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合成原料药DMF起草大纲

《合成原料药DMF起草大纲》

一、公司和生产场地的基本描述

1、第一类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。DMF文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。A Type I DMF is recommended for a person outside of the United States to assist FDA in conducting on site inspections of their manufacturing facilities. The DMF should describe the manufacturing site, equipment capabilities, and operational layout.

2、第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。A Type I DMF is normally not needed to describe domestic facilities, except in special cases, such as when a person is not registered and not routinely inspected.

3、场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近的城市的距离的地图。提供该场地的鸟瞰图和平面图。The description of the site should include acreage, actual site address, and a map showing its location with respect to the nearest city. An aerial photograph and a diagram of the site may be helpful.

4、主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。应当描述主要设备的生产能力、用途和位置。通常不用描述设备的制造商和型号，除非特别新或独特的设备。A diagram of major production and processing areas is helpful for understanding the operational layout. Major equipment should be described in terms of capabilities, application, and location. Make and model would not normally be needed unless the equipment is new or unique.

5、公司主要的组成部门结构图，包括总公司和生产场地的关键生产、质量控制、质量保证岗位，A diagram of major corporate organizational elements, with key manufacturing, quality control, and quality assurance positions highlighted, at both the manufacturing site and corporate headquarters, is also helpful.

二、原料药的物理和化学特征

1、特性Properties

相关法规要求对原料药的物理和化学特征做出详细描述。该要求可以通过提供下述信息来满足：名称（通用名、化学名、编码等）、化学摘要服务(CAS)编码、性状描述（如：外观、颜色、物理状态）、分子式和分子重量、结构式（包括离子状态）、立体化学（找出手性中心、顺式反式异性等）、对映结构体比率（如：外消旋物、规定的异构体、对映异构物和固态形式的混合物）、溶解度概况（水溶性的或非水溶性的）、分配系数、溶液pH值、解离常数、熔点或沸点、折射率、比重。对于蛋白质原料药，参见：“CRC生物化学和分子生物学手册”“酶学方法”和有关描述蛋白质特性的专论。The regulations require a full description of the physical and chemical characteristics of the drug substance. This requirement may be satisfied by the submission of information such as the following: name (generic name, chemical name, code number); Chemical Abstracts Service (CAS) number if available; description (e.g., appearance, color, physical state); molecular formula and molecular weight; structural formula (including ionic state if applicable); stereochemistry (identifying chiral centers, cis-trans isomerism, etc.); enantiomer or solid-state form ratios (e.g., for racemates, and for defined admixtures of isomers or enantiomers or solid-state forms); solubility profile (aqueous and nonaqueous as applicable); partition coefficients; solution pH; dissociation constant(s); melting or boiling point; refractive index; specific gravity. For drug substances that are proteins, see the "CRC Handbook of Biochemistry and Molecular Biology," "Methods in Enzymology," and related monographs for how protein properties may be described.

并非所有的递交都要求上述信息，额外的信息也可能需要，特别是随着生产工艺的复杂性的增加。The items above are not necessary or appropriate for all submissions. Additional information may be required, particularly as the state of the art progresses.

2、结构Structure

对于结构的说明（如：相关数据和其解释）应当基于一个合适的物理和化学检测结果。这包括以下内容：元素分析；质谱分析(MS)；核磁共振(NMR)；紫外(UV)和红外(IR)光谱学；分子量测定；立体化学和构象分析（如：光学和几何学异构体）；X光分析；降解分析（如：氨基酸排序和分析）；色析图谱；其它检验（如：功能团分析，衍生作用，络合形式等）

The elucidation of structure (e.g., the data and its interpretation) should be based on appropriate physical and chemical test results. These may include the following: elemental analysis; mass spectrometry (MS); nuclear magnetic resonance (NMR), ultraviolet (UV), and infrared (IR) spectroscopy; molecular

weight determination; stereochemistry and configurational or conformational analysis (e.g., optical and geometric isomers); X-ray analysis; degradative analysis (e.g., amino acid sequencing and/or analysis); chromatographic profile; other tests (e.g., functional group analysis, derivatization, complex formation).

同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况，所列条目也不是完全的（工艺过程更加复杂和新原料药需要时，也许需要做出更多的分析）。实际数据及其解释的细节应当放在“参考标准”章节（参见II.F.2, 和 3）。Again, not all items are necessary or appropriate in all cases, and the listing should not be considered limiting (i.e., more analysis may be required as the state of the art progresses and the nature of the new drug substance demands). The actual data and the details of its interpretation should be placed in the section for Reference Standard (see II.F.2, and 3.).

三、原料药的稳定性

相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。具体要求，参见“关于提交人类用药品和生物制品稳定性文件的指南”。The regulations require a full description of the stability of the drug substance. See the "Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics" for assistance in fulfilling this requirement.

四、原料药的生产

1、起始材料的控制程序Control procedures for starting materials

应当列出起始原料。应该提供其承诺的标准和用来判定其特性、质量和纯度的检验方法。分析检验方法应当简要描述。起始原料的来源通常无需说明，但有时会要。Starting materials should be listed. Acceptance specifications and tests defining identity, quality, and purity should be provided. The analytical test methods should be briefly described. The source of the starting material need not be identified, but may be requested.

对起始材料应该进行鉴别和含量测定分析。在某些情况下，当杂质（如芳香化合物的异构体）被混入原料药时，应提供纯度档案（如包括杂质的定量与定性色谱图）。通过定期与不定期的核查与验证来评估原料供应商提供的产品质量是稳定的，供应商提供的质量保障声明应该包括相关的规格和结果,并应该注明用于检测的分析方法。A specific identity test should be performed, as well as an assay, with limits for impurities. In those cases where impurities (e.g., positional isomers of aromatic compounds) could be carried through to the drug substance, a purity profile should be provided (e.g., chromatography with

quantitation/identification of impurities). Assurances or statements of quality from the supplier are acceptable for the profile, provided that the manufacturer establishes the reliability of the supplier's analyses through validation, initially and at appropriate intervals. These statements from suppliers should include specifications and results and should indicate the type of method

2、试剂、溶媒和辅料控制Reagents, solvents, and auxiliary materials controls

应列出合成原料、溶媒的内容。标明以上原料、溶媒的规格和检验方法，并应该提供相关的质量声明。递交者应当注明具体的检验方法（除非忽略这种检验可被认为是正当的）。无论是原料供应商还是递交者，进行额外检验时，应该依据该化学成分在合成中的作用进行。例如，对于用来中和合成反应混合物中多余的酸用得碱时(如氢氧化钠)，通常不需要进行的纯度检测。相反，用于关键环节的光学活性的有机酸（如：某种酸的对映体），则需要这样的额外检测。These chemicals should also be listed. The specifications and test methods for each such material should be stated, and/or a statement of quality provided. The applicant should describe the specific identity test performed (unless omitting such a test has been otherwise justified, e.g., because of hazard). The extent of additional testing performed – whether by the supplier or by the applicant -- should be based on the role of the chemical in the synthesis. For example: a base (e.g., sodium hydroxide) used to neutralize excess acid in a synthetic reaction mixture would not normally require extensive purity testing; in contrast, an optically active organic acid used in a resolution step (e.g., one enantiomer of dibenzoyltartaric acid) would require such additional testing.

3、详细的合成信息

递交者应当提供完整的合成信息，从起始原料到最终成品原料药。有关描述应当包括整个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明）。An applicant should provide complete information on the synthesis, from starting material(s) to the bulk new drug substance. The description should contain a diagrammatic flow chart of the whole synthesis and a written statement for each step of the synthesis.

（1）合成流程图Flow chart of the synthesis.

合成的流程图应该包括以下内容The flow chart typically should contain the following:

(1) 反应物和产品的化学结构（如：起始原料、中间体，以及引入到结构中的分子）Chemical structures of reactants (i.e., starting materials and intermediates, and also molecules incorporated into the structure) and products;

(2) ) 立体化学结构，如果有立体化学构形

Stereochemical configurations, where applicable;

(3) 中间体（未分离的或已分离的）Intermediates (either in situ or isolated);

(4) 溶媒、催化剂和试剂Solvents, catalysts, and reagents;

反应所产生的产品与副产品混合比率(如：两个或更多异构体)应该显示在流程图上。重要的副产品和杂质，尤其是那些干扰分析过程或有毒性的，应当被分别表示出来（参见：第II.D.2.c. 和 II.F.3.）A ratio or mixture of products (e.g., two or more isomers) produced by a reaction should be shown in the flow chart. Significant side products and impurities, particularly those that interfere with the analytical procedures or are toxic, should be illustrated separately (see sections II.D.2.c. and II.F.3.).

（2）合成描述Description of the synthesis

每一个合成步骤的书面描述以及更详细的最后加工步骤的描述应该包括以下内

容The written statement for each step of the synthesis, with greater detail included toward the final steps of the process, should include the following:

(1) 用于反应的典型设备Typical equipment used for the reaction;

(2) 反应物（本步骤所使用的起始原料或中间体，包括化学名称和数量）Reactants (starting material or intermediate used in the step, with chemical names and amounts);

(3) 溶媒、催化剂和试剂（注明化学名称和数量）Solvents, catalysts, and reagents (chemical names and amounts);

(4) 反应条件（温度，pH值，时间，压力等）Conditions (temperature, pH, time, pressure, etc.);

(5) 反应完成的检测，如果有的话。Tests for completion of reaction, if employed;

(6) 分离的程序Workup and isolation procedures;

(7) 原料药和中间体的纯化过程，如果有。Purification procedures for drug substance and for intermediates, if employed;

(8) 收率范围（初品和/或精品的重量和百分比）Yield ranges (crude and/or purified; weight and percent).

应该提供原料药最后合成、分离和提纯的详细信息。(参见第II.D.2.c部分关于原料药提纯的内容)。The final step of the synthesis and the isolation of the crude new drug substance, as well as its purification, should be provided in full detail. (See section II.D.2.c below regarding purification of the drug substance.)

除了提供合成的书面描述，还包括经过确认的操作参数范围（参见第II节-E工艺控制）和第 IV节[CGMP])以及预期收率，递交者同时要提供实际操作的书面实例（BPR），明确指出它是供审阅官参考。这个例证不应该仅仅是批生产纪录的拷贝，它应该包括更详细的内容。Besides providing a written description of

the synthesis which includes verified ranges for the operating parameters (refer to section II-E [Process Controls] and section IV [CGMP]) and for the expected yield, the applicant should provide a written example of actual practice, clearly identified as an example for the reviewer's information. This example should not be merely a copy of batch records but should contain more detail.

应该描述所采取的替代措施（如：替代起始原料、反应物、溶媒、条件、催化剂、分析和提纯过程）。应该提供每一不同合成方法所生产的原料的比较性分析数据Any alternate method or permissible variation that may be employed (e.g., alternate starting materials, reactants, solvents, conditions, catalysts, isolation, and/or purification procedures) should be reported. Comparative analytical data for the material produced by each variant synthetic method should be provided.

（3）原料药的纯化Purification of the drug substance

应该详细描述原料的提纯情况和其从最终反应混合物中分离的情况。其中应该包括以下内容：The description of the purification of the crude new drug substance and its isolation from the final reaction step mixture should be given in detail, and should include:

(1) 原料药的收率范围The yield ranges of the crude product;

(2) 任何用于判断原料产品纯度的检验。（参见下面第6条）Any tests performed

on the crude product to determine its purity (see item 6, below);

(3) 详细的分离和纯化过程的记录（如：对于重结晶过程：所使用的溶媒，与原

料产品相关的溶媒的数量，溶媒在热时候是否被过滤，是否使用了脱色剂，冷却温度与和最终温度，母液的使用和再使用，溶媒是否进行了二次回收。

A detailed description of the isolation and purification procedures (e.g., for

recrystallization: the solvent used, the quantity of solvent in relation to the amount of crude product, whether it is filtered while hot, whether a

decolorizing agent is used, the rate of cooling and the final temperature, the use or re-use of any mother liquors, and if second crops are obtained);

(4) 替代的提纯步骤（参见II.D.2.b.中的最后一段；参见II.G）Alternative

purification procedures (see the last paragraph of section II.D.2.b.; see

also section II.G.);

(5) 提纯产品的收率范围（重量和百分比）The yield range (weight and percent)

of the purified product;

(6) 证明提纯过程增加纯度的有关证据，例如色析法的前后对比Evidence

demonstrating that the purification procedure improves the purity, such as before-and-after chromatographic illustrations.

当提纯工艺被验证后，只需提供最初产品批次的检验相关信息。This testing and information may be necessary only on initial production batches, once the purification process has been verified or validated.

（4）合成的变化Changes in the synthesis

相关合成的变化应该作为DMF的补充来提交。为改变新药物递交(NDA)中已经批准的有关原料药的合成方法，制剂递交者也需要提交一个批准的补充文件，这包括有关溶媒的改变。Proposed changes in the synthesis should be submitted to the application as a supplement for an approved NDA or as an amendment to an IND, a DMF, or a pending NDA. An approved supplement is required [21 CFR 314.70(b) (1) (iv)] to change the method of synthesis approved in the NDA for the drug substance, including a change in solvents.

当合成的路线发生改变时（如：反应和中间体与新药递交(NDA)所批准的相关内容不同时），应该提供每一合成路线的比较分析数据（如：完整的纯度档案数据）。下面我们将讨论有关变化旨在重新定义起始原料的情况。When the route of synthesis is changed (i.e., reactions and/or intermediates are different from those approved in the NDA), comparative analytical data (i.e., a complete purity profile) for the drug substance made by each route should be provided.

A special case, where the proposed change is to redefine the starting material, is discussed below.

当用于原料药最终结晶的溶媒发生变化时，应该检查原料药有关晶形和溶剂化物的变化；参见II.G。原料药必须符合有关晶形和溶剂化物的原定规格。When there is a change in the solvent used for the final crystallization of the new drug substance, the new drug substance should be examined for changes in crystalline form and/or solvation; refer to section II.G. The new drug substance must meet its original specifications for crystalline form and/or solvation.

有关其它的反应和提纯的溶媒改变也需要一份补充递交，补充递交中应该提供该改变可以产生同等质量和纯度的产品（化合物或中间体）的证据，但无需考虑形态学问题。Solvent changes for other reaction steps or purifications also require a supplemental application. The application should contain evidence that the change affords material (compound or intermediate) of equivalent quality and purity, but morphology need not be considered.

如果递交者想缩短新药递交(NDA)中批准的合成方法或者通过重新定义起始原料时，则需要提交一个补充文件(21 CFR 314.70(b) (1))。该起始原料是一种可从商业渠道获得的用于合成的化合物，该化合物必须是新药递交中（NDA）批准的中间体，而且，必须满足起始材料"b" 和"c"标准要求。An approved supplement

is required (21 CFR 314.70(b) (1)) if an applicant wants to shorten the synthesis approved in the NDA or develop a new synthetic method by redefining the starting material, in order to employ a compound later in the synthesis that has become commercially available. This compound must have been an intermediate in the approved NDA synthesis, and must meet both the "b" and "c" criteria for starting material.

在完成原料药的合成之前，该化合物至少在两个完整的合成阶段前使用。依据所引用的参考文献（应该提供相关拷贝）的充分性，需要提供起始原料的纯度和特性等额外信息，这包括足够的文献资料（如提供的复印件）。The compound should be used at least two full steps before the new drug substance if possible (i.e., it should be prior to the final intermediate). Additional information on the characterization and purity profile of the starting material may be needed, depending on the adequacy of the literature references cited (copies should be provided).

对于学术期刊所引用的化合物，详尽的出版材料就够了（如：有关杂质检验的额外信息）。在有关专利中所规定的化合物，需要提供其完整的特性和纯度档案。应该描述用于检验每一批新起始原料的分析检测程序。建立一个通用的检验方案通常就可以了。For compounds cited in journal articles, an elaboration of the published material (i.e., additional information about testing for impurities) may suffice. For compounds described in patents, both complete characterization and a full purity profile will usually be needed. Analytical test procedures used to qualify each new source/supplier of the new starting material should be described. A general testing protocol may be suitable.

递交者应该通过直接的比较（如：通过分析和使用）证明该化合物与用于临床试验用的新原料药等效，同时应该证明该化合物的符合承诺的标准。使用至少是试验性规模（如:要大于实验室规模）。The applicant should demonstrate by direct comparison (i.e., both by analyses and by a use test) that the compound is equivalent to the material used to make the new drug substance employed in the clinical trials, and that the acceptance tests and specifications for the compound are adequate. The use test should be at least on a pilot scale (i.e., larger than bench scale).

应该提供用该材料所生产的前三批产品的完整检验结果。该检验的广度和深度要和用于检测一个新的参考标准品的相同。A commitment to submit results from thorough examination of the first three full-scale batches made with the material should be provided. The examination should be similar in scope and extent to the testing involved in qualifying a new reference standard.

对于依据联邦法典21 CFR 314.70(c) (3)所做的改变类型，只要有对合成过程的充分描述文件，就可以。这样的改变，无需FDA的事先批准就可以执行。For changes of the type permitted by 21 CFR 314.70(c) (3), an adequate synthesis

description on file would facilitate a conclusion that changes in site of manufacture of the new drug substance do not require prior FDA approval for implementation.

1、参照标准品Reference Standard

原始递交的申报文件应该包括任何所使用的参照标准品的制备过程的描述，包括对提纯步骤的描述，参见II.F.3.The original application should include a full description of the preparation of any reference standard substance used, including the description of the purification steps. See also section II.F.3. II.D.4.

五、生产过程的控制

1、中间体和生产过程的控制Intermediates and In-process Controls

相关法规要求在合成过程中选择一些中间环节实施控制（检测项目与参数要求），以保证合成和提纯工序顺利进行，并保证检测后的中间体适合于以后的加工。申请者可以根据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行确定对那些中间体或加工环节进行检测及进行那些检测项目。在早期的开发阶段，每一个步骤通常都进行了检验（至少是对反应的内容），每一个中间体至少都进行与纯度有关参数的测定，包括纯度的估计。随着合成经验的积累，应选择关键的反应步骤和中间体进行监控。在递交新药申请(NDA)时，生产过程的控制点应该已经选定，相关控制参数和检验方法也已确立，以满足法律的要求。The regulations require that controls (specifications and tests) be employed at selected intermediate stages of the synthetic process to assure that the synthetic and purification procedures are operating properly and that the intermediate tested is suitable for subsequent processing. The choice of which intermediate(s) or steps in the process to test, and the kind of testing required, are the responsibility of the applicant based on his experience during the development and verification of the total synthetic process. In early development work, every step would usually have been examined (at least for extent of reaction) and every intermediate at least partially characterized with some estimate of purity. As experience is gained with the synthesis, the critical reaction steps and intermediates to be monitored are selected. At the time of NDA submission, in-process control points should have been selected and appropriate specifications and tests established to meet the requirements of the regulations.

这里描述的整个操作都是合成工艺验证的一个部分。应当解释选择相关控制点和中间体的根据。应当证明控制参数和检测方法对合成过程的控制是充分的。应当依据相关控制点（控制参数和检测方法）来提供控制参数范围的书面描述。通常，较宽的参数范围需要更严格的控制（参见：II.E.b.（回收和再加工））。在新

药申请(NDA)被批准后，随着经验的积累，可能需要修改生产过程的控制程序。该控制程序的改变需要额外的验证（参见：IV）。This whole operation is part of the process validation of the synthesis. The basis for selecting control points and intermediates should be explained, and the adequacy of the specifications and tests to control the synthetic process demonstrated. The ranges for the operating parameters in the written description of the synthesis should be chosen in light of the controls (specifications and tests). Generally, broad operating ranges will require stricter controls. (See also section II.E.b. (recovery and rework) below.) With additional experience subsequent to NDA approval, the choice and nature of in-process control procedures may require modification. Changes in in-process control procedures will require additional validation (see section IV).

设计控制为得是：Controls may be designed to

(a) 证明已获得了想要生产的产品demonstrate that the desired product has been obtained;

(b) 确定关键的物理特征（如：熔点、旋光度等）determine a key physical property (e.g., melting point, optical rotation, etc.);

(d) 确定收率是限定在通常的操作范围之内determine that the yield is within the normal operating range.

在某些情况下，对中间体的控制是不可行的（如：它们处于溶液状态或直接加工成下一个化合物）。如有可能，检测也可仅限于对合成过程的监控（如：反应是否完成）。In some cases no controls for the intermediate may be feasible (e.g., where they are held in solution, or are directly processed to the next compound). When appropriate, testing may consist only of a test designed to monitor the progress of the synthesis (i.e., reaction completion).

上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一个控制点都应该符合控制检测的要求。关键、核心和最后的中间体（参见：术语表）通常至少应当符合以上所列过程控制的要求。为减少最终的大规模清除，从第一个中间体到原料药本身,中间体的纯度应该逐渐提高。Some or all of the above kinds of process controls should be met at each point selected for in-process control testing. Pivotal, key, and final intermediates (see Glossary, and below) would ordinarily require at least the in-process controls listed above. To eliminate the need for heroic final cleanups, it is expected that the degree of purity of intermediates will increase progressively, from the first intermediate on to the drug substance itself.

2、关键中间体（见术语表）Pivotal intermediate(s) (See Glossary.)

应该用足够的细节（如详细描述其特征）描述任何关键中间体，并作为控制参数与检验的一个部分，对其进行严格的检查，其中还包括通过层析法，以避免忽略

由替代合成方法产生的杂质。如此严格的检验无需经常进行，但是当供应商或合成发生改变时，要做以上检查。当关键中间体接近成为最终中间体时，对其进行的检测程度和纯度要求也应该增加Any pivotal intermediate should be described in adequate detail (i.e., be well characterized) and be subject to rigorous examination procedures as part of the specifications and tests, including thorough chromatographic examination so as to avoid overlooking impurities arising from alternative syntheses. Such rigorous examination need not be routine but may be needed in special circumstances such as when the supplier or synthesis is changed. The degree of testing and the level of purity required for a pivotal intermediate should increase as its position in the synthesis scheme approaches the final intermediate.

3、核心中间体（参见术语表）Key intermediate(s) (See Glossary.)

对核心中间体，应制定充足的规格，以保证能生产出所需的分子结构和纯度的最终产品。检测程序应该能够标明，所需要的转换（如：手性的引入或立体定向反应）已经按照预想的方式发生，并在预期的收率范围内，同时通过定量分析表明，不需要的材料（如：异构体、副产品、起始原料）已经限制在既定限度之内。The specifications should be adequate to assure that the molecular architecture necessary for the final product, as well as the requisite degree of purity, have been attained. Test procedures should thus show that the desired transformation (such as introduction of chirality, or a stereospecific reaction) has occurred in the manner expected and within the normal yield range expected, and show by quantitative determination(s) that undesired materials

(e.g., isomers, by-products, starting materials) are within established limits.

4、最终中间体（参见术语表）Final intermediate (see Glossary.)

关于最终中间体的规格和检验应该与原料药的规格和检验同样广泛和严格，因为这是最终反应前的最后监控纯度和杂质的机会。Specifications and tests for final intermediate should be nearly as extensive and stringent as those for the new drug substance itself, because this is the last opportunity to monitor purity and impurities before the final reaction.

5、返工Reprocessing

对不符合加工规格要求的中间体，可以按照新药申请(NDA)中所描述的提纯方法进行进一步提纯。当采用替代的提纯方法时，获得的产品应象第一次一样，接受最后加工操作与检验。Intermediates which do not meet in-process specifications may be further purified using the same purification procedure described in the NDA. When an alternate purification procedure is used, the recovered material should be subjected to the same final processing operation and the same testing as for the first time.

FDA认识到，有时操作条件（如时间和温度）会偏离新药申请(NDA)中的描述。应当制定一个方案，规定当反应条件或操作控制参数超出通常的范围时（如：偏离或较小的背离），应当采用什么样的程序，来使该批中间体或原料药合格。该方案应该为确保该批产品合格所使用的额外分析检验。这样的检验应该比日常要求的控制参数和检验范围更广。如需要，可以使用非常规分析方法。例如,对超出正常条件的新原料药批产品（如：反应条件超出一般范围），应该按使用分析标准参照品是否合格的程序来进行检验。FDA recognizes that operating conditions (such as time and temperature) occasionally deviate from the NDA description. A protocol should be provided for the procedure which will be used to qualify the batch of intermediate or drug substance as meeting specifications when reaction conditions or operating parameters fall outside the typical/normal range (i.e., "excursions," or minor deviations). The protocol should describe the additional analytical testing which will be used in qualification of the batch. The testing should be more extensive than required by routine specifications and tests and may include, as appropriate, the use of nonregulatory analytical methods. For example, batches of new drug substance in this category (i.e, when reaction conditions are outside the norm) should be examined by discerning analytical procedures such as those used for Reference Standard qualification.

对于母液的处理和二次回收应当制定控制程序并进行描述。参见II.D.3.d.。虽然重复使用母液和二次回收是常见的并被CGMP接受，当杂质含量积累时，它并不完全被接受的。同时，广泛的回收母液或反复回收是不鼓励的（参见：CGMP 第IV节和“关于大宗药用化学物制造的现场检查指南”）。In-process control procedures should be established and described for the handling of mother liquors and recovery of second crops when this is done; see section II.D.3.d. While the re-use of mother liquors and recovery of second crops may be common/normal practice and is acceptable from a CGMP viewpoint, it is not necessarily acceptable (i.e., when impurity levels build up), and extensive recycling of mother liquors or repeated recoveries of additional crops is discouraged (refer to section IV (CGMP) and the "Guideline for Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemical Manufacture" in this regard.)

母液的回收程序应该包括在批产品生产纪录中。新药申请(NDA)中应规定对不符合标准的原料药的再加工程序，这一过程通常是通过从最终溶媒中进行一次或多次再结晶来完成。不需要额外的分析检验。The recovery procedures should be included in batch production records. Provision should be made in the NDA for the typical and usual reprocess procedure for drug substance which fails to meet specifications, usually by one or more additional recrystallizations from the final solvent. Extraordinary analytical examination is not required in this case.

不符合既定标准的单一批产品可以通过适当的程序来纯化，然后按照新药申请(NDA)中所描述的最终提纯过程处理，前提是，用于最终纯化的材料纯度，与通

常加工情况下的材料纯度相同。A single batch of drug substance which fails to meet specifications may be purified by an appropriate procedure and then processed by the same final purification procedure described in the NDA, provided that the purity of the reprocessed material being so treated in the final purification step is as good as the normal drug substance at this stage of processing.

一些可再利用的散装原料药（如：累积的未使用的分析样品，未使用的批产品，由客户退回的产品）可以用同样的方法加工。Some types of bulk drug substance for salvage (e.g., accumulated unused analytical samples, unused portions of lots, bulk returned from customers) may be processed in this fashion.

这些再加工的原料药应该接受如上面所描述的（如：对稍微背离正常加工条件下所生产出的原料药）额外分析检验。再加工操作和其原因应该记录。依照目前法规，在没有额外提纯(经过新药申请(NDA)所描述的最终提纯步骤的处理)情况下，为使不合格的批可再利用而进行的混批是不能接受的。Such reworked drug substance batches should be subjected to additional analytical examination, as indicated above (i.e., for drug substance resulting from minor deviations of process conditions). The rework operation, and the reason for it, should be documented. The blending of batches or lots for the purpose of salvaging unsatisfactory batches, without subsequent additional purification by an appropriate procedure and processing by the final purification step described in the NDA, is not permitted under current guidelines.

如果在新药申请（NDA）中没有提到，要经常使用某一标准的（经过验证的）再加工程序，对不合格原料药进行处理，那么，应提供这方面的补充资料。参见“化学原料药生产现场检查指南”。If not part of the original NDA, a supplement should be submitted to the NDA when a standard (validated) reprocessing procedure for unsatisfactory bulk drug substance is to be routinely employed; refer to the "Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemical Manufacturing."

当原料药要从制剂中回收时，应当参见“关于提交制剂产品生产和控制文件的指南”。这样的操作需要提供补充资料。When drug substance is to be recovered from dosage forms, reference should also be made to the "Guideline for Submitting Documentation for the Manufacture of and Controls for Drug Products." This type of operation will require a supplement.

六、成品的控制

相关法律要求制定规格参数和分析方法（如：新原料药的放行控制），以帮助确保原料药的特性、浓度、质量和纯度达到要求并且每批均一致。应该提交以下信息，以定义这些控制参数和检验方法。The regulations require specifications and

analytical methods (i.e., release controls for the new drug substance) to help assure that the proper identity, strength, quality, and purity of the drug substance have been attained and are consistent from batch to batch. The following information should be submitted to define these specifications and test methods:

1、抽样Sampling

CGMP条例中有关于抽样的描述（参见：IV）。应该描述抽样计划，制定该计划的依据；抽样应该满足相关统计学的考虑。Sampling requirements are covered by CGMP regulations (see section IV). The sampling plan should be described, giving the basis for the plan; it should satisfy appropriate statistical considerations.

2、放行控制Release Controls

对放行中可能使用的规格和检验标准，举例如下：Examples of specifications and tests that may be applicable are as follows:

(1) 外观/描述Appearance/description

(2) 物理特性（如：熔化范围、旋光率、折射率、晶形、粒度）

对有手性中心或其它结构要求的原料药，相关的控制参数和检验应该能够保证，所生产出原料药具有治疗活动所需特征。参见第III部分。Physical properties (e.g., melting range, specific rotation, refractive index, crystalline form, particle size). For drug substances with chiral centers or other configurational requirements, the specifications and tests should assure that material (whether a single enantiomer or isomer, a racemate, or a known ratio of isomers) with the requisite properties for therapeutic activity has been produced. See section III in this regard.

同样，当药物的固态特性（参见II.G），如：多态现象或分子大小，会影响生理学或药理学活性（如：药物的生物效率），则相关控制参数和检验应该提供对这些特性的适当的限度（无论是单独形式或混合物形式）。Similarly, when the solid-state properties (see section II.G.) of the new drug substance, such as polymorphism or particle size, are known to affect physiological or pharmacological activity (i.e, bioavailability of the drug product), the specifications and tests should provide appropriate limits for these properties (whether as single forms or as admixtures).

(3) 鉴别检查（如：红外线(IR)、核磁共振的(NMR)和质谱测定法(MS)）Specific identity test(s) (i.e., infrared (IR), nuclear magnetic resonance (NMR), and mass spectrometry (MS)).

鉴别检查应该能够区别新原料药和相关化合物。如果只进行一个鉴别检验，应当首推红外线(IR)光谱（溴化钾颗粒）。其它的鉴别检验（如：紫外光谱，各种色析法的相对保留时间[R[f] 或T[R]值]，将被认为是确认性的而不是专属性的。鼓励进行额外的（确认）检验，但多个确认性鉴别将能取代一个特定性鉴别。The specific identity test(s) should be capable of distinguishing the new drug substance from related compounds. If only one specific identity test is performed, an IR spectrum (KBr pellet) is preferred. Other identity tests (such as UV spectra, or relative mobility [R[f] or T[R] values] by various chromatographic methods) are considered confirmatory rather than specific. Doing additional (confirmatory) tests is encouraged; however, doing several confirmatory tests will not substitute for a specific identity test.

(4) 杂质档案和限度（也就是说明在原料中存在的起始原料、中间体、副产品、降解品、溶媒和其它杂质的情况，以及其它关于这些杂质的限度）Impurity profile and limits (i.e., tests to detect, identify, and quantitate the presence of starting materials and intermediates, by-products, degradation products, solvents, and other impurities, as well as proposed/recommended limits for such impurities).

如果通过适当的努力可达到的话，对杂质不仅应当检测其含量，还应当确认其是什么化合物。Impurities should not only be detected and quantitated, but should also be identified and characterized when this is possible with reasonable effort.

在分析方法开发和验证中，应当解决下述问题

During the development and validation of the analytical methods the following concerns should be addressed:

(1) 该方法能够检测杂质与溶解杂质（如：方法的灵敏性和专属性）Ability of the method to detect and resolve impurities (i.e., the sensitivity and specificity of the methods);

(2) 定量和线性Quantitation, and linearity of response;

(3) 杂质特性（如：起始原料、中间体、降解物）nature of the impurity (e.g., starting material, intermediate, degradation product);

(4) 分类(如：主要的或次要的、毒性的或较小毒性的、已知或未知的[如：还未被从化学上确定的]) classification (e.g., major or minor, toxic, known or unknown [i.e., not yet chemically identified or characterized]);

(5) 杂质的分离纯化与结构证明（如：鉴别和特征），需要时与权威样品进行比较isolation, purification, and proof of structure (i.e., identification and characterization), including the preparation of authentic specimens for comparison when needed.

在申请文件中杂质部分应该表明，上述各项都已考虑（如：新原料药中的杂质检验是充分的，并已做了合理的努力来鉴别和描述它们的特征）。The section on impurities in the application should demonstrate that all the above points have

been considered (i.e., that the examination of the new drug substance for impurities has been adequate, and that reasonable efforts have been made to fully identify and/or characterize them).

应该提供:1、已知杂质的结构；2、杂质的分析方法验证；3、杂质的规格与检测方法，参照II.F.3.节（参照标准）。Structures of known impurities, and validation of the analytical methods, should be provided (following the Specifications and Tests) and be referenced in section II.F.3. (Reference Standard).

所有主要的杂质应分别限定。应该提供每一种杂质的单位的最大量。如果有杂质的毒性信息或已设立了毒性限度，应当提供这些信息。All major impurities should be individually limited. The maximum amount per unit does of every individual impurity should be provided. If there is information on toxicity or information on toxic limits that have been set for these impurities, this information should be provided.

在动物和临床实验中使用的每批原料药，应当提供杂质的分析结果列表，列出所有杂质（单个与总杂质，并包括那些未知的）。A summary tabulation of the results from the analytical examination of individual batches of the drug substance used in animal and clinical testing, listing all impurities (individually as well as total, and including those which are unidentified), should be provided.

（5）含量测定Assay

如果可能，对原料药的含量测定应该有专属性，因为它也用于稳定性研究。可以用同样的方法测量原料药和杂质（如：HPLC法）。由于需要一个专属的鉴别检验，所以用合适的方法（如：色谱法）能控制杂质的可能干扰时，化验的专属性不是最重要的；在这种情况下，可以采用非专属性的化验方法，如：电位滴定。The assay for the drug substance should be specific if possible, since it can then be used for stability-indicating purposes. It may be practical to measure the drug substance and impurities by the same procedure (e.g., high pressure liquid chromatography (HPLC)). Since a specific identity test is required, assay specificity is not essential when impurities which might interfere are controlled (and limited) by suitable (e.g., chromatographic) methods; in these circumstances non-specific assay methods, such as a potentiometric titration, may be employed.

新原料药DNA的制定一个含量的范围和杂质的限度，应该基于实际的生产结果（如：通过对单批产品的分析）。最好是按照实际储存条件下的化合物的稳定性，制定再检测日期。The assay limits established in the NDA for the new drug substance, as well as the limits for impurities, should be based on actual manufacturing results (i.e., from analyses of individual batches). A retest date, based on the stability of the compound under actual storage conditions, is desirable.

微粉化的原料应该检测粒度与粒度分布，这些通常在日常化验中不包括在内。通常化验项目如下：

Microencapsulated compounds should also be tested for particle size and dissolution rate. Not included in this listing, but generally provided as part of the specifications and tests, are

(1) 水份含量或干燥失重moisture content or loss on drying;

(2) 炽残残渣residue on ignition;

(3) 残留溶媒residual solvents;

(4) 重金属heavy metals.

应该提供一个合理的物料平衡控制标准The specifications should provide a reasonable material balance.

七、固态原料药的控制

1、固态原料药与生物利用度的关系Solid-State Drug Substance Forms: Relationship to Bioavailability

有关法律要求，如果适用，应当用适当的控制参数来描述原料药的特征，以确保原料药的生物利用度（参见：21 CFR 314.50(3) (ii), 和 320.52(e)[4-1-85 版]）。一些原料药的固态特性（如：多晶型或无定型，溶剂化作用或水合作用，各种包涵性复合物，粒度或比表面积），可能极大地影响着固态和悬浮态形式的制剂药品的溶出度与生物利用度。这些性质对溶液制剂和水溶性高的原料药不是很重要。The regulations require, where appropriate, specifications characterizing the drug substance so as to assure the bioavailability of the drug product (see 21 CFR 314.50(3) (ii), and 320.52(e)[4-1-85 edition]). Certain solid-state properties of the drug substance (e.g., polymorphic form or amorphism, solvation or hydration, various types of inclusion complexes, and particle size or surface area) may profoundly affect dissolution and bioavailability from solid dosage forms or suspension drug products. These properties are less important for solution dosage forms and for drug substances which are highly water soluble.

对难溶性原料药（如：灰黄霉素、呋喃妥因），粒度的大小对药物的作用影响很大，粒度的大小不同也可能会影响原料药的毒性。For drug substances with limited aqueous solubility (e.g., griseofulvin, nitrofurantoin), particle size can have a large effect on the behavior of the drug product, and significant differences in particle size may also affect toxicity.

当存在生物利用度的问题或原料药是从多个来源获得时，鉴别、检验、控制固体形态的差异显得尤其重要。Identifying, characterizing, and controlling the

differences in solid-state forms is especially important when a bioavailability problem exists and/or the drug substance is obtained from multiple sources.

提交新药申请（NDA）数据时，申请者应该已确定药品是否存在于多种固体形态以及其是否影响药品的溶出度与生物利用度，粒度的大小对药品的溶出度与生物利用度是很重要。没有必要用与合成工艺无关的技术去“制造”另外的固体形态。By the time of an NDA submission, the applicant should have established whether (or not) the drug substance exists in multiple solid-state forms, whether these affect the dissolution and bioavailability of the drug product, and whether particle size is important for dissolution and bioavailability of the drug product. It is not necessary to `create' additional solid-state forms by techniques or conditions irrelevant to the synthetic process.

申请者应该提供信息说明为何和怎样得出以下结论The applicant should provide information describing how and why it has been concluded that

(a) 当药品按照新药申请(NDA)中的方法进行生产和储存时，没有发生固体形态

改变；a change in solid-state form does not occur when the drug substance is manufactured and stored according to the NDA directions; or

(b) 产生了不同的形态但没有导致生物利用度的问题different forms occur but

do not result in a bioavailability problem; or

应该简要描述化验方法并证明其是合适的。对于(a) 和 (b)两种情况，适用性是指有关程序能够检测和区分多晶型物（或溶媒化物）。对于情况(c)，适用性是指该程序可以检测和估计混合物中的多晶型物和溶剂化物，或者它可以测量颗粒尺寸。The test methods used should be briefly described and be shown to be suitable. In cases (a) and (b), suitability means that the procedure(s) can, with reasonable certainty, detect and distinguish between polymorphs (or solvates) should they occur. For case (c), suitability means that the procedure(s) can detect and quantitate polymorphs and/or solvates in admixtures of such forms, or measure particle size.

为了生产所需要的固体形态的原料药，应该建立适度的生产和控制程序（如果需要，包括在线的中控）。应该强调的是，生产工艺（或储存条件）对生产特定的同质多形异构体或溶剂化物是直接相关的。控制方法只是决定结果。Appropriate manufacturing and control procedures (including in-process testing when needed) should be established for the production of the desired solid-state form(s). It should be emphasized that the manufacturing process (or storage condition) is responsible for producing particular polymorphs or solvates; the control methods merely determine the outcome.

当考虑具体的固体形态的差异时，就会发现其中有互相依赖的关系，因此，如有可能，应该对相同颗粒大小的样品进行比较。While specific kinds of differences in solid-state forms are considered separately below, there is some interdependence; thus comparisons should, if possible, be performed on samples of similar particle size.

2、多态现象Polymorphism

由于晶体点阵的分子排列不同，一些原料药以几种不同的晶型存在（多晶型物），这样他们显示了不同的物理性质。同样的原料药也存在于非晶形态中。这些不同的形态在熵能含量上不同，但在构成上相同。影响多态现象（或溶剂化物）的关键因素是最终溶媒和分离条件的选择。参见之前的注释(II.D.2.d.)。Some drug substances exist in several different crystalline forms ("polymorphs"), due to a different arrangement of molecules in the crystal lattice, which thus show distinct differences in their physical properties. The same drug substance may also exist in a noncrystalline (amorphous) form. These various forms differ in their thermodynamic energy content, but not in composition. One of the critical factors affecting polymorphism (or solvation) is the choice of final solvent and isolation conditions in the synthesis. As noted previously (II.D.2.d.),

当最终结晶溶媒发生改变时，必须有证据证明没有发生固体形态的转型改变。常规的储存条件以及一些产品的制造条件（如：药片压制或在颗粒化过程中使用一种有机溶媒）也会导致转型。问题是：晶型是否稳定，或它是否是依赖于时间和工艺？

when a change is made in the final crystallization solvent, evidence must be provided that no transformation in solid-state form has occurred. Routine storage conditions, as well as some conditions of product manufacture (e.g., tablet compression, or use of an organic solvent during granulation) may also cause transformations. The question is: Is the crystalline (or amorphous) form stable, or is it time and/or process dependent?

应该用合适的分析程序来判断是否有多晶型态现象发生。以下是一些物理化学测量的例子和技术：Appropriate analytical procedures should be used to determine whether (or not) polymorphism occurs. Some examples of physico-chemical measurements and techniques are

(1) 熔点 (包括：热态镜检法) melting point (including hot-stage microscopy);

(2) 红外线光谱（不在溶媒中）infrared spectra (not in solution);

(3) X光颗粒衍射;X-ray powder diffraction;

(4) 热分析方法（如：差示扫描量热法(DSC)），示差热分析(DTA), 热解重量分析TGA));t hermal analysis methods (e.g., differential scanning calorimetry (DSC), differential thermal analysis (DTA), thermogravimetric analysis (TGA));

(5) 拉曼光谱学Raman spectroscopy;

(6) 比较的内在溶出速率 C omparative intrinsic dissolution rate;

(7) 电子显微镜扫描 (SEM)scanning electron microscopy (SEM).

这些方法不是按其鉴别和测定能力排列的。申请者有责任选择方法用以提供有关多态现象的证据，如果生物利用度受到了影响，也应该提供和证明有关控制固体形态药品的规格和检验的适用性的内容。These methods are not ranked in order of their discriminating or quantitating ability. It is the applicant's responsibility to select the method(s) used to provide evidence concerning polymorphism, and if bioavailability is affected, to provide and demonstrate the suitability of the specifications and tests (including preparation and provision of reference standards) for the control of the solid-state form of the drug substance.

3、溶剂化物（包括水合作用）Solvation (including hydration)

制造和储存原料药的条件可能会导致离析或形成溶剂化物或水化的原料药。这通常可以通过干燥法检测，或者通过卡尔菲舍滴定法（对水合物）检测。其它方法(如：TGA)提供的信息可能也是必要的，因为有些溶剂化物通常在溶剂的沸点以上是稳定的。当溶剂化作用或水合作用影响到生物利用度时，应建立适当的制造和控制程序。Conditions used in manufacture and/or storage of the drug substance may result in the isolation or formation of a solvated or hydrated drug substance. This is most directly assessed by testing for loss on drying (LOD) or by Karl Fischer titration (for hydrates). Information from other methods (e.g., TGA) may be necessary, because some solvates are known to be stable at temperatures above the boiling point of the solvent. When solvation or hydration affects bioavailability, appropriate manufacturing and control procedures should be established.

4、粒度大小（和表面面积）Particle Size (and surface area)

原料药的粒度分布和表面面积可能会影响药品的溶出度与生物利用度。所以，申请者要改变粒度分布和表面积以使药物具有更多的有利特性。对于难溶性的原料药（如：低于每毫升5毫克的）在标明检测限度的情况下，应当说明具有代表性粒度分布和任何改变程序后的粒度分布。也应该提供原料药粒度分布对溶出度（制剂产品）影响的情况。当原料药的粒度分布/表面积与制剂产品的生物利用度有关的时候，应该提供有关改变粒度分布/表面积的程序描述和用于检测的方法。同时应该提供用于生产的控制规格和控制方法。Particle size distribution and surface area of the drug substance may affect the dissolution and bioavailability of the drug product. Therefore, an applicant may conduct operations to alter particle size/surface area in order to achieve more favorable properties for the drug substance. For drug substances with low aqueous solubility (e.g., less than 5 milligrams per milliliter) both the typical original particle size distribution and the particle size distribution after any alteration

原料药GMP指南中英文对照

Q7a（中英文对照） FDA原料药GMP指南 Table of Contents 目录 1. INTRODUCTION 1. 简介 1.1 Objective 1.1目的 1.2 Regulatory Applicability 1.2法规的适用性 1.3 Scope 1.3范围 2. QUALITY MANAGEMENT 2.质量管理 2.1 Principles 2.1总则 2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.2质量部门的责任 2.3 Responsibility for Production Activities 2.3生产作业的职责 2.4 Internal Audits (Self Inspection) 2.4内部审计（自检） 2.5 Product Quality Review 2.5产品质量审核 3. PERSONNEL 3. 人员 3.1 Personnel Qualifications 3.人员的资质 3.2 Personnel Hygiene 3.2 人员卫生 3.3 Consultants 3.3 顾问 4. BUILDINGS AND FACILITIES 4. 建筑和设施 4.1 Design and Construction 4.1 设计和结构 4.2 Utilities 4.2 公用设施 4.3 Water 4.3 水 4.4 Containment 4.4 限制 4.5 Lighting 4.5 照明 4.6 Sewage and Refuse 4.6 排污和垃圾 4.7 Sanitation and Maintenance 4.7 卫生和保养 5. PROCESS EQUIPMENT 5. 工艺设备 5.1 Design and Construction 5.1 设计和结构 5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 5.2 设备保养和清洁 5.3 Calibration 5.3 校验 5.4 Computerized Systems 5.4 计算机控制系统 6. DOCUMENTATION AND RECORDS 6. 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.1 Documentation System and Specifications 6.2 Equipment cleaning and Use Record 6.2 设备的清洁和使用记录 6.3 Records of Raw Materials, 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材

聚合物合成工艺学思考题及其答案资料

第一章 1.简述高分子化合物的生产过程。答：(1)原料准备与精制过程; 包括单体、溶剂、去离子水等原料的贮存、洗涤、精制、干燥、调整浓度等过程和设备。(2)催化剂(引发剂)配制过程; 包括聚合用催化剂、引发剂和助剂的制造、溶解、贮存。调整浓度等过程与设备。(3)聚合反应过程；包括聚合和以聚合釜为中心的有关热交换设备及反应物料输送过程与设备.(4)分离过程；包括未反应单体的回收、脱出溶剂、催化剂，脱出低聚物等过程与设备。(5)聚合物后处理过程；包括聚合物的输送、干燥、造粒、均匀化、贮存、包装等过程与设备。(6)回收过程；主要是未反应单体和溶剂的回收与精制过程及设备。 2 简述连续生产和间歇生产工艺的特点答：间歇生产是聚合物在聚合反应器中分批生产的，经历了进料、反应、出料、清理的操作。优点是反应条件易控制，升温、恒温可精确控制，物料在聚合反应器中停留的时间相同，便于改变工艺条件，所以灵活性大，适于小批量生产，容易改变品种和牌号。缺点是反应器不能充分利用，不适于大规模生产。连续生产是单体和引发剂或催化剂等连续进入聚合反应器，反应得到的聚合物则连续不断的流出聚合反应器的生产。优点是聚合反应条件稳定，容易实现操作过程的全部自动化、机械化，所得产品质量规格稳定，设备密闭，减少污染。适合大规模生产，因此劳动生产率高，成本较低。缺点是不宜经常改变产品牌号，不便于小批量生产某牌号产品。 3.合成橡胶和合成树脂生产中主要差别是哪两个过程，试比较它们在这两个生产工程上的主要差别是什么？答:合成树脂与合成橡胶在生产上的主要差别为分离工程和后处理工程。分离工程的主要差别：合成树脂的分离通常是加入第二种非溶剂中，沉淀析出；合成橡胶是高粘度溶液，不能加非溶剂分离，一般为将高粘度橡胶溶液喷入沸腾的热水中，以胶粒的形式析出。后处理工程的主要差别：合成树脂的干燥，主要是气流干燥机沸腾干燥；而合成橡胶易粘结成团，不能用气流干燥或沸腾干燥的方法进行干燥，而采用箱式干燥机或挤压膨胀干燥剂进行干燥。 4. 简述高分子合成工业的三废来源、处理方法以及如何对废旧材料进行回收利用。答: 高分子合成工业中:废气主要来自气态和易挥发单体和有机溶剂或单体合成过程中使用的气体;污染水质的废水主要来源于聚合物分离和洗涤操作排放的废水和清洗设备产生的废水;废渣主要来源于生产设备中的结垢聚合物和某些副产物.。对于废气处理，应在生产过程中严格避免设备或操作不善而造成的泄露，并且加强监测仪表的精密度，以便极早察觉逸出废气并采取相应措施，使废气减少到容许浓度之下。对于三废的处理，首先在井陉工厂设计时应当考虑将其消除在生产过程中，不得已时则考虑它的利用，尽可能减少三废的排放量，例如工业上采用先进的不适用溶剂的聚合方法，或采用密闭循环系统。必须进行排放时，应当了解三废中所含各种物质的种类和数量，有针对性地回收利用和处理，最后再排放到综合废水处理场所。废弃物的回收利用有以下三种途径： 1,、作为材料再生循环利用； 2、作为化学品循环利用； 3、作为能源回收利用

16.ICH-Q7-原料药的优良制造规范GMP)指南

ICH Q7 原料药的优良制造规范（GMP）指南 1. 引言 1.1目的本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。 1.2法规的适用性在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。 1.3范围本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。

高聚物合成工艺学习题集

习题集（348）第一章绪论（37）一、判断（10） 1、由于塑料包装物大多呈白色，它们造成的环境污染被称为白色污染。（） 2、连续聚合特点是聚合反应条件是稳定的，容易实现操作过程的全部自动化，机械化，便于小批量生产。（） 3、进行聚合反应的设备叫做聚合反应器。根据聚合反应器的形状主要分为管式、塔式和釜式聚合反应器。（） 4、本体聚合与熔融缩聚得到的高粘度熔体不含有反应介质，如果单体几乎全部转化为聚合物，通常不需要经过分离过程。如果要求生产高纯度聚合物，应当采用真空脱除单体法。（） 5、乳液聚合得到的浓乳液或溶液聚合得到的聚合物溶液如果直接用作涂料、粘合剂，也需要经过分离过程。（） 6、合成橡胶是用物理合成方法生产的高弹性体。经硫化加工可制成各种橡胶制品。（） 7、合成纤维通常由线型高分子量合成树脂经熔融纺丝或溶液纺丝制成。加有少量增光剂、防静电剂以及油剂等。（） 8、合成树脂生产中回收的溶剂。通常是经离心机过滤与聚合物分馏得到的。（） 9、高分子合成工厂中最易发生的安全事故是引发剂、催化剂、易燃单体、有机溶剂引起的燃烧与爆炸事故。（） 10、塑料具有取材容易，价格低廉，加工方便，质地轻巧等优点。（）二、填空（10） 1、根据产量和使用情况合成橡胶可分为与两大类。 2、离子聚合及配位聚合实施方法主要有与两种方法。 3、在溶液聚合方法中，如果所得聚合物在反应温度下不溶于反应介质中而称为。 4、塑料的原料是合成树脂和。 5、塑料成型重要的有：注塑成型、挤塑成型、吹塑成型、等。 6、高分子合成工业的产品形态可能是液态低聚物、坚韧的固态高聚物或。 7、高分子合成工业的基本原料为、天然气、煤炭等。 8、为使釜式聚合反应器中的传质、传热过程正常进行，聚合釜中必须安装。 9、自由基悬浮聚合得到固体珠状树脂在水中的分散体系。可能含有少量反应单体和分散剂。脱除未反应单体用的方法，对于沸点较高的单体则进行，使单体与水共沸以脱除。 10、离子聚合与配位聚合反应得到的如果是固体聚合物在有机溶剂中的淤浆液，但是通常含有较多的未反应单体和催化剂残渣。如果催化剂是低效的，则应当进行脱除。用破坏金属有机化合物，然后用水洗涤以溶解金属盐和卤化物。

药品GMP检查指南原料药(新版)

机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。

一、机构与人员 *0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。 1．有企业的组织机构图。 1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。 1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。 2．岗位职责。 2．1制定了各级领导的岗位职责。 2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。 2．3制定了各岗位的岗位职责。 2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。 0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。 1．有生产质量管理人员及技术人员一览表。 2．配备了与本企业《药品生产许可证》规定生产范围相适应的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。 3．配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。 4．检查其毕业证书。 *0401 主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 1．主管生产和质量的企业负责人具有大专以上学历，有毕业证书原件。 2．主管生产和质量管理的企业负责人经医药专业及相关专业学科教育。相关专业是指化学、生物学、化学工程、微生物学等与医药相关的学科专业。有毕业证书原件。 3．主管生产和质量管理的企业负责人有从事药品生产和质量管理的经验（三年以上实践经验），对本规范的实施和产品质量负责。。 4．检查产品放行是否有质量保证部负责人签名。 *0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1．生产和质量管理部门负责人具有大专以上学历，有毕业证。 2．生产和质量管理的部门负责人接受过医药专业及相关专业学科教育。 3．主管生产和质量管理的部门负责人具有3年以上药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 *0502 药品生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任。 1．有企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。 2．组织机构图中标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。 3．实际情况与组织机构图相符。 0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。 1．检查企业文件，是否规定有人员培训和上岗的相关管理制度。 2．有培训计划和记录。

原料药产品年度质量回顾分析报告模板

原料药产品年度质量回顾分析报告模板 XX（产品名称）年度质量回顾分析报告_ 回顾周期：XX年XX月XX日一XX年XX月XX日产品年度质量报告编码：XXXXX XXXXX

1.1 1.1 概要.............................. 1.2 1.2回顾周期.......................... 1.3 1.3产品描述.......................... 1.4 1.4生产质量情况 ...................... 2 2原辅料质量情况回顾....................... 3 3生产工艺中间控制情况回顾................ 3.1 3.1关键工艺参数控制情况 .............. 3.2 3.2中间体控制情况 .................... 3.3 3.3 收率.............................. 4 4成品检验结果回顾......................... 5 5 公共系统回顾 5.1 5.1工艺用水回顾 ...................... 5.2 5.2环境监测回顾 ...................... 5.3 5.3 与药品直接接触的工艺用气体质量回顾 6 偏差调查 .................................. 7稳定性考察及不良趋势分析.................... 8变更控制回顾................................ 9验证回顾.................................... 10 产品投诉/退货/ 召回情况回顾 10.1投诉情况回顾.......................... 10.2退货/召回情况回顾..................... 11相关研究回顾............................... 12上一次年度质量报告跟踪..................... 13结论....................................... 1、概述

药品检验报告书写细则

药品检验记录与检验报告书的书写细则检验记录是出具检验报告书的依据，是进行科学研究和技术总结的原始资料；为保证药品检验工作的科学性和规范化，检验记录必须做到：记录原始、真实，内容完整、齐全，书写清晰、整洁。药品检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件；药检人员应本着严肃负责的态度，根据检验记录，认真填写“检验卡”，经逐级审核后，由所领导签发“药品检验报告书”。要求做到：依据准确，数据无误，结论明确，文字简洁，书写清晰，格式规范；每一张药品检验报告书只针对一个批号。 1 检验记录的基本要求： 1.1 原始检验记录应采用统一印制的活页记录纸和各类专用检验记录表格(见附件)，并用蓝黑墨水或碳素笔书写(显微绘图可用铅笔)。凡用微机打印的数据与图谱，应剪贴于记录上的适宜处，并有操作者签名；如系用热敏纸打印的数据，为防止日久褪色难以识别，应以蓝黑墨水或碳素笔将主要数据记录于记录纸上。 1.2 检验人员在检验前，应注意检品标签与所填检验卡的内容是否相符，逐一查对检品的编号、品名、规格、批号和效期，生产单位或产地，检验目的和收检日期，以及样品的数量和封装情况等。并将样品的编号与品名记录于检验记录纸上。 1.3 检验记录中，应先写明检验的依据。凡按中国药典、部颁标准、地方药品标准或国外药典检验者，应列出标准名称、版本和页数；凡按送验者所附检验资料或有关文献检验者，应先检查其是否符合要求，并将前述有关资料的影印件附于检验记录之后，或标明归档编码。 1.4 检验过程中，可按检验顺序依次记录各检验项目，内容包括：项目名称，检验日期，操作方法（如系完全按照1.3检验依据中所载方法，可简略扼要叙述；但如稍有修改，则应将改变部分全部记录），实验条件（如实验温度，仪器名称型号和校正情况等），观察到的现象（不要照抄标准，而应是简要记录检验过程中观察到的真实情况；遇有反常的现象，则应详细记录，并鲜明标出，以便进一步研究），实验数据，计算（注意有效数字和数值的修约及其运算,详见《中国药品检验标准操作规范》第414页）和结果判断等；均应及时、完整地记录，严禁事后补记或转抄。如发现记录有误，可用单线划去并保持原有的字迹可辩，不

高聚物合成工艺学重点整理

1．粘釜产生原因、危害及防止措施。粘釜原因：物理因素：吸附作用；化学因素：粘附作用。危害：（1）传热系数下降；（2）产生“鱼眼”，使产品质量严重下降；（3）需要清釜，非生产时间加长。防止措施：（1）釜内金属钝化；（2）添加水相阻聚剂，终止水相中的自由基，例如在明胶为分散剂的体系中加入醇溶黑、亚硝基R盐、甲基蓝或硫化钠等；（3）釜内壁涂极性有机物，防让金属表面发生引发聚合或大分子活性链接触釜壁就被终止聚合而钝化；（4）采用分子中有机成分高的引发剂，如过氧化十二酰. 清釜；（5）提高装料系数，满釜操作。减少粘釜的方法：目前先进的方法是聚合配方中加入防粘釜剂防粘釜剂的种类很多，（而且生产工厂技术保密，主要是苯胺染料、蒽醌染料等的混合溶液或这些染料与某些有计酸的络合物，一般用量极少，产生明星的作用）此时产生的少量粘釜物用高压水枪冲洗即可（水压>21mpa）达到清釜目的。 2.高分子合成材料的生产过程答: 1）原料准备与精制过程特点:单体溶剂等可能含有杂质,会影响到聚合物的原子量,进而影响聚合物的性能,须除去杂质意义:为制备良好的聚合物做准备 2）催化剂配制过程特点:催化剂或引发剂的用量在反应中起到至关重要的作用,需仔细调制. 意义:控制反应速率,引发反应 3）聚合反应过程特点:单体反应生成聚合物,调节聚合物的分子量等,制取所需产品意义:控制反应进程,调节聚合物分子量 4）分离过程特点:聚合物众位反应的单体需回收,溶剂,催化剂须除去意义:提纯产品,提高原料利用率 5）聚合物后处理过程特点:聚合物中含有水等;需干燥. 意义:产品易于贮存与运输6）回收过程特点:回收未反应单体与溶剂意义:提高原料利用率,降低成本,防止污染环境 3. 生产单体的原料路线有几条？试比较它们的优缺点？答：工业上生产的高聚物主要是加聚高聚物和缩聚高聚物。当前主要有两条路线。（1）石油化工路线（石油资源有限））石油化工路线（石油资源有限）石油经开采得油田气和原油。原油经炼制得到石脑油、煤油和柴油等馏分和炼厂气。以此为原料进行高温热裂解可得到裂解气和裂解轻油。裂解气经分离精制可得到乙烯、丙烯、丁烯和丁二烯等。裂解轻油和煤油经重整得到的重整油，经加氢催化重整使之转化为芳烃，经抽提（萃取分离）得到苯、甲苯、二甲苯和萘等芳烃化合物。（2）煤炭路线（资源有限，耗能大））煤炭路线（资源有限，耗能大）煤矿经开采得到煤炭，煤炭经炼焦得煤气、氨、煤焦油和焦炭。煤焦油经分离精制得到苯、甲苯、二甲苯、萘和苯酚等。焦炭与石灰石在高温炉中高温加热得到电石（CaC2），电石与 H2O 反应得到乙炔。炔可以合成氯乙烯、醋酸乙烯和丙烯腈等单体或其他有机原料。（3）其他原料路线）主要是以农副产品或木材工业副产品为基本原料，直接用作单体或经化学加工为单体。本路线原料不足、成本较高，但它也是充分利用自然资源，变废为宝的基础上小量生产某些单体，其出发点是可取的。 4.高压聚乙烯分子结构特点是怎么样形成的,对聚合物的加工性能有何影响? 答:乙烯在高温下按自由基聚合反应的机理进行聚合。高温状况下,PE分子间的距离缩短,且易与自由基碰撞反应,很容易发生本分子链转移,支链过多。影响：这种PE加工流动性好,.可以采取中空吹塑,注塑,挤出成型等加工方法,具有良好的光学性能,强度,柔顺性,封合性,无毒无味,良好的电绝缘性 5.悬浮聚合与本体聚合相比有那些特点? 答:1) 以水为分散介质,价廉,不需回收,安全,易分离.2）悬浮聚合体粘度低,温度易控制,3）颗粒形态较大,可以制成不同粒径的粒子4）需要一定的机械搅拌和分散剂5）产品不如本体聚合纯净 6)悬浮聚合的操作方式为间歇,本体为连续 6.简述聚氯乙烯PVC悬浮聚合工艺过程答:1、准备工作:首先将去离子水,分散剂及除引发剂以外的各种助剂,经计量后加于聚反应釜中,然后加剂量的氯乙烯单体, 2、聚合:升温至规定的温度.加入引发剂溶液或分散液,聚合反应随时开

Q7 培训试题

原料药GMP 指南(Q7A)试题一、填空： 1、《原料药GMP 指南(Q7A)》文件旨在提供具有适当质量保证系统的活性药用成分（API以下简称原料药）GMP 指南，以确保活性药用成分（API）达到预期的,符合API具有的（质量特性）与（纯度）要求。 2、《原料药GMP 指南(Q7A)》本指南中所指的"产品生产"包括物料的（接收，加工，包装，重包装，贴签，重贴签，质量控制，放行），原料药的储存和分发及相关控制的一系列活动。 3、在世界范围内，原料药的法定定义存在差异。不管在哪个地区或国家，当某种物料被列为（原料药（API））生产，或用于制剂药品生产时，均必须按照本指南要求组织生产实施。 4、《原料药GMP 指南(Q7A)》适用于（人用药品）（医药）所用原料药制造过程中无菌前的各种生产作业。 5、原料药GMP 指南(Q7A)包括包括通过化学合成、提取、（细胞培养/发酵、）自然资源利用或由这些工艺联合而制备的各种原料药。 6、本指南不适用于（疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成份）和基因治疗）的原料药。但是，它适用于以（血或血浆）为原料生产的原料药。本指南不适用于（医用气体、待包装药品和放射性药品）。 7、“原料药的起始物料”系指（原料、中间体）或用来生产某一原料药的某一活性原料（活性原料的关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业委托从一个或数个供货商处购得的，也可以是企业自行生产的。 8、原料药生产中的GMP 要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，（精制和包装），越来越严格。制粒、包衣或粉碎（如打粉、微粉化）等原料药的物理加工，均应遵循本指南。 9、原料药（API）生产的全体人员都应当对（质量）负责。 10、每个生产企业都应当以（文件）的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求（全体管理人员和操作人员）积极参与。 11、质量管理体系应当包括（组织机构、各种规程、工艺和资源），以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所需的一系列活动。所有与质量相关的措施活动都应当（制度化和文件化）。 12，此部门同时履行质量保证（时间表）和（质量控制）（QC ）的职责。质量部门的形式应根据组织机构的规模来定，可以是独立的QA和QC ，也可以是一个人或一个小组。 13、应当指定决定中间体和原料药放行的（授权人员）。 14、所有有关质量的活动均应（及时记录）并在案。 15、任何偏离设定规程的情况都应当以（文件形式记录）并作出解释。（关键性偏差）应当进行调查，调查及结论均应（记录在案）。 16、除非另有规定，在质量部门（没有作出满意的评价）前，任何物料都不得放行或投入使用。 17、应当建立及时通知管理层的各种有关的制度和程序，以便确保公司管理层及时得到（有关药政检查，严重的GMP 缺陷），产品缺陷及其相关活动（如质量投拆，撤回，药监部门的管理措施等）的信息。 18、质量部门应当（参与与质量）相关的一切活动。 19、质量部门应当（审核并批准）所有与质量相关的文件。 20、企业应当设立独立的质量部门，主要职责不得（授权） 21、应以文件形式描述质量部门的职责，生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）（1）按书面程序（起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程）；（2）按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；（3）审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；（4）确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；等。 22、应当按照批准的计划定期进行（自检），以确认符合原料药的GMP要求。 23、自检结果及整改措施应当形成文件，并报（公司管理层）。讨论决定了的整改措施（应当及时、有效）地完成。

高分子合成工艺学

第一章绪论高分子合成材料：塑料、合成纤维、合成橡胶、涂料、粘合剂、离子交换树脂等材料。三大合成材料：塑料、合成纤维、合成橡胶高分子合成工业的任务：将基本有机合成工业生产的单体，经过聚合反应合成高分子化合物，从而为高分子合成材料成型工业提供基本原料。塑料的原料：是合成树脂和添加剂（包括稳定剂、润滑剂、着色剂、增塑剂、填料以及根据不同用途而加入的防静电剂、防霉剂、紫外线吸收剂等）。塑料成型方法：注塑成型、挤塑成型、吹塑成型、模压成型等。合成橡胶：高弹性体，制造橡胶制品时加入的添加物通常称为配合剂（硫化剂、硫化促进剂、助促进剂、防老剂、软化剂、增强剂、填充剂、着色剂等）。自由基聚合方法：本体聚合、乳液聚合、悬浮聚合、溶液聚合离子聚合及配位聚合实施方法主要有本体聚合、溶液聚合两种方法。在溶液聚合方法中，如果所得聚合物在反应温度下不溶于反应介质中而称为淤浆聚合。 1、简述高分子化合物的生产过程。 (1)原料准备与精制过程：包括单体、溶剂、去离子水等原料的贮存、洗涤、精制、干燥、调整浓度等过程相设备。 (2)催化剂(引发剂)配制过程：包括聚合用催化剂、引发剂和助剂的制造、溶解、贮存、调整浓度等过程与设备。 (3)聚合反应过程：包括聚合和以聚合釜为中心的有关热交换设备及反应物料输送过程与设备。 (4)分离过程：包括未反应单体的回收、脱除溶剂、催化剂，脱除低聚物等过程与设备。 (5)聚合物后处理过程：包括聚合物的输送、干燥、造粒、均匀化、贮存、包装等过程与设备。 (6)回收过程：主要是未反应单体和溶剂的回收与精制过程及设备。此外三废处理和公用工程如供电、供气、供水等设备。 2、比较连续生产和间歇生产工艺的特点。间歇聚合：聚合物在聚合反应器中分批生产的，当反应达到要求的转化率时，将

《聚合物合成工艺学》习题集

“聚合物合成原理及工艺学” 习题集四川大学高分子科学与工程学院

第一章绪论 1.试述高分子合成工艺学的主要任务。 2.简述高分子材料的主要类型，主要品种以及发展方向。 3.用方块图表示高分子合成材料的生产过程，说明每一步骤的主要特点及意义。 4.如何评价生产工艺合理及先进性。 5.开发新产品或新工艺的步骤和需注意的问题有哪些？

第二章生产单体的原料路线 1.简述高分子合成材料的基本原料（即三烯、三苯、乙炔）的来源。 2.简述石油裂解制烯烃的工艺过程。 3.如何由石油原料制得芳烃？并写出其中的主要化学反应及工艺过程。 4.画出C4馏分中制取丁二烯的流程简图，并说明采用萃取精馏的目的。 5.简述从三烯（乙烯、丙烯、丁二烯）、三苯（苯、甲苯、二甲苯），乙炔出发制备高分子材料的主要单体合成路线（可用方程式或图表表示，并注明基本工艺条件）。 6.如何由煤炭路线及石油化工路线生产氯乙烯单体？ 7.简述苯乙烯的生产方法。 8.试述合成高分子材料所用单体的主要性能，在贮存、运输过程中以及在使用时应注意哪些问题？ 9.论述乙烯产量与高分子合成工艺的关系。

第三章游离基本体聚合生产工艺 1.自由基聚合过程中反应速度和聚合物分子量与哪些因素有关？工艺过程中如何调节？ 2.自由基聚合所用引发剂有哪些类型，它们各有什么特点？ 3.引发剂的分解速率与哪些因素有关？引发剂的半衰期的含义是什么？生产中有何作用？ 4.引发剂的选择主要根据哪些因素考虑？为什么？ 5.举例说明在自由基聚合过程中，调节剂，阻聚剂，缓聚剂的作用。 6.为什么溶剂分子的Cs值比调节剂分子的Cs小的多，而对聚合物分子量的影响往往比调节剂大的多？ 7.以乙烯的本体聚合为例，说明本体聚合的特点。 8.根据合成高压聚乙烯的工艺条件和工艺过程特点，组织高压聚乙烯的生产工艺流程，并划出流程示意图。 9. 高压聚乙烯分子结构特点是怎样形成的，对聚合物的加工及性能有何影响。 10. 乙烯高压聚合的影响因素有哪些？ 11. 对比管式反应器及釜式反应器生产高压聚乙烯的生产工艺。 12.聚乙烯的主要用途有哪些、可以采用哪些方法改进它的性能，开发新用途。 13.比较高压聚乙烯及聚苯乙烯的生产工艺流程，改进聚苯乙烯的性能，可采用哪些方法？ 14.试述聚苯乙烯和有机玻璃的优缺点及改性方向。 15.比较聚乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯本体聚合工艺的异同。

ICHQ原料药的优良制造规范GMP指南

I C H Q原料药的优良制造规范G M P指南集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-

本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。 “原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。

中间体和原料药的指南

中间体和API的GMP技术规范 ANVISA RDC n. 249, 2005 指南 1. 范围 1.1 中间体和API的生产厂家应保留当局授权和卫生许可证，巴西卫生监督局应定期对生产厂家的活动进行检查。 1.2 本规范提供了指导和规程，为确保质量，生产厂家应保证设施、方法、工艺、系统和控制适合中间体和API的生产，允许其用于药品的生产。其包含适合于中间体和API的几种生产工艺的推荐，意味着化学合成、提取、发酵等的化学、物理和/或生物工艺将随着技术进步更新。 1.3 中间体和API的生产厂家应保证其产品为预期用途的产品，并符合已规定质量方针的鉴别、杂质和安全等的要求。 1.4 QA和QC的GMP方针和观念是相关联的，其强调对中间体和API生产和控制的根本的重要性。 1.5 生产厂家负责中间体和API的质量。 1.6 应有GMP实施的完整的证明，从工艺阶段开始，原料或中间体等能对最终产品质量产生重要的影响。 1.7 本规范适用于以下表格中突出步骤的生产工艺，但并不排除其他所述步骤特定控制的必要性。（表1） 2. 质量管理质量管理是规定和实施“质量方针”管理功能的一个方面，或是对质量的全球意向和相对方

向，是公司上层管理表示和正式授权的。 2.1 总则 2.1.1 质量应是公司全体员工的共同职责。 2.1.2 每个生产厂家应规定、记录、实施和坚持质量管理的有效体系，其涉及管理人员和适当的生产人员的积极参与。 2.1.3 质量管理体系应包含组织机构、程序、工艺和资源以及确保中间体和API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。所有质量相关的事务应制度化和文件化。 2.1.4 质量部负责确保中间体和API符合要求的质量标准并能用于预期目的。

精细有机化学品合成与工艺学

精细有机化学品的合成与工艺学

第一章绪论 1.1 精细化工的范畴生产精细化学品的工业，通称精细化学工业，简称精细化工。所谓精细化学品，一般指的是批量小、纯度或质量要求高，而且利润高的化学品。最早的精细化工行业，例如染料、医药、肥皂、油漆、农药等行业，在19世纪前就已出现。随着科学技术的不断发展，一些新兴的精细化工行业正在不断出现。例如，到1981年列入日本《精细化工年鉴》的精细化工行业共有34个即医药、兽药、农药、染料、涂料、有机颜料、油墨、催化剂、试剂、香料、粘合剂、表面活性剂、化妆品、感光材料、橡胶助剂、增塑剂、稳定剂、塑料添加剂、石油添加剂、饲料添加剂、食品添加剂、高分子凝聚剂、工业杀菌防霉剂、芳香防臭剂、纸浆及纸化学品、汽车化学品、脂肪酸及其衍生物、稀土金属化合物、电子材料、精密陶瓷、功能树脂、生命体化学品和化学促进生命物质等。由此可见，精细化工的范畴相当广泛。 1.2 精细化工的特点精细化学品在量和质上的基本特点是小批量、多品种、特定功能和专用性质。精细化学品的全生产过程除了化学合成（包括前处理和后处理）以外，还涉及到剂型（制剂）和商品化（标准化）两部分。这就导致精细化工必然要具备以下特点：（1）高技术密集度因为精细化工涉及到各种化学的、物理的、生理的、技术的、经济的等多方面的要求和考虑。（2）多品种例如，根据《染料索引》（Colour Index）1976年第三版的统计，共包括不同化学结构的染料品种5232入其中已公布化学结构的1536个。主要国家经常生产的染料品在2000个以上。（3）综合生产流程和多用途、多功能生产设备由于精细化工品种多、批量小，并经常更换和更新品种，为了取得高经济效益，目前许多工厂已采用上述

ICHQ 原料药的优良制造规范GM指南

1.3范围本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。 “原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）

合成工艺学题库-作业题库

第一章 1.试述高分子合成工艺学的主要任务。 2.简述高分子材料的主要类型，主要品种以及发展方向。 3.用方块图表示高分子合成材料的生产过程，说明每一步骤的主要特点及意义。 4.如何评价生产工艺合理及先进性。 5.开发新产品或新工艺的步骤和需注意的问题有哪些？第二章 1.简述高分子合成材料的基本原料（即三烯、三苯、乙炔）的来源。 2.简述石油裂解制烯烃的工艺过程。 3.如何由石油原料制得芳烃？并写出其中的主要化学反应及工艺过程。 4.画出C4馏分中制取丁二烯的流程简图，并说明采用两次萃取精馏及简单精馏的目的。 5.简述从三烯（乙烯、丙烯、丁二烯）、三苯（苯、甲苯、二甲苯），乙炔出发制备高分子材料的主要单体合成路线（可用方程式或图表表示，并注明基本工艺条件）。 6.如何由煤炭路线及石油化工路线生产氯乙烯单体？ 7.简述苯乙烯的生产方法。 8.乙烯氯氧化法生产氯乙烯所采用的一步法、二步法及三步

法三种方法之主要差别是什么？ 9.试述合成高分子材料所用单体的主要性能，在贮存、运输过程中以及在使用时应注意哪些问题？ 10.论述乙烯产量与高分子合成工艺的关系。第三章 1.自由基聚合过程中反应速度和聚合物分子量与哪些因素有关？工艺过程中如何调节？ 2.自由基聚合所用引发剂有哪些类型，它们各有什么特点？ 3.引发剂的分解速率与哪些因素有关？引发剂的半衰期的含义是什么？生产中有何作用？ 4.引发剂的选择主要根据哪些因素考虑？为什么？ 5.举例说明在自由基聚合过程中，调节剂，阻聚剂，缓聚剂的作用。 6.为什么溶剂分子的Cs值比调节剂分子的Cs小的多，而对聚合物分子量的影响往往比调节剂大的多？ 7.以苯乙烯的本体聚合为例，说明本体聚合的特点。 8.根据合成高压聚乙烯的工艺条件和工艺过程特点，组织高压聚乙烯的生产工艺流程，并划出流程示意图。 9. 高压聚乙烯分子结构特点是怎样形成的，对聚合物的加工及性能有何影响。

高聚物合成工艺学试题两套和答案

高聚物合成工艺学试卷两套和答案第一套一. 解释或说明以下基本概念（20分，每题2分）悬浮聚合；单体在水中，悬浮剂存在下由自由基引发剂引发进行的聚合反应 LDPE 的制备；采用自由基引发剂，在高温高压下合成的 PE 乳液聚合特点；分子量和聚合速度同时提高熔融缩聚；在单体和聚合物熔点以上进行的聚合过程高顺式聚丁二烯；顺式含量打印 94%的聚丁二烯界面缩聚；在两不相容的溶剂界面进行的缩聚反应双酚A 型环氧树脂；由双酚 A 作为单体组分之一而得到的氧树脂 TDI ;甲苯二异氰酸酯氨基树脂；由尿素或三聚氰胺等与甲醛反应得到的树脂溶液丁苯胶：采用溶液法合成的丁苯胶二. 填空题（20分，每空1分） 1. 自由基聚合可以采用四种工艺过程，乳液、悬浮、溶液、本体。 2. 乳聚丁苯橡胶一般分为两种低温、高温。 3. 乳液丁苯胶的合成是按自由基机理进行反应的。 4. 酚醛树脂是由苯酚 ___________ 与甲醛反应制备的。 5. 制备PE 采用的催化剂（引发剂）是 TiCI4+AIR3 ;制备PP 采用的催化剂（引发剂）是 TiCI3+AIR3 ___________ 。 6. 聚氨酯是由异氰酸酯与多元醇反应制备的。反应类型为聚加成反应。 7. 悬浮聚合主要组分包括悬浮剂、单体、引发剂、水。 8. 不饱和聚酯树脂的单体分别为不饱和酸酐和二元醇。 A.耐热性好、机械强度高； B.耐热性好、柔韧性好； C. D.低温性好、机械强度高； 5. LDPE 特点是支链量（多），机械强度（低），可应用于薄膜。 A.少，低； B. 少，高； C. 多，低； D. 多，高； 6. 低温乳液丁苯在（ C ）性能上优于高温丁苯。 A.极性、弹性、老化性； B. 加工性能、色泽、老化性； C.弹性、强度、加工性能； D. 极性、弹性、老化性； 7. 环氧树脂中的环氧基团主要作用是（ A ）。 A.固化； B. 断链； C. 支化； D. 聚合； 8. 不能参与界面缩聚的单体有： D A.二元胺+二元酸； B.二元酰氯+二元胺； C.二元醇+二元酸； D. A 和C ; 9. 悬浮聚合与本体聚合工艺相比，前者（ B ）。 A.工艺简单，成本低； B.导热效果好，产物纯度低； C.转化率高，成本低； D.后处理工艺简单； 10. 酚醛树脂可由下列哪一类化合物进行合成？ A 三.选择题（20分，每题2分） 1. 乳液丁苯胶可选用（C. A. BPO ; B. K 2SQ ; 2. 本体聚合常采用分段聚合工艺，其目的是（ A.降低反应温度； B. 导出反应热； 3. 离子聚合过程，一般选择（ D ）工艺。 A.悬浮聚合； B. 乳液聚合； C. 4. 聚醚型聚氨酯与聚酯型聚氨酯相比具有（）作为引发剂。 C. K 2SO-FeSQ ; B. C. D. TiCl ）提高转化本体和悬浮；D. C 3 -AlCl 3； D. 简化工艺; 本体和溶液; 低温性好、柔韧性好;