上皮钠通道与疾病和药物机制的研究进展
上皮钠通道与疾病和药物机制的研究进展*
崔梓豪李青南陆幸妍**
广东药学院生命科学与生物制药学院
上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）是由α、β、γ三种亚单位组成的异聚体蛋白，在肾脏、结肠、肺脏、大脑、卵巢、睾丸和胰腺等组织均发现ENaC的分布。其生理功能就是跨越紧密连接上皮单向转运钠离子,调节水和离子的转运。
上皮钠通道（ENaC）最初是由Canessa[1]等从鼠结肠上皮细胞中克隆出来的，随着研究的深入，人们对上皮钠蛋白的结构及其功能也有了进一步的认识。本文将从ENaC在各组织的分布及其功能研究状况展开综述。
1.ENaC的结构、分布及其功能研究
通过分子克隆已经证实人类上皮钠通道是有α、β、γ3个亚单位组成，主要分布在远肾单位、结肠上端、肺上皮细胞。三种亚单位可以构成不同的异聚体，异聚体的结构与机体所处的生理及病理状态有关。通道仅由α-ENaC亚单位组成时，将形成传导率为21—28Ps 的非选择性离子通道（NSC），对细胞内Ca2+敏感，cAMP可增加单通道开放率（Po）。相反，α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC聚集在一起，则可形成高选择性的钠离子通道（HSC），传导率为4—6Ps，对细胞内Ca2+不敏感，cAMP可以增加通道数目，但不能增加单通道开放率[2]。
ENaC属于非电压依赖性的离子通道，在适合条件下具有高度的选择性，其中对Na+、Li+的选择性远高于K+。这种选择性可以使Na+通过下调自身化学梯度的方式进入细胞，同时又不会使K+渗漏到胞外。
ENaC在机体内广泛分布于各系统，对生物体的生长发育、新陈代谢和能量转换有着不可替代的作用。
2..ENaC与疾病机制研究
2.1 ENaC与呼吸系统目前对于ENaC分布及疾病中研究最广泛的是呼吸系统的疾病。肺泡II型上皮细胞ENaC属于ENaC/Deg家族，是一个由α、β、γ三个同源亚基组成的多聚体，这三个亚基的分子量分别为79KD、72KD、75KD。肺水清除是一个自动转运的过程，该机制由Matthay[3,4]提出，即首先由肺泡II上皮细胞顶膜的钠通道（ENaC）摄取Na+进入肺泡上皮细胞，然后由基底膜的钠泵（Na+-K+-ATPase）排出到肺循环中。这个过程伴随着水的被动吸收，是一个单向的过程。在该过程中，顶膜的ENaC承担了90%的跨膜钠转运阻力,可推论在肺水吸收过程中，ENaC起着关键作用[5]。Dobbs等[6]关于肺水肿的研究表明，ENaC-α基因敲除小鼠由于肺内积液过多导致呼吸窘迫而短时间内死亡。ENaC-γ基因敲除小鼠肺内液清除的速度较正常小鼠慢，且未见死于呼吸系统并发症，但ENaC-β、γENaC 基因敲除小鼠会患上假性醛固酮减少症，并因失钠和高钾血症而死亡。
大量研究[7,8]表明，若将肺泡细胞的α亚单位敲除，新生小鼠则不能清除肺部多余的液体，并在出生后48h内死亡。由此推测，α亚单位是肺液清除必不可少的部分。联合应用雌孕激素可以上调ENaC-α的基因表达，因而对减轻肺水肿可能起到一定作用[9]。
除肺水肿外，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，ENaC的α、γ亚单位mRNA水平升高[10]，由此可见，E1NaC对COPD的发病进程也有重要影响。
2.2 ENaC与循环系统近年来，Drumnond等[11]在分离的脑动脉血管中发现ENaC，*本文由国家自然科学基金资助项目（30971172），广东省科技计划（2010B050700022）资助。
**通讯作者。Email: xingyanlu2005@https://www.wendangku.net/doc/998387553.html,
而分离的鼠动脉肌源性收缩可通过使用阿米诺力或阿米诺力类似物阻断，推测ENaC是血压调节血管反应所必须的物质。此外，ENaC可能通过合成或者修饰特异性蛋白及改变皮脂分泌方式而参与上皮组织分化[12]。相关研究表明[13]，ENaC基因是导致原发性高血压的重要候选基因。
2.3 ENaC与生殖系统哺乳动物的精子只有在经历获能之后，才能与成熟的卵子结合，使卵子受精。其中，ENaC的α亚基定位于小鼠精子鞭毛中段，而δ亚基则定位于小鼠精子顶体的胞膜上[14]。在生精细胞中可发现ENaC-α构成的离子通道，但局限于成熟精子的鞭毛中段的质膜[15]。而在大脑、卵巢、睾丸组织未能检测到ENaC的α和δ，免疫荧光试验发现ENaC-α亚基局限分布于人精子的鞭毛中段[16]。精子的活性受环境中的pH值所影响，在偏碱性的条件下，精子处于高活性状态，而在酸性条件下则处于被抑制的状态。这是由于与碱性条件相比，ENaC在酸性条件下的表达量更高，高表达量的ENaC使精子维持静息状态，进而防止精子的过早活动。在排卵时，宫颈黏液的pH值将上升至8.5，这种偏碱性的环境可抑制ENaC活性，从而使精子活性提高。综上所述，可知精子的活力的调节活动需要具有α亚基的ENaC参与[16]。
2.4 ENaC与泌尿系统在泌尿系统中，ENaC主要分布在肾小管的远端小管处，对Na+的转运起重要作用。ENaC的异常可诱发泌尿系统的疾病。如ENaC表达过度，则使Na+重吸收增加，并反向偶联K+的过度排泄，从而引起低钾高钠血症，并形成高血压，此症状即为Liddle综合症（假性醛固酮增多症）。目前研究[17]已证实Liddle综合症的分子基础是ENaC 基因（SCNN1B和SCNN1G）功能性突变，而最常见的是β和γENaC发生断裂、缺失，导致移码突变。与此相反的是假性醛固酮减少症，Thomas[18]等通过研究表明SCNN1B基因的5’启动子区域纯合突变会使外显子的一段1300bp缺失，从而引起假性醛固酮减少症。另外，DeFronzo等人[19]指出，胰岛素可调节肾脏对Na+离子的重吸收，使肾脏吸收更多的钠，并使集合管上的ENaC的活性增加。
2.5 ENaC与听觉、神经系统在生理学上，内耳的正常功能必须建立在内、外淋巴离子能够保持动态平衡的基础上。基于对肺泡细胞的研究可知，ENaC是调节Na+的关键分子。钟时勋等[20]对耳内前庭ENaC的研究表明，ENaC的各个亚基分布于前庭的各个区域，并且通过形成功能性通道的方式参与内耳内淋巴的调节，从而达到保持内耳环境稳定的效果。另外，Dunnebier等[21-23]给豚鼠腹腔注射醛固酮（1mg/kg×5天），发现部分动物出现内淋巴积水，但耳蜗和内淋巴囊的形态结构并无明显的改变。这些研究结果直接说明了，体内醛固酮水平的升高确实可以导致内淋巴液生成过多，导致内淋巴液的吸收和分泌失衡，引起内淋巴积水。
ENaC和ASIC分子（ENaC超家族）在特定的背部感觉神经元束、三叉神经和传入神经中均有分布，并通过这些神经达到支配躯体和内脏感受器的效果[24,25]。Heather[26]通过研究表明ENaC / ASIC蛋白质在机械力依赖的反应中发挥着显著作用，但并不完全清楚ENaC/ ASIC蛋白质传感器传导机械刺激的作用机制。Kellenberger[27]提出了“机械力传感器”假说，在这种假说中，机械传感器是一个复杂的异源多聚通道，由五个基本部分组成：①细胞外基质蛋白；②外连接蛋白；③空隙通道；④细胞内连接蛋白；⑤细胞骨架蛋白。在此通道中，DEG/ENaC/ASIC家族形成复杂的离子传导单位，机械刺激通过细胞外基质的门控通道传导，细胞骨架也可能参与作用力的传导。当受到刺激时，门控通道开放，Na+和Ca2+，进入导致膜去极化，随后激活下游信号，导致平滑肌细胞收缩或神经元产生动作电位。
3. ENaC与相关药物机制研究
3.1ENaC与糖皮质激素糖皮质激素（GC）可通过多种形式影响ENaC的表达。在胞内，GC可通过与特定的糖皮质激素受体（GR）结合，使糖皮质激素受体复合物解离，GR转移到细胞核中，与DNA上的GRB（糖皮质激素反应元件）结合，在转录、转录后翻译及蛋白
水平调节ENaC的表达[3]。另外，有研究表明[28]，在未受刺激的心肌细胞中，Na+通透性由于ENaC不断被内化而受抑制，这个过程是由Nedd-4/2介导的。Nedd-4/2是一种泛素连接酶，可结合β、γ-ENaC。SGK-1是一种针对Nedd-4/2的泛素磷酸化酶，糖皮质激素可诱导SGK-1的表达，调节SGK-1磷酸化Nedd-4/2，从而阻止其与ENaC的相互作用，结果使ENaC得以在顶膜保留，导致Na+的通透性增加、刺激Na+的吸收。对肾上皮细胞的研究[29]表明SGK-1还有一个作用，即控制ENaC-α的转录，从而达到增强ENaC表达的目的。
3.2 ENaC与盐皮质激素研究证明[30-32]，远端肾单位的钠转运调节中，其中一种重要的因素是肾上腺类固醇激素，ENaC在肾脏的表达受体内醛固酮的调节，低浓度的醛固酮可以促进细胞膜表达ENaC，但具体机制尚不明确。ENaC的三个亚基中，以ENaC-γ对血浆影响最为明显，有研究表明[33]，若给予高盐饮食，则大鼠血浆的醛固酮水平会下降，肾脏的ENaC-γ表达量降低；给予高盐饮食同时加醛固酮的大鼠ENaC-γ的表达量上升。由此可知，ENaC-γ参与生理条件下机体对盐负荷调节的是醛固酮。李琦等[34]通过实验首次发现在使用醛固酮后，早期ENaC表达量上升，但在此基础上，Na-K-ATPase的亚单位表达量不发生改变，并推测醛固酮作用的早期仅出现ENaC基因的表达上升，但Na+、K+转运蛋白的基因表达水平并没有发生变化。罗芳[35]详细阐述了醛固酮通过基因组效应对ENaC影响的过程。在体内，醛固酮、皮质醇与相应的盐皮质类固醇受体结合，通过基因组效应调控促使血清糖皮质类固醇激酶（SGK）表达量增加，SGK使泛素连接酶Nedd4磷酸化，磷酸化的Nedd4将呈失活状态，使ENaC不能通过胞饮被分解，最终使ENaC持续发挥功效。
醛固酮的基因组效应现今已被广泛研究。另一方面，醛固酮存在非基因组效应的发现多时[36]，但其机制依然未被人们充分认识，仍然有待人们继续探索。
3.3ENaC与其它药物ENaC不仅受皮质醇、cAMP、醛固酮、胰岛素等多种因素影响[37,38]，随着研究的不断深入，越来越多的药物被发现能影响ENaC的表达。在患有急性肺损伤的大鼠中联合使用雌孕激素可使ENaC-γ和ENaC-α的mRNA在肺部表达量显著增高而ENaC-β的表达量不变，从而在一定程度上清除由急性肺损伤所引起的肺水肿[39]。ENaC对水钠的转运是个耗能的过程，若发生缺氧，则会促使细胞内活性氧含量升高，供能的不足将使ENaC作用下降。乌司他丁能够逆转由于缺氧对ENaC-αmRNA和蛋白质表达的抑制，并与浓度呈相关性[40]。在调节ENaC功能的药物中，β受体激动剂可以使上皮钠通道基因表达量上升、促进蛋白的磷酸化，抑制ENaC的降解作用[41]，但临床效果不明显。
4.小结与展望
近年来，国内外对ENaC在不同组织的分布状况、作用机制及临床影响进行了广泛的研究，试图说明ENaC在这些组织器官及其疾病中的作用，从而为深入认识相关生理活动的机制和对相应疾病的治疗奠定理论基础。在生理状态下，ENaC基因的表达受多种因素的影响，包括皮质醇、cAMP、醛固酮、胰岛素等。而在一系列水盐代谢相关疾病与药物机制研究中，ENaC及其信号转导通路的作用正日益成为研究热点，因此，进一步探索ENaC的生物学功能及其与疾病和药物作用机制的关系，将为相关疾病的基础和临床治疗研究开辟新的方向。
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遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识(最全版)
遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识（最全版） 前言 自1990年和1995年分别发现心肌病和离子通道病第一个致病基因以来，对疑有遗传性心脏疾病的基因检测经历了从基础研究到临床应用的发展过程。目前，离子通道病或心肌病的基因检测在国外临床上主要用于辅助诊断，国内尚未用于临床。其发展成熟需要临床医生对遗传知识的理解或与遗传学专家的联合攻关。对临床医生来说，目前首先要回答的问题是：心脏离子通道病与心肌病基因检测的临床意义是什么？基因分析在这类疾病危险分层中的价值如何？何时需要进行家族成员基因筛查？如何根据基因筛查结果进行干预和治疗？就这些学术问题，目前观点尚不统一。 2011年，美国心律学会/欧洲心脏节律学会组织国际上遗传性心律失常和心肌病遗传学研究的著名专家，根据自身经验和文献回顾，发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》[1],阐述基因检测在遗传性心脏离子通道病与心肌病中的作用，重点评估基因检测对13种心脏疾病的价值及基因检测结果对诊断、预后和治疗的影响。基于基因检测结果所产生的影响程度不同，该共识主要对长QT综合征(LQTS)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)等进行了探讨，对体外受精胚胎种植前基因检测的可行性未给出明确建议，有待于将来进一步探索。 先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在致病基因提供了金标准。因此，对家族成员进行特定突变检测，具有诊断、治疗及预后判
断的意义。基因检测阴性的家族成员可以排外该疾病，基因检测阳性可以早期诊断尚无临床表现的家族成员，对预防与治疗更有价值。对于无临床表现的家庭成员，进行基因检测的年龄和意义需根据不同疾病而定。但是，不管基因检测结果如何，对疾病的治疗不能仅依赖于基因检测结果，而更应该基于全面综合的临床评估。 本中国专家共识(简称专家共识)是在中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会的倡议下，由国内从事该领域研究的专家们参照国际指南并结合我国在该领域的研究成果共同撰写而成。共识中的国内资料主要来自国内文献或相关注册研究的随访结果。 基因检测推荐原则参照美国心脏协会/美国心脏病学学会/欧洲心脏节律学会指南标准，标识了本专家共识的推荐类别和证据水平。推荐类别：Ⅰ类(推荐)为已发现遗传性心脏离子通道病及心肌病先证者基因突变，且发现基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择；Ⅱa类(可能有益)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱb类(可以考虑)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难以获得阳性结果；Ⅲ类(不推荐)指对可疑遗传性心脏离子通道病与心肌病的诊断与评估，其基因检测结果不能够提供任何益处甚至可能有害。所有推荐为C级证据。 专家共识一般建议如下。 1．建议所有遗传性心脏离子通道病与心肌病患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和(或)基因检测的风险、获益和可行性。
离子通道病
离子通道病 定义:离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离子通道缺陷性疾病。 与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起某种疾病或参与疾病的发病过程。如；肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力；CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性。 细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。 90年代以来发现的主要离子通道病: 第一节钠通道病 钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道激活异常（Ina降低）；基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍)。钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心律失常。 所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类第3型长Q-T综合症（LQT3）的根本原因。先天性长Q-T综合症是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上，位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长。 LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为LQT1---LQT4。 LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。
最新心脏的离子通道疾病
心脏的离子通道疾病
心脏离子通道病的研究进展 发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿 摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。 1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。 1 心脏离子通道病及细胞分子机制 近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编
码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。按病因可分为获得性和遗传性。获得性心脏离子通道病通常与心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常及中毒等因素有关。 1. 1 遗传性心脏离子通道病 1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一个被发现的离子通道病,指具有心电图上QT间期延长,T 波异常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室速、晕厥和猝死的一组综合征。遗传性LQTS 有两种形式:Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 综合征(JLNS) [4 ]。已发现8 个基因与RWS综合征有关(表1) ,分别是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。LQT1 的相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码缓慢延迟整流钾通道( Iks ) α亚基,其突变使Ikr电流减弱。LQT2 相关基因HERG(KCNH2) 位于染色体 7q35 - 36 ,为编码快速延迟整流钾通道( Ikr ) α亚基,其突变使Ikr 电流减弱。LQT3 相关基因SCN5A 位于染色体3q21 - 24 ,为编码钠通道α亚基,其突变使INa电流增强。LQT4相关基因定位在染色体4q25 - 27 , 为编码Ankyrin2B 蛋白,相关基因突变导致锚蛋白AnkyrinB 功能异常,引起Ca2 +
钠离子通道意想不到的结构及机制
钠离子通道意想不到的结构 及机制 本页仅作为文档页封面，使用时可以删除 This document is for reference only-rar21year.March
剑桥大学新研究揭示钠离子通道意想不到的结构及机制作者：来源：生物探索发布者：沈兰霞日期：2014-06-27 今日/总浏览：65/65 钠离子（Na+）通道与许多严重的疾病如心脏病、癫痫和疼痛有关系，在研制针对这些疾病的药物时，科学家通常将Na+通道作为一个重要的潜在目标。但是，对于Na+通道的具体结构，很多科学家并不熟悉。剑桥大学（University of Cambridge）近期发布了一项新研究，提供了鲜为人知和意想不到的洞察结果——Na+通道的结构和机制。研究结果发表在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。 钠离子（Na+）通道及其主要功能 钠离子（Na+）通道是位于细胞质膜上的一种跨膜糖蛋白，通常由α、β1、β2三个亚单位组成，因其在电刺激的条件下能够被激活开放，故又称其为电压门控钠离子通道，其分布范围非常广泛。钠离子（Na+）通道的开放主要是引起细胞膜外的Na+内流，改变细胞膜两侧电位的极性，从而造成去极化过程。 Na+通道中央有能通过Na+的亲水通道，通道的外端有选择性滤孔，是选择通过离子的部位。孔道中有闸门m门，蛋白质的构象变化使m门开放与关闭。Na+通道有电压感受器，其上有电荷。这些电荷在电场的作用下移动，造成闸门的开放，因而也记录到门控电流。去极化引起Na+通道开放后约在2 ms 内就会失活。从膜内侧施加蛋白水解酶可以阻止通道失活，也就是孔道内端有蛋白质的失活h门。h门一般在m门开放后几毫秒内关闭。 Na+通道的主要功能是维持细胞兴奋性及其传导。与其他类型的离子通道相比较，Na+通道研究的比较早，是科学家目前对其特征、分类、结构、门控动
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。 1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。 2.2 难点 钙通道阻滞药药理作用及作用机制。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节离子通道概论 4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。 4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。 4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]
离子通道与疾病
摘要 细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关.离子通道的主要类型有钾、钠、钙、氯和非选择性阳离子通道，各型又分若干亚型.离子通道的主要功能是:提高细胞内钙浓度，触发生理效应;决定细胞的兴奋性、不应性和传导性;调节血管平滑肌的舒缩活动;参与突触传递;维持细胞的正常体积.离子通道的主要研究方法为膜片钳技术、分子生物学技术、荧光探针钙图像分析技术.离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的疾病.疾病中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起某一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化，导致机体发生或纠正某些病理改变.从离子通道与疾病的关系角度，加强分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科交叉深入研究，对于深入探讨某些疾病的病理生理机制、早期诊断及发现特异性治疗药物或措施等均具有十分重要的理论和实际意义. 0 引言 离子通道(ion channel)是细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔道，是神经、肌肉细胞电活动的物质基础.随着分子生物学、膜片钳技术的发展，人们对离子通道的分子结构及特性有了更加深入的认识，并发现离子通道的功能、结构异常与许多疾病的发生和发展有关[1].近年来，对于离子通道与疾病关系的研究取得了重大进展，不仅阐明了离子通道的分子结构突变可导致某种疾病，而且还明确了某些疾病可影响某种离子通道功能甚至结构.本文论述离子通道的主要类型、功能、研究方法及其与疾病的关系. 1 离子通道的主要类型 离子通道的开放和关闭，称为门控(gating).根据门控机制的不同，将离子通道分为三大类:(1)电压门控性(voltage gated)，又称电压依赖性(voltage dependent)或电压敏感性(voltage sensitive)离子通道:因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型，各型又分若干亚型.(2)配体门控性(ligand gated)，又称化学门控性(chemical gated)离子通道:由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等.非选择性阳离子通道(non-selective cation channels)系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+、Ca2+ 或K+ 通过，属于该类.(3)机械门控性(mechanogated)，又称机械敏感性(mechanosensitive)离子通道:是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道.此外，还有细胞器离子通道，如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)，位于细胞器肌质网(sarcoplasmic reticulum，SR)或内质网(endoplasmic reticulum，ER)膜上的Ryanodine受体通道、IP3受体通道. 2 离子通道的主要功能 离子通道的主要功能有:(1)提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、Ca2+依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应;(2)在神经、肌肉等兴奋性细胞，Na+ 和Ca2+通道主要调控去极化，K+主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性;(3)调节血管平滑肌舒缩活动，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与;(4)参与突触传递，其中有K+、Na+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与;(5)维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使Na+、Cl-、有机溶液和水分进入细胞内而调节细胞体积增大;在低渗环境中，Na+、Cl-、有机溶液和水分流出细胞而调节细胞体积减少. 3 离子通道的主要研究方法 研究离子通道功能的最直接方法是用膜片钳技术直接测定通过离子通道的电流或测量细胞膜电位的变化.膜片钳技术是利用一个玻璃微吸管电极完成膜片或全细胞电位的监测、钳制和膜电流的记录，通过观测膜电流的变化来分析通道个体或群体的分子活动、探讨离子通道特性.分子生物学技术为离子通道的分子结构分析、基因克隆、功能表达研究提供了有力工具，对于编码离子通道亚单位的基因结构可采用基因定位克隆确定其在染色体上的定位，用逆转录-聚合酶链反应、Northern杂交等明确其在器官组织中的分布，用Western杂交检测基因表达产物等.荧光探针钙图像分析技术为检测细胞内游离钙离子浓度提供了有效
国内钠离子通道研究现状的文献计量学分析
国内钠离子通道研究现状的文献计量学分析 运用文献计量学方法，以万方医学网万方数据库2004年1月1日~2013年12月3日收录的钠离子通道文献为资料来源，对其年代、期刊、作者机构、学科分布进行统计分析，揭示我国钠离子通道研究的现状，为该领域未来的研究提供参考。 Abstract：The distribution of publication years, journals, institutions of authors and subject on sodium channel covered in Wanfang Database from 2004.1.1 to 2013.12.3 was analyzed with bibliometric method in order to reveal the status quo in research of sodium channel in china and provide reference for its future study. Key words：Sodium channel; Bibliometry 钠离子(Na+)通道是位于细胞质膜上的一种跨膜的糖蛋白，通常由α、β1、和β2三个亚基组成，因其在电刺激的条件下能被激活开放，故又称之为电压门控钠离子通道( voltage-gatesodiumchannel)，其分布范围非常广泛，其开放主要是引起细胞膜外的钠离子内流,改变细胞膜两侧电位的极性，从而造成去极化过程[1]。然而钠离子通道发生病变会产生危及生命的疾病。例如多发性硬化症、癫痫、脑卒中、外周经性疾病和神经性疼痛等[2]。进行性心肌传导缺陷(PCCD)和原发性心室纤颤(IVF)等疾病H1[3]。先天性肌强直病、钾离子恶化性肌强直病以及非典型肌强直病等疾病”[4]。笔者利用文献计量学方法对涉及的钠离子通道的文献进行分析，为临床工作者提供参考。 1 资料与方法 以万方医学网万方数据库为数据源，选择”钠离子通道或Na+通道”为检索词，对2004年1月1日~2013年12月3日发表的文献进行跨库检索，去除会议论文25篇、学位论文328篇，共获中文期刊论文423篇，利用Excel软件对检出文献发表年代、地区、期刊、作者机构及研究主题进行计量分析。 2 结果与分析 2.1钠离子通道文献的年代分布文献年代分布可显示专题研究的进展[5]。2004~2013年万方数据库收录我国钠离子通道中文期刊文献423篇（见表1），2008年文献量达到最高值。 2.2钠离子通道文献的期刊分布423 篇钠离子通道文献广泛分布在259种期刊中。载文量最多的期刊1种载文9篇，载文1篇的期刊175种，平均载文1.63篇。发表文章在3篇以上的共17种期刊。根据布拉德福定律，其核心区所载的论文数应为31篇，该研究领域的核心期刊为载文量5篇以上的期刊，从表2可
心脏的离子通道疾病
心脏离子通道病的研究进展 发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我 要投稿 摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演 着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。 1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病 的分子机制进行了详细阐述[2 ]。随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病 的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。 1 心脏离子通道病及细胞分子机制 近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综
离子通道与癫痫
离子通道与癫痫 发稿时间：2010-3-14 摘要：离子通道在调解神经元的兴奋性方面有十分重要的作用。离子通道与癫痫关系的研究日益受到重视。本文在这里着重阐述了几种目前研究较多的离子通道与癫痫的关系、离子通道基因突变与癫痫方面的研究。随着对离子通道与癫痫关系的研究，开发出许多专门针对离子通道的药物，在这里也简要介绍了这些药物的研究进展。离子通道是所有真核生物细胞维持正常生理功能必须的一大类跨膜蛋白，是大脑思维、心脏跳动以及肌肉收缩等细胞电兴奋产生和传导的基础。对于兴奋的细胞,离子通道负责其膜电位的静息和兴奋。近年来随着分子生物学和膜电钳电生理技术的发展,许多编码离子通道蛋白的基因己被克隆、表达和定性。过去几年来的研究也不断证实和发现离子通道的遗传缺陷和许多神经系统遗传性疾病和遗传易感性疾病之间有着密切的关系。癫痫是其中的疾病之一，癫痫的特征是中枢神经元兴奋性升高，其中最主要的特征是一些中枢神经元会作爆发式放电。近年来研究较多的有钠、钾、钙、氯、氢等离子通道。其与癫痫的关系现分别讨论如下。 1.钾离子通道良性新生儿家族性惊厥(Benign Familial)是一种常染色体显性遗传病,与KCNQ2和KCNQ3通道基因突变有关。KCNQ2和KCNQ3钾离子通道分别由位于染色体20q13?3的EBN1和位于8q24的EBN2表达[1]。通过对家系的研究表明,KCNQ2上的基因缺陷包括两个错义突变,两个框移突变,一个剪切位点突变。这些突变有的在碳氮末端,有的在膜孔域。而KCNQ3上的基因缺陷仅有一个在膜孔域第177位点上由甘氨酸取代缬氨酸的错义突变。这些突变会影响钾离子通道的功能,导致膜复极化时程变长,神经兴奋性增强。另外,有研究表明,KCNQ2和KCNQ3通道亚基可形成异四聚体共同参与M电流的形成[2]。M电流是一种慢激活/失活的钾电流,它在决定电活性阈值及突触传入的反应中起重要的作用。KCNQ2或KCNQ3的基因突变导致M通道的功能下降,钾离子流减少或消失,受累神经元因此可兴奋性增强,引起癫痫。KCNA1基因编码电压门控Kv1?1通道的α亚单位,它位于染色体12P13上。其突变可导致发作性共济失调Ⅰ(EAⅠ)。EAⅠ为一种遗传性小脑及周围神经电压门控性钾离子通道病。有数据表明:EAⅠ的患者患癫痫的比例高出正常人10倍[3]。说明Kv1?1为癫痫的侯选基因之一。其致病机制可能为突变亚单位对钾离子通道有负性作用,延迟了神经元的复极化,因此易化了动作电位的产生和传导,降低了癫痫的发作阈值。GIRK2突变与癫痫发作有关。在GIRK2亚单位膜孔域上的突变导致蛋白质分子构型改变,使通道失去了对钾离子的选择性,也失去了对G 蛋白βγ二聚体的敏感性,这种突变通道还可导致wv小鼠脑颗粒细胞的死亡。死亡原因为失去GIRK2介导的钾离子电流而不是非选择性的其他正电流的表达。KCNAB2基因定位在1p36上,它编码电压门控钾离子通道β亚单位蛋白Kvβ2。它与1p36缺失综合征中的癫痫表型有关。1p36缺失综合征主要表现为智力障碍并发癫痫发作、听力丧失、发育迟缓、口唇裂等。Kvβ亚单位在钾离子通道早期的生物合成、稳定及Kv1α亚单位的表达中起一定的作用。Kvβ亚单位由至少三个基因表达KC-NAB1,KCNAB2,KCNAB3。在哺乳动物的大脑中,KC-NAB2表达的Kvβ2占主导地位。所以Kvβ2表达水平的下降会减少膜的功能性钾离子通道,进而减少钾离子流,这可能会增加动作电位的时程,导致钙离子内流增多,神经递质释放增加,进一步导致神经元的过度兴奋,癫痫发作的阈值降低。[4]2钠通道和癫痫1997年,Sheaffer等发现了一个遗传性癫痫家族。这个家族的5代人共60个体中有23人患有癫痫。表现为伴有高热惊厥的癫痫综合征(general-ized epilepsywith febrile seizures plus)。Mulley等研究发现此家族的染色体19上的基因突变导致了癫痫,并且认为这个突变的基因是电压依赖性钠通道β1辅基的基因SCN1B。哺乳动物脑组织钠通道含有α和β1辅基。β1辅基是一种膜蛋白,有一个小的胞内域、一个穿膜结构和一个大的胞外域,可以调节通道开关的速率。突变导致了辅基上的一个氨基酸发生改变,使钠通道的开关速率变慢[5]。体外实验发现,人类
心脏离子通道病的治疗与预后
心脏离子通道病的治疗与预后 发表时间：2012-12-05T10:20:19.000Z 来源：《中外健康文摘》2012年第31期供稿作者：李焱鑫[导读] 近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。李焱鑫（黑龙江省大兴安岭地区加格达奇区人民医院红旗社区医疗服务站 165000）【中图分类号】R322.1+1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）31-0166-02 【关键词】离子通道病治疗预后近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。离子通道病(ion channelopathy，ICP or ion channel disease，ICD)是指由于细胞膜离子通道的结构和/或功能异常所引起的疾病，亦称为离子通道缺陷性疾病。心肌细胞离子通道(ion channels)是一种跨细胞膜蛋白质分子组成的特殊通道，选择性允许一些离子通过。通道的开放和关闭受电压门控或化学门控。心肌细胞的主要离子通道有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等，当离子通过开放的通道即形成离子电流，电流的方向是以阳离子通过细胞膜的方向来命名。阳离子内流和/或阴离子外流时形成的电流为内向电流，与细胞膜的除极化相关；而阳离子外流和/或阴离子内流时形成的电流为外向电流，与细胞膜的复极化或超极化相关。 1.分型 心脏离子通道病分为原发性和继发性两类，前者为先天性离子通道缺陷性疾病；后者为某些疾病(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭等)引起的离子通道数目、功能和/或结构异常。原发性离子通道病包括原发性长QT综合征(1 2 4～6型为钾通道编码异常、Ikr和Ikx降低；3型为钠通道编码异常、INa增强）Brugade综合征(钠通道编码异常、INa降低）原发性短 QT综合征(钾通道编码异常、Ikr增强）特发性J波综合征、特发性心室颤动、家族性阵发性心室颤动、家族性猝死综合征等。“离子通道病”或“SCN5A病”最重要的特征是：同一基因上的突变可引起很多表型，而几种疾病表型间具有相似性(男性患者多发、高度致命性、心脏事件常发生于睡眠时和对β阻滞剂抵抗等)。有学者将遗传性心律失常和遗传性心肌病统称为遗传性心脏猝死综合征(inherited SCD syndroMe)。 2.基因突变与心律失常 越来越多的心律失常被证实与基因异常有关，其中多数为心脏离子通道异常，少数为非离子通道异常；一部分属于单基因异常，另一部分属于群体多基因遗传。致病基因(病变基因)可通过2种方式引起心律失常相关性疾病：(1)致病基因可通过胚胎发育而使病人患伴有心律失常的家族遗传性心血管病；(2)致病基因使病人对外源性致病因素有遗传易感性，最终患冠心病、高血压病等遗传相关性心血管病，而后者又有较高的心律失常发生率。基因突变改变离子通道功能的机制包括：(1)负显性效应：突变蛋白抑制野生型蛋白，使其具有功能的通道数不足50％；(2)单倍体不足：突变蛋白与野生型蛋白质之间不发生相互作用，从而使有功能的通道数目减半；(3)转运缺陷：突变蛋白阻滞在细胞内某个部位，不能到达细胞膜；(4)通道动力学改变：如突变蛋白电流灭活加速等；(5)内含子突变导致拼接异常：改变氨基酸序列或形成终止密码。 1995年Keating研究组划时代地确定了长QT综合征(LQTS)与心脏离子通道基因突变相关，开始了心律失常基因机制研究的新纪元。至今至少确定了12个单基因突变引起的心律失常。研究最多的是LQTS、Brugada综合征、儿茶酚胺依赖型多形性室速心动过速(CPVT)的相关基因，其次是短QT综合征(SQTS）致心律失常性右室心肌病(ARVC)的致病基因，另外还发现病窦综合征(SSS）家族性心脏传导阻滞、家族性心房颤动发病的可能基因。 3.离子通道病与心律失常 心肌细胞离子通道与心律失常(下表)的主要关系为：(1)离子通道功能异常时，可引起冲动发生异常和/或冲动传导异常性心律失常；(2)离子通道病常伴发严重心律失常；(3)抗心律失常药物常通过离子通道纠治心律失常或致心律失常。 冲动发生异常性心律失常包括自律性异常性心律失常和触发活动性心律失常。心肌细胞离子通道与冲动发生异常性心律失常的关系包括： (1)心肌细胞自律性正常与自律性异常性心律失常：与心肌细胞自律性相关的离子通道有外向衰减钾离子通道、内向起搏钠离子通道、钠/钙交换离子通道、内向T型和L型钙离子通道，以及慢钙内流钙离子通道等。在正常生理情况下，上述离子通道功能正常，心肌细胞自律性正常而形成窦性心律。当各种病因或诱因侵袭上述离子通道并引起其功能异常时，即可引起心肌细胞自律性异常，产生窦房结自律性异常和异位自律性异常性心律失常。 (2)触发活动性心律失常：由早期后除极和/或延迟后除极引起，前者与L型钙离子通道及钠离子通道相关，后者与非选择性阳离子通道和钠/钙交换离子通道相关。当上述离子通道在各种病因或诱因侵袭时发生功能异常，过多的钙离子进入细胞内，即可引起早期后除极、延迟后除极和触发活动性心律失常。 心肌细胞的传导性取决于多种因素，而离子通道是影响传导速度的重要因素。如浦肯野氏纤维的钠离子通道密度最高，兴奋后形成O 相除极速度快、幅度高，形成的局部生物电流大，故传导速度最快(2～5M/s)；而心房肌和心室肌细胞的钠离子通道密度较低，因而兴奋后的传导速度较慢(0.2～0.5M/s)；决定窦房结和房室结细胞兴奋和传导的主要是钙离子通道，传导速度最慢(0.2～0.05M/s)。当各种生理或病理因素引起上述离子通道的密度和功能降低时，即会发生各种传导阻滞；如若发生单相传导阻滞时，又可促发折返性心律失常等快速性传导异常性心律失常。 4.表型与基因型的关系 表型与基因型之间并非一定是一一对应的。有相当一部分突变基因携带者心电图表现正常，如32％的LQTS突变基因携带者QTc在正常范围内，但他们较正常人群更易于发生心律失常；同样的表型可由多种基因突变引起，如LQTS有多个致病基因；同一种基因的不同突变或同一突变又可导致不同的临床表型，如心脏钠通道基因SCN5A突变可导致3种疾病：LQTS、Brugada综合征和家族性进行性心脏传导系统疾病，由此可见同样的单基因突变，由于突变位点的微小差异和/或微环境的改变，临床表现型复杂多变。目前发现的只有一种基因突变引起Brugada综合征，只占临床表型的20％。此外，同一基因型可引起表型的重叠，临床心律失常间歇性发作的机制尚不清楚。目前认为修饰基因、环境因素、心脏结构改变均参与基因型与表型间的表达，而离子通道表达自身稳定性调节(正、负反馈机制)也在维持心肌细胞稳定电生理表型中起重要作用。 5.治疗进展
离子通道疾病心电基础及心电图表现
离子通道疾病心电基础及心电图表现 1 基础知识 1.1 心室肌动作电位的离子基础及心脏离子通道病 心室肌动作电位分5个期，即0、1、2、3、4期。0期（去极化）为动作电位的上升支，主要由细胞外钠离子经过细胞膜的电压门控钠通道迅速内流，使细胞内电位迅速上升，膜电位曲线迅速上移形成，T型钙通道（ICa-T）和L型钙通道（ICa-L）也参与0期后段的形成。Ⅰ期（快速复极早期）是继动作电位0期之后，膜电位迅速下降，形成一个尖锋，主要由钠通道的失活和瞬间外向钾电流（Ito）的激活及氯离子外流所致。Ⅱ期（平台期）是内外向电流平衡的结果。内向电流包括ICa-L和INa/Ca和缓慢钠通道电流，参与平台的外向电流包括内向整流钾通道电流（Ik1）和延迟整流钾通道电流（IK）。Ⅲ期（快速复极末期），主要是外向钾离子流快速延迟整流钾电流Ikr、缓慢激活延迟整流钾电流Iks、乙酰胆碱敏感钾电流Ik-Ach、ATP敏感性钾电流Ik-ATP形成。Ⅳ期（静息或电舒张期或起搏阶段），使膜电位恢复到静息水平，其背景钾电流是内向整流钾通道电流Ik1。随着90年代心脏内膜、外膜和中层M细胞的发现，已知不同心肌细胞离子通道的数量和表达均不同，从而明确了心脏动作电位具有不同区域性分布。因为离子通道正常的结构和功能是维持心脏生物活性的重要基础。如果心脏离子通道基因缺陷与功能障碍，包括离子通道功能过度表达（功能获得）或衰减（功能丧失），导致心脏电紊乱即称为心脏离子通道疾病。 1.2 动作电位和ECG波群的关联 跨膜ECG记录及相关波形的产生（见图1-41-1）。QRS波起点与最早激动的内膜动作电位起点同步，QRS终点与内、外膜或M细胞层间动作电位穹窿压阶梯度值有关。T波顶峰与外膜复极终点同步，T波终点与M细胞复极终点同步。TpTe代表T波顶峰到T波终点的时间（见图2-41-1），在动作电位上为最短的动作电位时程和最长动作电位时程的差值（TDR）。 1.3 遗传学基本概念 细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生理活动的基础。如果离子通道的特定位点突变引起氨基酸改变从而影响通道蛋白功能，就可引起心脏机能紊乱，形成遗传性疾病。基因突变是指DNA分子中的核苷酸序列发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致蛋白质的氨基酸变化。如果这种突变在正常人群发生率不到1%，即称为致病基因。突变的方式包括碱基替换和移码突变等。 图1-41-1动作电位和跨膜ECG记录。上帧为心肌内膜、M细胞和外膜动作电位图，下帧为ECG形成与各层细胞动作电位的关系。
TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展
?综述m迅展?J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4 TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展 闻璐姚晓光李南方 摘要TASK-1利TASK-3是广泛表达于全身各组织，产生外向钾离子电流，受细胞外酸浓度抑制而不受经典钾离子阻滞剂影响的TWIK相关性酸敏感钾离子通道;TASK-1和TASK-3参与中枢神经系统、呼吸系统、心房颤动、肾上腺皮质激素、炎症免疫及肿瘤的发生等-系列牛?理病理过程，有望为相关疾病药物治疗研究提供靶点 关键词TASK-1和TASK-3中枢神经系统呼吸系统心房颤动肾上腺皮质炎症和肿瘤 中图分类号R4文献标识码A1)01 双孔钾通道(K2P)是背景钾通道或漏钾通道，即改变钾背景电流可以调节细胞膜电位和电阻，从而调节细胞的兴奋性和反应性，可由不同类型的G蛋白偶联受体的调节。双孔钾通道是由两个亚单位组成的双聚体结构，每个亚单位含有4个跨膜区(TM1-TM4)，其中TM1与TM2、TM3与TM4之间形成2个孔道(P1和P2),组成4T M/2P的结构。随着研究不断深入，根据结构和功能性质可被划分为6个亚类'o从人类肾脏中克隆到对生理范围内细胞外pH 值变化具有极高敏感性的双孔钾通道，命名为TWIK 相关性酸敏感钾离子通道，包括TWIK相关性酸敏感钾离子通道1(TWIK-related acid-sensitive K*chan-nel-1,TASK-1,KCNK3,K2p3.1)、TW1K相关性酸敏感钾离子通道3(TWIK-related acid-sensitive K+channel-3,TASK-3,KCNK9,K2p9.1)和TWIK相关性酸敏感钾离子通道5(TWIK-related acid-sensitive K+channel-5,TASK-5,KCNK15, K2pl5.1)。TASK-3是从大鼠小脑克隆并且发现与TASK-1具有55%~60%的序列同一性。其中TASK-1和TASK-3构成了大部分pH值敏感的钾电导，这些通道在结构上与酸中毒有关并受到抑制，在许多生理病理过程均有参与TASK-5进入TASK亚家族主要是基于结构相似性。与TASK-1和TASK-3通道相反,TASK-5不能在功能上表达，尽管其mRNA在个别组织中大量表达，但是可能需 基金项目：新驰维吾尔|'1治区庆学联合基金资助项H(2016D0IC127)作者单位:830001乌伶木齐，新船维吾尔白治区人民医院高血压中心、新僵髙血用研究所 通讯作者：李南方.教授.博士生导师.电子信箱：l.>anfang2016@https://www.wendangku.net/doc/998387553.html, 10.11969/j.issn.1673-548X.2019.04.039 要一些其他未确定的伙伴亚基在质膜或细胞器中形成功能通道，其相关研究报道也很少。因此.本文就TASK-1.TASK-3及其表达产物与疾病的相关研究进展做一综述。 -.TASK-1.TASK-3的分布与调节 TASK-1、TASK-3广泛表达于各个组织，例如大脑皮质、脑干前包氏复合体、视网膜神经节细胞、颈动脉体、舌下神经核、肾上腺皮质、心房、棕色脂肪及癌症中等⑵。TASK-1和TASK-3蛋白约有60%的氨基酸同源性，在钾传导、成孔、膜结合结构域的相 似性最高。TASK-1、TASK-3通道能被体内外的许 多生理和病理因素所调节,TASK通道几乎不依赖电压，对各种神经递质、药物化合物(即挥发性麻醉药)和物理化学因素(温度、pH值、氧分压、CO：分压、渗透圧、Zn"等)都很敏感，而经典的钾离子通道阻滞剂对其无影响。TASK钾通道电导受细胞外酸性pH 值的抑制，是由两个TASK-1亚基、两个TASK-3亚基或一个TASK-1和一个TASK-3亚基组成的同源或异二聚体通道，它们有不同的pH值敏感性， 其酸敏感性主要是由大胞外环/螺旋盖区域的组氨酸残基的质子化引起，缺乏一个或两个TASK通道 的敲除小鼠表现出多种表型，包括颈动脉体化学感受受损，睡眠破碎、抗抑郁行为、原发性醛固酮增多症、低肾素原发性高血压、心脏传导和复极异常、癫痫及肺动脉高压等"。另外.TASK通道在基因研究中也有报道。在一项全基因组关联研究中，人类TASK-1的失活突变与家族性肺动脉高压相关和房性心律失常有关"：。TASK-3基因770G>A 突变使通道活性降低进而改变神经元发育，产生以 智力迟钝、低肌张力和面部畸形为特征的Birk Barel 综合征⑹。 ?160?
钠离子通道意想不到的结构及机制
剑桥大学新研究揭示钠离子通道意想不到的结构及机制作者：来源：生物探索发布者：沈兰霞日期：2014-06-27 今日/总浏览：65/65 钠离子（Na+）通道与许多严重的疾病如心脏病、癫痫和疼痛有关系，在研制针对这些疾病的药物时，科学家通常将Na+通道作为一个重要的潜在目标。但是，对于Na+通道的具体结构，很多科学家并不熟悉。剑桥大学（University of Cambridge）近期发布了一项新研究，提供了鲜为人知和意想不到的洞察结果——Na+通道的结构和机制。研究结果发表在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。 钠离子（Na+）通道及其主要功能 钠离子（Na+）通道是位于细胞质膜上的一种跨膜糖蛋白，通常由α、β1、β2三个亚单位组成，因其在电刺激的条件下能够被激活开放，故又称其为电压门控钠离子通道，其分布范围非常广泛。钠离子（Na+）通道的开放主要是引起细胞膜外的Na+内流，改变细胞膜两侧电位的极性，从而造成去极化过程。 Na+通道中央有能通过Na+的亲水通道，通道的外端有选择性滤孔，是选择通过离子的部位。孔道中有闸门m门，蛋白质的构象变化使m门开放与关闭。Na+通道有电压感受器，其上有电荷。这些电荷在电场的作用下移动，造成闸门的开放，因而也记录到门控电流。去
极化引起Na+通道开放后约在2 ms内就会失活。从膜内侧施加蛋白水解酶可以阻止通道失活，也就是孔道内端有蛋白质的失活h门。h门一般在m门开放后几毫秒内关闭。 Na+通道的主要功能是维持细胞兴奋性及其传导。与其他类型的离子通道相比较，Na+通道研究的比较早，是科学家目前对其特征、分类、结构、门控动力学、生理意义、药理作用等了解比较清楚的一类离子通道。但是，至今Na+通道的机理与其疾病类型之间仍然尚未完全吻合，而随着对其研究的不断深入，Na+通道的发病机理与疾病类型的关系将会更加明朗，这将为临床开展预防、诊断以及治疗提供明确的医学基础。 Na+通道与疼痛的产生有密切的关系 中国科学院上海生命科学院鲍岚研究组的博士研究生张振宁和李乾等，2008年曾经在《细胞科学杂志》 （Journal of Cell Science, 2008, 121, 3243-3252. doi: 10.1242/jcs.026856）发表了他们的研究成果，发现Na+通道是可兴奋细胞产生动作电位的基础，脊椎动物的钠离子（Nav）通道中的Nav 1.8，是特异性高表达在背根神经节初级感觉小神经元中的一种电压门控钠离子通道，它与疼痛的产生有密切的关系。 Nav 1.8主要驻留在内质网中，其第一个胞内环上的RRR结构域是一个内质网滞留信号，对Nav 1.8驻留在内质网中有贡献，限制了其有效地向细胞膜表面的运输及功能的行使。当Nav 1.8的RRR内质网滞留信号失去功能后，其细胞膜表面表达量较野生型Nav 1.8显著升高。Nav的β3亚单位通过与Nav 1.8的第一个胞内环结合，掩盖了Nav 1.8的内质网滞留信号，促进Nav 1.8向细胞膜表面的运输。 此项工作首次在Nav 1.8中发现了内质网滞留信号，并对Nav 1.8中内质网滞留信号的功能与调控提供了有力的证据，同时也揭示了Nav β亚单位对α亚单位调控的分子机制，为深入了解疼痛的产生和发展提供了新的研究方向和理论基础。