肾素抑制剂阿利吉仑

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肾素抑制剂阿利吉仑

作者：吴鸿谊周京敏

来源：《上海医药》2013年第17期

摘要：阿利吉仑是第一个获准临床应用的肾素抑制剂，能够有效降低血浆肾素活性以及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平。本文主要介绍阿利吉仑的药代动力学和药效学特点以及治疗高血压、慢性肾病和心力衰竭等疾病的临床研究进展。

关键词肾素抑制剂阿利吉仑高血压

中图分类号：R972.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0006-04

在原发性高血压的发生和发展中，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）扮演着重要的角色，而且RAS的过度激活也已经被公认为是致心、脑、肾等靶器官损害的重要原因。因此，从作用机制上看，RAS抑制剂在降低血压的同时也能保护靶器官，从

而有效改善高血压患者的预后。

1 肾素抑制剂

RAS的功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定。RAS中任何一个环节被阻断都可以导致阻断RAS。血管紧张素转化酶（angiotensin- converting enzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）降低血压和保护靶器官的疗效已经得到大量临床研究的证实，并在临床中得到了广泛的应用。但是，ACE 抑制剂和ARB只能部分抑制RAS且会引起血浆肾素活性（plasma renin activity， PRA）的反馈性升高，而PRA的升高与心血管风险相关[1-2]。此外，长期使用ACE抑制剂还会造成血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅰ的蓄积，由此激活旁路途径，使蓄积的AngⅠ被重新转化为

AngⅡ，这就是所谓的“AngⅡ逃逸”现象。ARB可以阻断AngⅡ与其受体AT1受体的结合，避

免“AngⅡ逃逸”现象。不过，ARB对AT2、AT3和AT4受体介导的作用没有明显的影响，阻断AT1的作用也不完全。

由于ACE抑制剂和ARB存在上述不足，临床上需寻找新的RAS抑制剂。1957年，Skeggs在发现并命名ACE时就指出，肾素是RAS的启动者及上游特异性限速酶，抑制其可能是抑制RAS的最佳途径，因为肾素抑制剂能较ACE抑制剂更有效地减少AngⅡ生成、可以消除ARB导致的AngⅡ堆积效应及AngⅡ对其他亚型受体的激活。经过研究者们的努力，肾素抑制剂应运而生，但最初的两代肾素抑制剂（包括抗肾素抗体和肽类物质）存在口服生物利用度低、作用时间短等缺陷而没有能够用于临床。第三代肾素抑制剂为非肽类物质，能够有效克服前两代肾素抑制剂的缺陷，代表性药物是阿利吉仑（aliskiren）[3]，其降低血压的疗效已得到多项多中心、大规模的前瞻性临床研究的证实。