可以造成线粒体功能障碍，激活磷脂酶类，使细胞膜及细胞器膜结构受到损伤。还可激活蛋白酶，促进细胞膜和结构蛋白的分解，同时促进氧自由基的生成。激活某些ATP酶和核酶，加速ATP消耗，引起染色体损伤。Ca2+超载还可引起再灌注心律失常。心肌缺血再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍,而直接损伤原因则是自由基,其结果导致细胞内钙超载,并形成恶性循环。钙超载

心肌缺血再灌注

大鼠心肌缺血/再灌注损伤 【实验目的】 1.复制大鼠在体与离体心肌缺血/再灌注损伤模型； 2.观察缺血/再灌注过程中心功能的变化 【实验动物】成年Wistar 大鼠（体重200－300g） 【仪器药品】 电子天平，肾形盘，动物呼吸机，BL-420F记录装置，眼科开睑器，微血管钳，组织镊，眼科镊，组织剪，眼科剪，眼科止血钳，止血钳，动脉夹，眼科缝合针，1号及00缝合线。Langedroff灌流装置。 20%乌拉坦，1ml注射器，5ml 注射器，纱布块 实验1 在体模型 【实验步骤】 1.实验采用体重200-300ｇ健康雄性Wistar大鼠，20%乌拉坦腹腔注射麻醉（0.5ml/100g）； 2.颈胸部备皮及手术，分离气管及右侧颈总动脉 3.气管插管连接呼吸机（呼吸肌参数：潮气量9ml，呼吸比=3:2，呼吸频率55~60） 4.经右侧颈总动脉逆行插管至左心室, 再经BL-420F软件输入计算机,（一通道描记心 电，（右上黄、右下黑、左下红）二通道描记心室内压，三通道描记微分）持续监测心脏左心室内压力及心电的变化情况 5. 沿胸骨左侧剪开2，3肋骨，开睑器开胸暴露心脏；寻找冠状动脉左前降支，穿线备 用; 6.采用结扎5min后再放开5min两次,造成缺血预处置；采用结扎30mim再放开30min 复制缺血/再灌注模型； 思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生

实验2 离体模型 【实验步骤】 (1) 大鼠称重，腹腔注射20%乌拉坦（0.5ml/100g）麻醉，仰卧固定于鼠板，上腹部及前胸部剪毛。 (2) 舌下/阴茎背静脉注入1%肝素（0.05ml/100g）后，切开胸腹部皮肤，用剪刀横行剪开腹腔，向上剪断隔膜，沿两侧肋骨向上平行剪开，翻起前胸壁，把心脏及胸膈周围的结缔组织拨到一侧，充分暴露心脏。 (3) 用镊子提起心脏根部，暴露出主动脉和肺动脉，在距主动脉起始部0.5cm处用手术剪切断血管，迅速取出心脏至于4℃生理盐水平皿中使之停搏。 (4) 经主动脉将心脏悬挂在灌流装置上，用丝线结扎固定，打开灌流液行逆向灌流，待心脏恢复自主跳动，小心减去心脏周围附着组织。 (5)用眼科剪剪去左心耳，通过左心耳经房室瓣插入左心室一乳胶球囊，球囊连接一个内充生理盐水的导管，导管经三通管和换能器与BL-420F连接。 (6) 在BL-420F仪的监测下，通过向球囊内注入一定量的生理盐水是左心室的舒张末压调整在0~10mmHg之间。 (7)连接心电导线，心尖、右心耳和地线，一通道设置记录， (8) 预灌流10~20分钟，观察心率，二通道记录心室内压、三通道取微分记录±dp/dtmax 等心动指标，同时描记ECG，待上述各指标平衡后开始以下实验。 心肌缺血-再灌注损伤 (1) 心脏用正常灌流液预灌流15分钟后完全停灌40分钟，然后恢复灌流20分钟，观察心脏在正常，停灌初期和再灌期的心功能变化。 (2) 分别收集正常灌流时，再灌流后3分钟时的心脏冠脉流出液1ml，测定其中乳酸脱氢酶的活性。 思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生

氧自由基与心肌缺血再灌注损伤

缺血性心脏病是导致人类死亡的主要原因，在治疗上，早期成功恢复心肌再灌注是改善临床转归的最有效方法。但缺血心肌恢复血流的过程可造成损伤，这一现象称为心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI)［1 2］。而氧自由基（oxygen free radical,OFR）也是心血管疾病时诱导心肌细胞死亡的重要因素之一［3］。在正常生理条件下，细胞内存在抗氧化物质可以及时清除OFR，使自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体无害，而在心肌缺血再灌注损伤情况下，由于OFR生成过多或机体抗氧化能力不足，引发氧化应激反应，介导心肌损伤［4 5］。本研究重点阐述OFR与心肌缺血再灌注损伤之间的关系。 1 OFR合成、清除及生物学作用 自由基（free radical）是指具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为OFR，主要包括超氧阴离子(O-2)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH)［6］。H2O2本身并非自由基而是一种活性氧(reactive oxygen species,ROS)，但它与OFR的产生有密切关系，易接收一个电子生成羟自由基（OH）。正常情况下OH不能形成，因为OH的形成要求O-2及H2O2同时存在。当O-2及H2O2在组织中过剩, O-2及H2O2在金属离子及金属离子复合物的催化下发生Haber Weiss反应，生成氧化性更强的OH。OH是十分不稳定的氧化物，几乎与细胞内所有的有机物反应，破坏核酸、蛋白质、氨基酸和脂类化合物，从而损害细胞功能［7］。在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接收4个电子还原生成H2O，同时释放能量，但也有1%～2%的氧接收1个电子生成O-2，或再接收1个电子生成H2O2。O-2寿命极短，可通过连锁反应产生OH，H2O2能直接或间接促进细胞膜脂质过氧化。 自由基反应的扩展较广，但生物体内存在一套完整的抗氧化酶和抗氧化剂系统，可以及时清除它们，所以对机体无害。抗氧化酶包括超氧化物歧化酶（SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH PX)和过氧化氢酶(CA T)。它们存在于胞浆和线粒体中，其重要意义在于降低H2O2浓度，保护细胞不受强毒性OFR OH的损伤。抗氧化剂包括存在于细胞质的维生素E 和维生素A；细胞外液中的半胱氨酸、抗坏血酸、谷胱甘肽；存在胞浆中的还原型谷胱甘肽(GSH)和还原型病理辅酶Ⅱ(NADPH)等。在OFR清除系统功能降低或丧失,生成系统活性增强，一旦恢复组织血液供应和氧供,OFR便大量产生与急剧堆积，从而造成心肌细胞急性或慢性损伤［8］。特异靶向抑制NADPH氧化酶可以减弱心血管氧化应激［9］。 2 OFR在心肌缺血再灌注损伤中的作用及地位 目前关于心肌缺血再灌注损伤的发病机制有许多假设和报道，主要与心肌再灌注时与OFR损伤、细胞内Ca2+超载、心肌细胞能量代谢障碍［10］、微血管损伤和粒细胞浸润以及心肌细胞的凋亡等作用有关。MI/RI时OFR合成增多主要与线粒体单电子还原、黄嘌呤氧化酶形成增多、儿茶酚胺自氧化增强、细胞内钙超载以及中性粒细胞呼吸暴发等有关［11］。由于OFR产生过多以及抗氧化酶类活性下降，引发链式脂质过氧化反应，损伤细胞膜、细胞器乃至细胞核酸，导致细胞坏死凋亡。应用外源性OFR清除剂及抗氧化剂则能降低组织中OFR浓度，促进心功能恢复，表明OFR在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用。 3 OFR与脂质生物膜

心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展

? 文献综述 ? 63 心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion in j ury ，MIRI ）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加重的现象[1]。MIRI 是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关[2]。MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。近年来，由于电生理学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI 机制的研究也获得了一定的进步，其主要机制概述如下：1 氧自由基与MIRI 自由基（free radical ），又称游离基，指在外层电子轨道上具有不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称[3] 。由机体内氧诱发化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下降[4]。当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击自身和周围细胞，造成损伤[5]。自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功能受损；自由基诱导遗传物质DNA 、RNA 断键或破损，影响核酸正常功能[6]。自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件[7]。2 炎症反应与MIRI MIRI 发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段[8] 。激活的中性粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎症细胞共同攻击心肌组织[9] 。此外，白细胞浸润在MIRI 中涉及的主要机制为，MIRI 使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损伤。MIRI 时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C 5a 、LPS 、IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表达[10]。膜表面的黏附分子作为受体和配体介导白细胞与内皮细胞、心肌细胞的黏附，并为炎性浸润提供物质基础。3 钙超载与MIRI 由于细胞内钙浓度显著升高并造成心脏功能代谢障碍的现象称为钙超载（Ca 2+ 超载）[11] 。生理条件下，钙浓度稳态维持着正常心功能。当心肌缺血时，钠泵功能障碍，Na + 与Ca 2+ 的交换紊乱，使细胞内Ca 2+大量积累，触发线粒体功能障碍、钙泵障碍等[12]。Ca 2+超载与细胞损伤有相关性。其可引起：①减少线粒体ATP 生成。②激活钙依赖性降解酶，损伤细胞结构。③诱导自由基生成，损害心肌细胞。④促使 Ca 2+与CaM 结合，影响细胞内信号转导。⑤引起心律失常。 4 能量代谢障与MIRI MIRI 发生时，心肌细胞依赖无氧代谢途径供能，但其生成ATP 的能力有限。而ATP 的明显不足会触发一系列代谢的异常和紊乱：①依赖性ATP 的细胞膜泵活性下降，膜电位改变。②Ca 2+内流增加，激活膜磷酶导致缺血性肌挛缩，并产生氧自由基进一步损害细胞。③酸中毒，破坏细胞的生存环境。④严重阻碍ATP 的生成[13]。研究表明，能量代谢障碍可造成有关基因及蛋白表达的异常，同时细胞内的ATP 含量是触发细胞凋亡促进因素之一。5 细胞凋亡与MIRI 细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，指由促凋亡因素触发细胞内死亡程序而发生的细胞死亡过程[14]。细胞凋亡调控着机体中细胞稳态，并摒除体内有害的细胞、无功能的细胞、突变的细胞以及受损的细胞。而过度活跃的细胞凋亡进程会加重MIRI 病情。MIRI 中的细胞凋亡的机制涉及的凋亡途径多种途径，以多方式、多水平的交叉联系，构成复杂的信号通路网络。线粒体途径、细胞因子信号转导途径、JAK-STAT 途径、LOX-1通路、MAPKs 通路等均可介导心肌MIRI 发生发展，造成的心肌细胞凋亡。提示抗凋亡作用或特异性对抗有关信号通路是治疗MIRI 的有效措施之一。6 小 结 综上所述，心肌缺血再灌注损伤（MIRI ）的发生机制涉及多因素的复杂过程，需要广大科研攻关者更全面、更深入的科学研究，积极寻求更有效的防治措施，为MIRI 造福。近年来，随着科学技术的不断发展，在基因调控、细胞凋亡、信号转导等角度的深层次研究也在逐步开展，期待对MIRI 机制研究取得重要的突破。 参考文献 [1] 赵亚玲,敖虎山.心肌缺血再灌注损伤的研究进展[J].中国循环杂 志,2011,26(5):396-398. [2] C astedo E,Segovia J,Escudero C,et a1.Ischemia-reperfusion in j ury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine's cytoprotective effect[J].Rev Esp Cardiol. 2005,58(8):941-950. [3] C hen AF,Chen DD,Daiber A,et a1.Free radical biology of the cardiovascular system[J].Clin Sci (Lond),2012,123(2):73-91.[4] V al ko M,Leibf r itz D,Moncol J,et a1.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease [J].Int J Biochem Cell Biol, 2007,39(1):44-84. [5] D r?ge W.Free radicals in the physiological control of cell function[J].Physiol Rev, 2002,82(1):47-95. [6] 林灼锋,李校坤,孟娟.活性氧自由基对心肌细胞损伤效应研究[J]. 心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展 邓海英* 赖为国 （钦州市第二人民医院药剂科，广西 钦州 535099） 【摘要】冠心病严重危害人类的生命健康，主要临床表现为心绞痛或心肌梗死。心肌缺血后再获取血液供应，常会出现心律失常、梗死面积扩大、心功能低下等心肌细胞损伤现象，即心肌缺血再灌注损伤（MIRI ）。国内外研究表明MIRI 发生机制较为复杂，目前认为与再灌注后机体氧自由基攻击，炎症反应浸润，Ca 2+超载，能量代谢障碍、细胞凋亡进程等有关。现对MIRI 的机制及治疗的研究进展综述如下。本文通过归纳并总结有关MIRI 研究进展的国内外文献，对MIRI 的机制做出综述。【关键词】心肌缺血再灌注；损伤；机制 中图分类号：R542.2 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）01-0063-02 *通讯作者:E-mail: denghaiying2012@https://www.wendangku.net/doc/9e8227519.html,

心肌缺血再灌注损伤的发病机制.

心肌缺血再灌注损伤的发病机制 摘要21世纪是PCI的时代，PCI的发展与推广降低了ST段(STEMI)及非ST抬高(NSTEMI)性心肌梗死患者死亡率[1,2]、缩小了梗死的面积[3]、改善了左室的收缩功能[1,4]，但是这种不断进步发展的PCI技术却不能显现出该技术当初刚用于临床时的降低心肌梗死患者的死亡率。因为研究人员们发现，某些患者就算开通了梗死的冠状动脉相关血管支配的心肌梗死面积却没有如人所愿的大大降低，心肌梗死的面积在开通冠脉后仍然在进展。因为研究人员发现缺血期的心肌在各种因素的作用下已经发生了损伤，心肌的再灌注有可能加重了缺血期心肌的损伤程度，对细胞或者细胞器造成了新的损伤，我们称之为再灌注损伤(reperfusion injury)。本文主要此种损伤的可能发生机制进行综述。 关键词心肌再灌注损伤心肌缺血心肌梗死炎症自由基线粒体渗透性转换孔 一、心肌再灌注损伤病理生理 心肌再灌注损伤（myocardial reperfusion injury）指的是缺血的心肌组织恢复血运后可能对心肌造成的进一步损伤[2,3]。但是缺血再灌注引起的心肌损伤的确切病理生理机制仍没有研究清楚。其中一个很重要的因素就是目前所建立使用的心肌缺血-再灌注模型本身就是一个问题，因为我们知道心肌的缺血分很多种，其中最常见也是最凶险的一类便是ST段抬高型心肌梗死，现流行的线栓建模法被广泛应用，但心肌梗死的过程却没有线栓法阻断冠脉引起的心肌组织坏死及再灌注损伤如此简单，根据欧美国家的指南[4,5]，将心肌梗死分为五型，从这五种分型可以发现简单的结扎、再通冠脉造成的心肌梗死模型也不过是其中分型的一型，其它四型或者更多的类型心肌在缺血及再灌注时发生的确切变化仍然没有研究清楚的，因为我们至今没有发现哪一种干预措施可以非常有效的缩小心肌梗死后心肌坏死的进展。但是自50多年前，Jennings等[6]第一次从犬的缺血后再灌注的心脏组织中发现

心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究进展

心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究 进展 夏霓，程翔（华中科技大学同济医学院附属协和医院　心内科，武汉　430022） 基金项目：国家自然科学基金项目（81170303和81222002）；国家基础研究项目（973项目，2013CB531100）；新 世纪优秀人才支持计划（NCET-09-0380）通讯作者：程翔 Email ：nathancx@https://www.wendangku.net/doc/9e8227519.html, 急性心肌梗死（acute myocardial infarction ，AMI ）后，早期而有效的再灌注治疗是减小梗死面积并改善临床预后最有效的手段。然而，恢复缺血区的血流灌注会使再灌注前尚有活力的心肌细胞死亡，原有的缺血性损伤加重，导致梗死面积增大，被称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury ，MIRI ）[1]。由于MIRI 的存在，AMI 后尽管得到最佳再灌注治疗仍有接近10%的患者发生死亡，而AMI 后心力衰竭的发生率也高达25%[2]。缺血的心肌恢复血流后，由于补体的激活和氧自由基的大量产生，白细胞被迅速募集到心肌，产生蛋白水解酶和氧自由基，从而导致损伤的发生发展，因此抗原非依赖性的天然免疫应答被认为是MIRI 的重要特征[3]。最近，作为主要介导适应性免疫应答的T 细胞和B 细胞被研究证实参与了各种器官的缺血再灌注损伤[4]，并在MIRI 中日益受到关注。本文就MIRI 中的免疫炎症机制进展作一简要回顾。 尽管没有感染，缺血再灌注与对抗微生物入侵的免疫反应激活有很多共同之处。在缺血再灌注中的无菌炎性反应涉及危险相关分子模式（danger-associated molecular pattern ，DAMP ）及其所激活的Toll 样受体（Toll-like receptor ，TLR ），天然免疫细胞的募集和激活以及适应性免疫系统的激活。1　天然免疫应答 1.1　TLR TLR 最早被认为识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular ，PAMP ），作为 抵抗病原微生物入侵的第一道防线；然而随后的研究表明，许多没有病原体的疾病TLR 也参与其中。组织损伤释放的内源性配体，即DAMP 可以识别TLR ，从而启动天然免疫应答[5]。在MIRI 中，不同阶段所激活的TLR 信号通路所起的作用也不尽相同。用TLR4[6]或TLR2[7]的配体预处理小鼠，能通过激活促生存的信号通路减轻随后的缺血再灌注损伤。Dong 等[8]的研究更证明TLR2–TIRAP-依赖性的信号通路介导缺血预适应。这些研究证实早期的TLR 信号通路激活在MIRI 中发挥保护作用。然而TLR 的持续激活则被证实有害，说明其在MIRI 中的双重作用。TLR2[9]，TLR4[10]或MyD88[11]遗传缺陷的小鼠均表现为炎性反应和氧化应激受到抑制，梗死面积减小。TLR2的拮抗性抗体OPN-301[9]或脂多糖（LPS ）与TLR4的竞争性抑制剂eritoran [12]均能减轻MIRI ，提示TLR2和TLR4可作为MIRI 的潜在性治疗靶点。1.2　补体　补体系统可通过3条途径被激活，分别为经典途径、凝集素途径和旁路途径。这3条通路最终都导致C3的降解，C5的激活，形成膜攻击复合体。C5a 是中性粒细胞的强趋化因子，通过上调CD11b/CD18（Mac-1）的表达，诱导中性粒细胞和内皮的牢固黏附以及随后的中性粒细胞穿内皮移行[13]。C5a 还能通过上调超氧化物增强中性粒细胞的氧化应激[14]。在心肌缺血性疾病中，对补体系统的研究最早开始于1971年的大鼠AMI 模型[15,16]。补体激活的3条途径都参与了MIRI 的疾病进程，而最近的研究表

心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计

心肌缺血再灌注损伤介绍与实验设计 Ⅰ、心肌缺血再灌注损伤: 它就是指缺血心肌组织恢复血流灌注时,导致再灌注区心肌细胞及局部血管 网显著的病理生理变化,这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤。那这里的 关键词就就是缺血心肌组织。那为什么会产生缺血的心肌组织呢？这就与临床上 的疾病有关了。一些心脏疾病,比如急性心肌梗死、冠心病等她们会使心脏发生 缺血的症状,其基本的生理过程就就是心肌缺血。 Ⅱ、心肌缺血的危害: 心肌缺血:指单位时间内的冠脉血流量减少,供给组织的氧量也减少,缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。心肌缺血比单纯性心肌缺氧无血流障碍要严重,因为前者除了缺氧的影响之外,缺血组织也不能获得足够的营养物质又不能及时清除 各种代谢产物带来的有害影响。 一、心肌缺血的原因主要分为两种情况:1就是冠脉血流量的绝对不足。这种情况就是由自身疾病产生的,主要包括冠状动脉阻塞,冠状动脉痉挛。2就是冠脉血流量的相对不足:包括供氧降低或耗氧增加,比如高原高空或通风不良的矿井吸入氧减少;肺通气或换气功能障碍,可致血氧含量降低红细胞数量与血红蛋白含量 减少等。 二、缺血对心肌的危害主要包括以下几个方面:1就是心肌收缩能力降低。2就是导致心肌舒张功能降低。3就是心肌组织的血流动力学发生改变,比如说血流的阻力增加等。4就是心肌电生理的变化,比如说静息点位降低,传导速度减慢;室颤阈降低等。5就是导致心肌形态学的改变。当然还有其她的危害,在这里就不一一列举了。 由于心肌缺血存在这么多的危害,临床上针对这一疾病采取了再灌注治疗方法,但随之而来的又就是另外一个临床问题:缺血再灌注损伤。 下面具体介绍一下心肌缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤英文缩写为MIRI,最早由詹宁斯等于1960年提出,发现其临床表现为再灌注心律失常、心肌 顿抑、心肌能量代谢障碍等现象。随后又有学者在临床手术中也证实了这一观点,发现在冠脉搭桥术完成后,心肌坏死进一步加重的现象。接着布朗沃尔德教授在1985年提出了这样一个观点:心肌再灌注就是一把双刃剑,既可以损伤心肌也能

心肌缺血再灌注损伤防治的研究现状及展望

广东医学2019年1月第40卷第2期Guangdong Medical Journal Jan.2019,Vol.40,No.2?305?心肌缺血再灌注损伤防治的研究现状及展望 罗峰，苏强A 广西医科大学第一附属医院心血管内科（广西南宁530022） 【摘要】尽管急诊经皮冠状动脉介入术（primary percutaneous coronary intervention,PPCI）治疗可以及早 恢复心肌的灌注，但急性ST段抬高型心肌梗死患者（ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）接受 PPCI治疗后，1年内仍有9%病死率及和10%的心力衰竭发病率。之所以出现这样的结果，主要是忽于心肌 再灌注损伤的防治。目前，有许多防治心肌再灌注损伤的治疗手段，大多数都是通过减少心肌梗死面积而起 效的，但这一系列的研究均为小样本临床研究，缺乏大规模临床研究证据：本综述就临床上心肌缺血再灌注 损伤餉防治研究现状和进展进行总结分析。 【关键词】急诊PCI；缺血再灌注损伤；心肌 【中图分类号】R542.2+2；R541.4 DOI：10.13820/https://www.wendangku.net/doc/9e8227519.html,ki.gdyx.20171290 对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者而言，及早实施经皮冠状动脉介入术（PPCI）恢复心肌灌注是减少心肌梗死面积、维持左室收缩功能以及预防心力衰竭发生的最有效的治疗措施。心肌再灌注治疗的首要目的是救活尚存活的心肌细胞。然而，恢复冠脉血流的过程似乎会加重心肌损伤及心肌细胞的死亡，因此降低了心肌再灌注治疗的益处— —这种现象被称为心肌再灌注损伤[1'2]o事实上，就单纯的心肌再灌注治疗效果而言，能够减少50%的心肌梗死面积，这也意味着心肌再灌注损伤所致的心肌梗死面积可达到最终心肌梗死面积的50%。虽然随着支架介入治疗、新型抗血小板制剂（列如普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗）、抗血栓制剂（后者能够维持血流动力学的稳定）的发展，心肌再灌注治疗已经得到了很大程度的优化，但对于接受PPC1治疗的患者，仍然无明确有效的能够预防心肌再灌注损伤的治疗措施。对于STEMI患者，心肌梗死的面积与左室重塑、心力衰竭的发生以及PPCI的预后呈明显的负相关13-41 0Larose等⑸研究表明心肌梗死面积超过左心室总面积的23%的患者，不良心血管事件的发生率明显增加。在本文中，我们回顾临床上心肌保护方面的研究所面临的问题，并且重点阐述防治PPCI过程中出现心肌再灌注损伤的前景。 1心肌保护相关的研究所面临的问题 目前把对患者有益的新型保护心肌的治疗方法应用于临床当中有着极大的困难。大量研究发现心 *国家自然科学基金项目（编号:81600283）,广西自然科学基金项目（编号：2016GXNSFBA380022） △通信作者。E-mail：403272754@https://www.wendangku.net/doc/9e8227519.html, 【文献标志码】A 肌再灌注损伤后，有着许多信号通路的激活，这些研究中也阐明了这些通路是如何再灌注时起到心肌保护作用的[6_7]O同时这些研究也给出了一些药理学分子靶向治疗心肌再灌注损伤的机制。在过去的30-40年间，动物学实验中也证实了能够预防再灌注损伤及减少心梗面积的治疗方案（例如：抗氧化剂、钙通道阻滞剂、抗炎药、促红素、阿托伐他汀以及腺昔），但这些方案在临床工作中未得到令人满意的结果。最近也有许多研究提出一些新的降低心肌梗死面积的治疗方案（例如:低温治疗，调节线粒体功能，调控NO信号传导通路），但也都没有达到预期效果。导致这样结果的主要原因是动物试验中应用的动物心肌梗死模型与临床实际工作中的心肌梗死患者有很大的差别；另一种原因是临床试验设计不够充分Z。 随着PPCI治疗STEMI患者的临床疗效的持续提升，要证明一个新的保护心肌、减少心肌梗死面积的治疗方案是否有效则越来越困难。虽然目前心肌梗死患者的病死率较以前明显下降，但是心肌梗死患者心力衰竭发生率却越来越高。因此，仍需要探索新的、能够预防心肌再灌注损伤及减少心梗面积且可以维持左室收缩功能和预防心力衰竭的发生的治疗方案。 2减少心肌梗死面积的治疗方案 2.1缺血性后适应通过减少心肌再灌注、限制心 梗面积扩大的动物学试验中证实通过减少心肌再灌注引起几次短时期的心肌缺血具有预防心肌再灌注损伤及减少心肌梗死面积的功效，这种现象被称为心肌缺血预适应（ischemia preconditioning,IPC）0 Staat等学者将IPC应用于临床实践，并证实了该方法能够减少PPCI术后STEMI患者36%心肌梗死面

缺血后适应对心肌缺血／再灌注损伤的影响及其进展

中国循证心血管医学杂志2018年4月第10卷第4期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,April,2018,Vol.10,No.4 ? 506 ?? 综述 ? 缺血后适应对心肌缺血/再灌注损伤的影响及其进展 张文1，杨巍1 作者单位：1 150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 通讯作者：杨巍,E-mail:yangwei@https://www.wendangku.net/doc/9e8227519.html, doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2018.04.34 1 心肌缺血/再灌注损伤 对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，采用经皮冠状动脉介入治疗（PCI）开通罪犯血管及时恢复血流灌注，能降低梗死面积、保护心室功能，但在1年内仍有7%的死亡率和22%的心力衰竭（心衰）发生率，当高风险的STEMI发生心源性休克时，1年内的死亡率会更高，可达12%[1,2]。虽然心肌再灌注是挽救濒死心肌的有效方法，但是，在此过程的早期阶段又造成了心肌的额外损伤，比如扰乱离子稳态、活性氧的过量产生、激活炎症反应、引起线粒体功能紊乱和钙超载等，从而降低了心肌再灌注的获益，这一现象称为——心肌缺血/再灌注（I/R）损伤[3-6]。大多数学者认为即使单纯的PCI恢复心肌灌注后可以降低心肌梗死面积，但再灌注损伤仍可占总梗死面积的50%[5]。而且，随着科技的发展，虽然新型抗血小板、抗凝药物的应用改善再灌注血流，但对于PCI术后的患者再灌注损伤无明显作用。对于患者，其心肌梗死面积与心肌左室重塑、心衰及PCI术后的预后紧密联系。Larose 等表示当心肌梗死面积≥左室面积的23%时，易发生心衰等恶性心血管事件[7]。如何降低心肌I/R损伤并改善预后成为研究热点。通过大量的动物试验，发现了许多具有预防心肌再灌注损伤的措施，如抗氧化剂、镁剂、钙通道抑制剂、抗炎药物、阿托伐他汀、极化液、腺苷等，但这些方法从实验转化到临床应用并获利于患者却非常困难。2 缺血后适应及其临床应用 有研究首次报道在再灌注开始时迅速进行几个短暂的缺血与再灌注的循环可以降低狗的心肌梗死面积[8] 。之后这项发现迅速被用于多种实验模型，发现通过短时间的心肌缺血打断再灌注过程来调节心肌缺血环境，增加心肌对缺血/再灌注损伤的耐受能力，可显著地保护心肌细胞避免缺血/再灌注损伤，该现象称为缺血后适应（IPostC） [9,10]。 Staat等将这种方法迅速用于临床，并表明缺血后适应，即在罪犯血管用四个1 min缺血和1 min灌注的循环，在STEMI 患者PCI术后可以使心肌梗死面积降低36%[11]。另外，有研究表明在冠状动脉完全闭塞（TIMI 0级）的STEMI患者中，IPostC处理后患者获益最大[12] ，但是其保护机制尚不清楚，考虑到临床手术的可操作性及临床效果的显著性，对IPostC 减轻I/R损伤的机制还需进一步研究。 3 缺血后适应对心肌缺血/再灌注损伤的作用及其机制3.1 IPostC通过促进自噬降低心肌I/R损伤 自噬是吞噬自体胞浆内老化或损伤的蛋白及细胞器并使其包被进入囊泡， 与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程，从而完成细胞自体的新陈代谢和一些细胞器的更新[13]。一些研究表明自噬在心肌I/R损伤中发挥重要作用。当在可调控的范围内促进自噬可以在I/R损伤中补偿线粒体损伤和建立蛋白质稳态[14]。Hao等通过动物模型发现，IPostC和I/R 组相比较，心肌梗死面积降低，心肌结构紊乱、细胞间质水肿等减轻，保留了心肌的正常结构，而且线粒体碎片的量及体积的减小程度都显著改善，而当给予I/R心肌IPostC 加上自噬抑制剂处理时，IPostC的这种心肌保护作用就消失了，出现心肌细胞坏死、细胞核溶解和显著的心肌结构紊乱[15]。由此可见自噬可以被IPostC所调控，并且参与了IPostC的心肌保护机制。另外，还有报道称IPostC可以通过促进自噬减轻氧化应激从而抑制再灌注损伤[16]，其具体机制还需进一步研究。 3.2 IPostC通过调节神经元型一氧化氮合酶途径降低心肌I/R 损伤 心肌I/R损伤机制中氧化应激和钙超载是主要途径[2]，主要通过产生过量内源性的活性氧和氮氧化物发挥作用[17]。虽然一氧化氮（NO）在再灌注心肌保护的方法如缺血预适应和IPostC中都发挥着重要作用，但实际上NO在心肌I/R损伤中是一把双刃剑[18]。NO在经典的环磷酸鸟苷环化酶（cGMP）介导的信号通路中发挥作用，但最近的研究表明NO调节的心肌功能也受到氮氧化物酶系统的限制[19]。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）位于细胞膜小凹，调节细胞膜L型钙通道，神经元型一氧化氮合酶（nNOS）位于肌浆网和线粒体中，通过维持钙循环和亚硝基——氧化还原反应来调节肌浆网和线粒体的功能[20-22]。有报道称nNOS大量表达可以保护小鼠心肌避免I/R 损伤，但是，同时也增加了小鼠室性心律失常和心肌梗死后的死亡率[23]。Hu等在离体小鼠心脏中发现，IPostC组与I/R组相较而言，IPostC显著促进了左室收缩力的恢复，降低了左室舒张末压水平和血浆中乳酸脱氢酶（LDH）水平，而nNOS 抑制剂却能消除IPostC的心肌保护能力[24]，提示IPostC通过调节nNOS途径发挥心肌保护作用。 3.3 IPostC通过下调钙敏感受体降低心肌I/R损伤 钙敏感受体（CaSR）调节机体多个组织和器官的钙代谢平衡[25]。在2003年首次报道了CaSR存在于小鼠心肌组织[26]。CaSR 在心肌组织中为G蛋白偶联受体，可以通过激活磷脂酶C （PLC）促进3-磷酸磷脂酰肌醇（IP3）的产生，进而促进肌浆网中钙离子释放入线粒体内，通过启动线粒体和肌浆网的凋亡通路诱发心肌凋亡[27]。曾有报道称在心肌I/R损伤过程中，CaSR过度表达，引起钙超载促进心肌细胞凋亡，而IPostC可以下调CaSR的表达起到心肌保护作用[28,29]。随后实验中发现，IPostC通过下调CaSR通路的心肌保护作用离不开ATP敏感性钾通道（K +-ATP），是多种心肌保护方法如缺血预适应、远程预处理等过程中最后的效应受体，而K +-ATP通道的开放则是CaSR下调后的下游效应[29,30]。在心 【中图分类号】R542.2 【文献标志码】 A 【文章编号】1674-4055(2018)04-0506-02

心脏缺血-再灌注损伤的变化

（一）心功能变化 1.缺血-再灌注性心律失常在心肌缺血-再灌注过程中出现的心律失常称为再灌注性心律失常（reperfusion，arrhythmia）其中以室性心律失常，如室性心动过速和心室颤动最为多见。缺血时间过短，心肌损伤不明显；缺血时间过长，心肌丧失电活动，二者均不易出现缺血-再灌注性心律失常。此外，心律失常的发生还与缺血心肌的数量、缺血的程度、再灌注血流的速度及电解质紊乱等因素有关。缺血-再灌注性心律失常的发生机制：自由基和钙超载造成，的心肌损伤及ATP减少使ATP敏感性钾通道激活等均可改变心肌电生理特性；增多的儿茶酚胺刺激&#61537；受体，可提高心肌的自律性；缺血-再灌注使纤颤阈降低；心肌电解质紊乱，均可导致心律失常的发生。 2.心肌舒缩功能降低缺血-再灌注导致的心肌可逆性或不可逆性损伤均造成心肌舒缩功能降低，表现为心输出量减少，心室内压最大变化速率（±dp／dtmax）降低，左室舒张末期压力（LVEDP）升高等。1982年Braunwald 和Kloner首先用心肌顿抑（myocardialstunning）一词来描述心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象，以与心肌坏死、持续缺血或其他非缺血性因素引起的心功能障碍相区别。随着临床上溶栓治疗、心绞痛缓解、PTCA、冠状动脉搭桥术及心脏移植的开展，短期可逆性心肌缺血所导致的较长时间的心功能抑制愈来愈受到关注，其诊断及治疗直接影响到患者的预后。目前认为，心肌顿抑是缺血-再灌注损伤的表现形式之一，自由基爆发性生成和钙超载是心肌顿抑的主要发病机制。（二）心肌代谢变化缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量降低，ADP、AMP 及其降解产物含量升高。如缺血损伤轻，心肌高能磷酸化合物含量可较快恢复正常。如缺血时间较长，再灌注后心肌高能磷酸化合物含量不仅不回升，反而进一步降低。其机制：再灌注时自由基和钙超载等对线粒体的损伤使心肌能量合成减少；加之再灌注血流的冲洗，ADP、AMP等物质含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足。（三）心肌超微结构的变化缺血-再灌注损伤时，心肌超微结构变化较单纯缺血时进一步加重，表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，由于Ca2+蓄积，基质内致密颗粒增多，肌原纤维断裂、节段性溶解和出现收缩带。缺血-再灌注还可造成不可逆性损伤，出现心肌出血、坏死。