μ阿片受体激动剂研究进展
Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2015, 3, 44-50
Published Online March 2015 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,/journal/jocr
https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,/10.12677/jocr.2015.31006
Research Progress of μ-Opioid Receptor
Agonist
Lang Shu1, Qifeng Tian1, Kaiyuan Shao2, Wenxiang Hu1,2*
1School of Chemical Engineering & Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan Hubei
2Beijing Excalibur Space Military Academy of Medical Sciences, Beijing
Email: *huwx66@https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,
Received: Jan. 28th, 2015; accepted: Feb. 6th, 2015; published: Feb. 13th, 2015
Copyright ? 2015 by authors and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
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Abstract
In the 1960s, the discovery of new analgesic fentanyl caused the boom of new analgesic study around the world; people began to study pharmacological effects, biological activity and other characters of the new analgesic of morphine and fentanyl, which is similar to morphine on struc-ture. Since the 1970s, the existence of opioid receptors and endogenous opioid peptides has been found in the brain; many scholars have begun to study the structure of opioid receptor actively.
There are mainly three types of opioid receptors (μ, δ, κ), and wherein, μ receptor protein is the primary receptor site of morphine, fentanyl and other analgesics. Following the discovery of fen-tanyl, many other highly active fentanyl analogs have been found, such as Ohmefentanyl (OMF).
Recently, many studies have shown that gene knock-out of δ-opioid receptor or antagonists can reduce or suppress tolerance and drug dependency—the side effects of μ-opioid analgesics for long-term administration.
Keywords
Opioid Receptor, Analgesics, μ-Opioid Receptor Agonist, Endomorphins
μ阿片受体激动剂研究进展
舒浪1，田崎峰1，邵开元2，胡文祥1,2*
1武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉
2北京神剑天军医学科学院，北京
Email: *huwx66@https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,
*通讯作者。
μ阿片受体激动剂研究进展收稿日期：2015年1月28日；录用日期：2015年2月6日；发布日期：2015年2月13日
摘要
上世纪60年代，新型镇痛剂芬太尼的发现引起了各国科学家们对新型镇痛药研究的热潮，人们开始研究吗啡及与吗啡结构相似的芬太尼这类新型镇痛剂的药理作用，生物活性等。自从70年代发现脑内存在阿片受体和内源性阿片肽以来，各国学者都开始积极研究阿片受体的结构。阿片受体主要有μ、δ、κ三种类型，其中，μ受体也是吗啡，芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点。继芬太尼的发现之后，人们又发现了许多其他具有高活性的芬太尼类似物，如羟甲芬太尼(OMF)等。近年来，许多研究都表明敲除δ-阿片受体或者使用阿片类拮抗剂可以减轻或者抑制μ阿片镇痛药长期服用导致的耐受力和药物依赖性。
关键词
阿片受体，镇痛药，μ受体激动剂，内吗啡肽
1. 引言
疼痛自古以来一直困扰着人类。而在公元两千年前，人类就开始学会用鸦片来治疗疼痛。17世纪出，就有人从鸦片中分离出止痛的有效成分——吗啡(Morphine)。至今，人类将吗啡用于临床治疗已有200多年的历史。接着，人们试图寻找更高效的止痛药并且在1962年，由Janssen等人[1]成功研制出新型镇痛药——芬太尼(Fentanyl)。芬太尼的发现引起了各国科学家们对新型镇痛药研究的热潮，人们开始研究吗啡及与吗啡结构相似的芬太尼这类新型镇痛剂的药理作用，生物活性等。经过多年的研究发现，人的体内存在阿片受体(Opioid Receptor)，且阿片受体主要有μ-阿片受体(MOR)、δ-阿片受体(DOR)、κ-阿片受体(KOR)三种类型，吗啡和芬太尼这类镇痛剂都属于μ-阿片受体激动剂。我国科学家也对芬太尼及其类似物进行结构改造和优化，并且发现了3-甲基芬太尼和羟甲芬太尼等一系列高活性的μ-阿片受体激动剂，并得到国外其他同行的认可。目前，对芬太尼及其衍生物这类μ-阿片受体激动剂的研究仍是此领域的研究热点，十分具有临床价值和研究意义。
2. 阿片受体
70年代初，学者利用高比活度放射性配基结合法证明了人体内存在多种阿片受体，并且广泛的分布在中枢神经系统，心脏，消化道，血管，肾脏等外周组织。阿片受体主要有μ、δ、κ三种类型，而μ受体有μ1和μ2两种亚型，δ受体有δ1和δ2两种亚型，κ受体有κ1、κ2、κ3三种亚型[2]。自从70年代发现脑内存在阿片受体和内源性阿片肽以来，各国学者都开始积极研究阿片受体的结构。最开始主要是从脑中分离纯化阿片受体蛋白，但是在脑中阿片受体蛋白的含量很少，应用传统的化学方法来分离纯化受体蛋白极为困难。直到1992年，Evans [3]等人首先报道δ受体克隆成功，发表在Science杂志上。δ受体的一级结构，是由372个氨基酸组成，具有典型的G蛋白偶联受体特征，有七次跨膜疏水区段。1993年Yu Lei [4]等发表μ受体克隆成功，由389个氨基酸组成。之后，κ受体也在1993年克隆成功，由380个氨基酸组成，μ、κ受体和δ受体一样，都具有七次跨膜特征。随着三种受体的克隆成功，阐明了μ、δ、κ三种受体的一级结构[5]。其中，μ受体也是吗啡，芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点。近年来有研究表明大鼠吗啡成瘾后下丘脑、额叶皮质、海马、纹状体的μ受体呈现出不同程度的下调，同时与之下降的还有μ受体的基因表达。μ受体的下调可能是生物机体对长期使用吗啡形成的一种适应性下调，
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但这可能会引起内源性阿片肽系统的功能紊乱，于是就会出现在停用或用纳洛酮等拮抗剂拮抗后出现戒断症状。μ-阿片受体主要介导镇痛、欣快、瞳孔缩小、心率减慢、呼吸抑制、肠蠕动抑制和成瘾等症状[6]。
3. 吗啡
早在18世纪以前，人们就已经掌握了提取吗啡的技术：从未成熟的罂粟种子皮中提取获得的干汁。
后来在1806年，由德国药剂师Friedrich Sertürner [7]首先分离出罂粟中镇痛活性最为显著的生物碱——吗啡。尽管在过去的一个世纪人们研究合成出了一些新的强阿片类药物，吗啡仍然是全世界最广泛使用的阿片类药物，而且今年来阿片类药物的消费量还在不断增加。吗啡的使用也不仅仅局限于缓解短期的疼痛，也可用于术后镇痛或是为生命垂危的病人解除生命中最后几个小时的痛苦，同时，对它在长效镇痛过程中的效果评价和作用方式也出现的新的问题。
吗啡是一个由5个稠环组成的菲类生物碱(如图)。C-3位的酚羟基，C-6位的仲醇基团与氨基三者一起是吗啡这个独一无二结构严格的物质具有活泼的化学活性。吗啡的pKa值为7.9，是弱碱性的，在一般的生理pH下，76%的吗啡分子被离子化。也由于其C3和C6上两个-OH基团，相对而言，吗啡是水溶性较好而脂溶性较差。
使用吗啡后可能确实可以产生期望的镇痛效果，但是随之而来的副作用也有很多，比如呼吸抑制，瞳孔缩小，欣快感，肠胃蠕动降低，恶心，呕吐，瘙痒等。近几十年的研究说明，吗啡之所以能产生镇痛效果，跟它的代谢产物M3G (吗啡-3-葡糖苷酸)，M6G (吗啡-6-葡糖苷酸)有很大的关系。由于代谢物性质活泼和个体间的差异性，吗啡的药理学活性显得尤为复杂。M6G (吗啡-6-葡糖苷酸)可能在全局范围内都有助于吗啡发挥效用。年龄、肾功能损伤、用药途径以及治疗时间等因素都会引起吗啡的药代动力学性质和代谢物的个体差异性。海洛因(二乙酰吗啡)和M3G (吗啡-3-葡糖苷酸)都不会与阿片受体结合，而6-乙酰吗啡、吗啡、M6G和原吗啡则会与之结合。M3G是没有镇痛活性的，但是它可以不通过阿片受体的介导就对中枢神经系统产生刺激作用。有证据表明，M6G对阿片受体有作用(因为观察到它能被纳洛酚拮抗，并展现出对吗啡的交叉耐药性)。M6G则与M3G不同，作为止痛剂，M6G的镇痛活性比吗啡高出3~4倍(小鼠皮下注射)，而脑内注射时则高出45倍。M6G与吗啡的活性比差异主要源于M6G进入中枢神经系统的速率比吗啡慢，作用时间延长，所以疗效持久显著[7]。无论用什么方式给药，吗啡的给药剂量中，约44%~55%被转换为M3G，9%~10%被转换为M6G，而8%~10%是通过尿液排出体外不变。给药剂量的4%以去甲吗啡和葡萄糖醛酸代谢物的形态排泄出去的，剩余部分可以通过其它途径(例如，粪便和汗液)排泄，并通过形成次要代谢物。对于吗啡代谢的主要途径是共轭底物的尿苷二磷酸–葡糖苷酸。该过程是通过一个葡萄糖醛酸转化酶(UDPGT)催化。M3G或M6G的形成取决于该过程发生在C-3还是C-6位上。
4. 内吗啡肽
4.1. 内吗啡肽的发现
1975年，人们发现了第一个内源性阿片受体激动剂脑啡肽。而后，又在对吗啡和脑啡肽的生物活性评价的差异性检测试验中意外的发现了δ阿片受体。脑啡肽表现出对δ受体极高的亲和性，这种亲和能
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力远远高出μ和κ阿片受体。因此脑啡肽被认为是δ阿片受体的内源性配体。第二个被人们发现的阿片样受体激动剂是内啡肽，它对μ和δ受体表现出相同的亲和能力。而强啡肽，作为三个已知的内源性阿片肽中最后一个被发现的，它能优先特异性的结合κ受体[8]。但是人们一直没有发现对μ阿片受体有很好的亲和性的内源性阿片肽，直到内吗啡肽的出现。
内吗啡肽首先由Zadina [9]及其同事于1997年在牛脑中发现了两个四肽：Tyr-Pro-Trp-PheNH2(en-domorphin-1, EM-1)和Tyr-Pro-Phe-PheNH2 (endomorphin-2, EM-2)。实验表明，EM-1、EM-2是迄今为止所发现的对μ-阿片受体具有最高亲和性和选择性的阿片肽，被认为是MOR的天然配基。
4.2. 内吗啡肽在人体内的分布状况
EM-1广泛分布在脑部的各个区域，分布较为密集，主要分布于孤束核、下丘脑后核、斜角带、臂旁核、隔区、僵核、丘脑腹后内侧核、终纹床核、导水管周围灰质、蓝斑、伏核、杏仁核及运动性语言中枢等部位。EM-2在脊髓分布较EM-1更广泛，主要分布于脊髓背角浅神经层、背根，脊髓背角的小直径初级传入神经，髓质μ-阿片受体富集区及脊髓三叉神经元。EM-2也出现在杏仁核、蓝斑、伏核、隔区、丘脑中核、下丘脑和导水管周围灰质等脑中富有MOR的许多区域，但在纹状体、孤束核、海马、大脑皮质和背根神经节上分布很少[10]。
4.3. 内吗啡肽的镇痛效果及作用机制
众所周知，吗啡要产生镇痛和令人有欣快感效用，μ阿片受体是必不可少的。这一现象可以在敲除了阿片受体基因的小鼠身上看到。有实验研究表明在GPI评估中，内吗啡肽有极强的药效，它的活性远强与脑啡肽类似物DAMGO，并且能够被μ-阿片受体拮抗剂CTOP所拮抗；这一现象反映出内吗啡肽对μ-阿片受体的高度选择性[8]。
相较于吗啡而言，内吗啡肽在产生抑制疼痛作用的同时又不会产生一些不良的副作用。尤其是在它的镇痛有效的剂量下，内吗啡肽更不易导致呼吸抑制和心血管作用。限制内吗啡肽用作镇痛药的主要原因之一就是它们对蛋白质水解的敏感性。因为阿片受体是跨膜蛋白，阿片受体的配体必须到达靶向组织并且竞争性结合细胞外的作用位点，这样配体才能发挥作用。然而，许多蛋白酶都是跨膜蛋白，并且在细胞外周一侧都有活性位点。这样一来，阿片受体在细胞外周就会迅速的降解从而失去药理活性。还有一个重要因素：内吗啡肽用于临床治疗时人们发现，它们无法通过血脑屏障进入中枢神经体统。当然，人们也对其进行了化学结构修饰来解决这一问题[11]。
实验研究表明，将内吗啡肽作用于含有μ-阿片受体的SH-SY5Y人体成神经细胞瘤细胞的细胞膜时，它会刺激32S-GTP-γ-S与细胞膜结合。并且，在G蛋白的激活实验中人们发现，内吗啡肽的镇痛效力比DAMGO低。这可能意味着内吗啡肽较低的疗效能够有效的抵抗重复用药或者长期服药导致的药效的丧失。但是，在对比内吗啡肽和DAMGO的作用时，GTP-γ-S结合测试与GPI测试给出的结果相反，后者显示内吗啡肽的作用显著强于DAMGO(导致两个测试结果的差异的原因尚不清楚) [9]。在Minoru Narita 等的研究中显示，内吗啡肽-1和内吗啡肽-2对老鼠脑内细胞膜的G蛋白的激活作用呈浓度依赖性[12]。在被老鼠μ-阿片受体转染过的NG108-15细胞中，两种内吗啡肽都表现出阻止Ca2+从离子通道通过。将内吗啡肽-1，-2作用于体外细胞，它们也会阻碍高阈值的N型Ca2+从离子通道通过。结果就是，压敏性的N型Ca2+离子通道会遭到已激活了的μ-阿片受体的抑制[13]。
迄今为止，内吗啡肽是部分激动剂还是完全激动剂还尚未有定论。多数实验体现出内吗啡肽的部分激动剂活性，而另一些则是说它与DAMGO的活性相当，所以是完全激动剂。其实这种矛盾的产生可以理解为由于实验测试方法的不同而导致μ-阿片受体的表达水平有差异。当大量的阿片受体得以表达，则
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认为是完全激动剂；当只有一部分表达，则认为是部分激动剂[13]。无论它是部分激动剂还是完全激动剂，内吗啡肽显著的镇痛活性都是毋庸置疑的。
最近，Xin Liu [11]等人研究出了一种新的类内吗啡肽阿片受体激动剂Dmt1-(R)-βPro2-Trp3-(2-furyl)Map4。
其ED50值为0.532 (0.421-0.678) nmol/kg；在效能实验中，其药效是EM-1的431倍，对MOR的亲和力是EM-1的16倍；它不仅是一种有着极强的阵痛活性的μ阿片受体激动剂，而且有着很强的通过血脑屏障的能力。
5. 芬太尼及其衍生物
5.1. 芬太尼
芬太尼，又名枸橼酸芬太尼或多瑞吉，是一种分子结构与吗啡类似的止痛药，作用为吗啡的50～100倍。药效和吗啡相近，除镇痛作用外还有降低心率、抑制呼吸、减少平滑肌蠕动等作用，其副作用与吗啡类似，但是成瘾性却比吗啡小。芬太尼在3-位或4-位引入某些取代基团能够不同程度的提高活性。例如，已经报道的有3-甲基芬太尼、4-甲氧甲基芬太尼、4-乙酰基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼，它们的镇痛强度分别是芬太尼的19.0,15.9,19.3,和34.4倍[14]。近年来，有研究者发现芬太尼可以激活μ-δ阿片的杂聚体，在它激活μ-δ阿片的杂聚体时的活性是仅单纯激活μ-阿片受体的6倍[15]。一般人们认为μ-阿片受体被激活是芬太尼化合物上显正电性的N与μ阿片受体上的Asp147残基之间的静电作用的结果，但Grazyna Weltrowska [16]等人的研究阐述了这并不是激活MOR的必要条件。如果消除阿片类化合物上哌啶环上显正电性的N可能在效能上产生相反的效果，这也取决于阿片类药物分子中其他部分与受体粘合的相互作用。
5.2. 4-甲氧羰基芬太尼
4-甲氧羰基芬太尼中4-N位上苯基去掉，镇痛活性则大幅降低(约降低5410倍)；若4-N位上的苯基被某些非芳香基团代替镇痛活性也会明显降低；当这个苯基被环己基取代时，镇痛活性降低约3倍，但是仍然保持很强的镇痛活性(镇痛强度是吗啡的535倍)。所以，4-N位的苯基也是可以被合适的基团取代的。
同时，在4-N位的苯基被环己基取代的前提下，用非芳香基团取代1-苯乙基。用异丁基取代1位时，活性也大大降低；用乙烯基取代时，活性反而有所增强。这也暗示出这一类芬太尼类似物1-N位上可以被乙烯基或其他基团代替从而达到提高活性的目的[17]。
有人认为[17]，芬太尼及其类似物中4-N-苯基和1-N-苯乙基主要起到维持分子活性构象的作用，当它们被某些合适的非芳香基团取代后依然能与阿片受体产生作用，产生较强的镇痛效果。
5.3. 羟甲芬太尼
有研究表明，阿片类和非阿片类药物抑制3H-羟甲芬太尼特异性结合的相对强度。各种阿片类药物均能较强地抑制3H一经甲芬太尼的特异性结合，其受体亲和力相关于它们的镇痛强度。羟甲芬太尼是一个合成的强效镇痛剂，它的镇痛强度是吗啡的6300倍，因而呈现了高的受体亲和力，IC50(药物抑制50% 3H-经甲芬太尼特异性结合所需要的浓度)为0.93 nM [18]。OMF与受体结合呈饱和性、可逆性及特异性，其结合Kd值为0.32 nmol/L，Bmax为19.93 pmol/g蛋白；3H-OMF结合只能被阿片受体配体竞争抑制，非阿片类受体配体无竞争抑制作用，说明OMF与受体结合作用只与阿片受体结合的特异性。OMF 抑制3H-DAGD (μ)与3H-DPDPE (delta)结合的IC50之比在小鼠为363，大鼠为481，这说明OMF对μ受体有高选择性；钠离子反应比23.3，GTP反应比为16.3，证明OMF为一激动剂，并且是一种高选择性、
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高亲和力的μ阿片受体激动剂。3H-OMF脑组织结合位点的分布特征与3H-DHM、3H-DAGO等μ选择性配体结合位点特征完全一致，主要分布高度集中于感觉系统，如杏仁核、嗅球、下丘、丘脑中继核、视觉有关的上丘、痛觉有关的脊髓背角胶质区等，在尾壳核呈斑块状分布，这与占受体弥散状分布特征显著不同。
美国Stanford大学教授A. Goldstein [19]比较了47种阿片受体三种亚型不同配体的亲和力和选择性，发现OMF与受体结合的亲和力在所试的化合物中最高，其Logki为11.1，而经典的μ受体激动剂DAGO 只有9.6，而对μ阿片受体的选择性与DAGO相当，比舒芬太尼要高。他认为OMF作为户阿片受体的高选择性配体比DAGO要好。英国皇家学会会员脑啡肽的发现者，阿伯丁大学教授Kosterlitz [19]在其撰写的综述中把OMF列为μ受体最强的选择性配体的代表。研究还以OMF为μ阿片受体配体，研究了阿片类在大鼠等动物可产生木僵作用的机理。研究结果证明，OMF产生木僵可为纳洛酮对抗OMF产生木僵主要是在其先作用于阿片受体，后通过对多巴胺受体发生作用。现在有资料证明阿片类成瘾性中的精神依赖可能与多巴胺系统有关。OMF与芬太尼一样具有麻醉活性，强度较芬太尼强，安全范围广，作用时间略长，对心脏血流动力学作用平稳，无不良应激反应，故OMF有可用作麻醉剂的应用前景。在八个异构体上引入SCN-于OMF分子的1位苯环上，可使OMF对μ受体亲和力下降，而对delta受体的亲和力上升；使SCN-OMF转化为占受体的选择性高于对拼受体的选择性[19]。
6. 讨论与展望
自上个世纪60年代发现芬太尼至今，国内外学者从未停止过对阿片受体和阿片类激动剂、拮抗剂的研究，至今已经取得了许多举世瞩目的成果。芬太尼类化合物确实有惊人的镇痛，麻醉等活性，但随之而来的呼吸抑制等副作用效果也同样明显。近年来，许多研究都表明敲除δ-阿片受体或者使用阿片类拮抗剂可以减轻或者阻止μ阿片镇痛药长期服用导致的耐受力和药物依赖性[20]-[22]。
所以，研究开发一种高选择性、高亲和力同时又能够不具有那么明显的副作用的阿片受体配体仍然是一个重要且热门的研究领域。这可能需要跨学科之间的相互协同合作，才能有效的解决这一难题。
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7 阿片样镇痛药
第七章阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。 吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。 *吗啡的药理活性： 吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。 *在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作： 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。 2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂； ——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体 阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。 阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质 阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。 （继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）
植物激素脱落酸ABA受体的研究
创作编号： GB8878185555334563BT9125XW 创作者：凤呜大王* 植物激素脱落酸ABA受体的研究 摘要脱落酸ABA(abscisic acid, ABA)是一种重要的植物激素，参与高等植物生长发育、抗逆等诸多生理过程。近些年发现的能与ABA结合并发挥受体功能的有FCA（Flowering Control Locus A）、ABAR/CHLH(Mg离子螯合酶H亚基)、GCR2（G蛋白偶联受体）、GTG1/2（GPCR-type G protein 1/2）和PYR/PYL/RCAR (pyrabactin resistant／PYR-like／regulatory component of ABA)，其中PYR/PYL/RCAR被普遍认为是真正的ABA受体蛋白。目前ABA受体的研究主要集中在拟南芥和水稻等几个模式植物中。本文概述了以上几种ABA受体的研究进展，重点介绍以PYR/PYL/RCAR为受体在ABA信号传导途径中的作用模式，旨在为ABA受体及其信号转导通路的相关研究提供参考。 关键词脱落酸；ABA受体；信号转导 Research on Abscisic Acid（ABA）Receptor in plants Abstract Abscisic acid (ABA) is a key plant stress hormone，which involved in many important processes of growth and development in higher plants. Recent years, FCA（Flowering Control Locus A）, ABAR/CHLH(H subunit of the chloroplast Mg2+-chelatase), GCR2（G-protein Coupled Receptor）、GTG1/2（GPCR-type G protein 1/2），PYR/PYL/RCAR(pyrabactin resistant ／PYR-like／regulatory component of ABA) was found cound bond with ABA and function as ABA Receptor. PYR/ PYL/ RCAR is considered to be the
阿片受体研究进展
阿片受体研究进展 上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙 罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。本文着重介绍阿片受体研究进展。 一．经典阿片受体 三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对κ 型受体选择性较强，是其内源性配体。μ型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。
α受体激动药
精心整理 拟肾上腺素药α受体激动药 一、α1受体激动药 1、去甲肾上腺素 1）药理作用：是肾上腺素能神经末梢释放的递质，肾上腺髓质分泌少量。主要激动α1受体，对心脏β1受体也有兴奋作用，对β2受体几乎没有作用。 心脏作用： 血管的作用： 床使用） 50%，也不引起肾小球滤过率的改变。甚至对感染性休克的患者利用多巴胺不能利尿，改用去甲肾上腺素虽肾血流低下但仍可迅速改善利尿状态。因此，去甲肾上腺素近年来再次被临床重视。 体内过程：该药起效迅速，停药后1-2min失效，大部分被体内酶代谢。 2）临床应用：主要用于治疗低血压，特别对于感染性休克高排低阻
者，在充分扩容后应用可显着见效；嗜铬细胞瘤切除后低血压应持续静脉注射一段时间；近年来常与扩血管药物并用，治疗低心排血量或难治性休克。 具体用法：2-4mg，加入500ml水中，每分钟1ml。每小时应该是60ml。如果每小时进20ml，原来的浓度应该扩大3倍，即将2mg的去甲肾上腺素加入170ml的水中或将6mg的药物加入500ml水中，抽20ml一小时用完。 3 改善组织灌注。 4）不良反应：；肾 5）、禁忌症： 等患者忌用。 2 和MAO降解的特性。作用类似去甲肾上腺素， α1受体，对β受体作用弱。长时间滴注可耗尽体内储存的去甲肾上腺素而失效，应改用去甲肾上腺素。 3、甲氧明：只选择性激动α1受体，对其他受体无作用； 只激动小动脉α1受体，很少兴奋小静脉α1受体，所以回心血量不多，血压升高不明显；可反射性促进迷走神经兴奋，故能治疗室上性心动过速。成人剂量10-20mg静脉注射。 4、去氧肾上腺素：
性质稳定，作用时间5-10min。 直接激动α1受体，收缩小动脉和小静脉，并稍有促去甲肾上腺素释放功能。 对β受体作用弱，升高血压可反射性减慢心率，对心肌应激性小。 主要用于治疗低血压，常用于低血容量休克及血管阻力降低性低血压。也可用于室上性心动过速。 单次静脉注射：40-100μg按血压调整剂量。 二、α2受体激动药 1、可乐定 为选择性α2 激活中枢α2受体： 反馈机制） 抑制脊髓 2受体：产生镇痛作用。 产生较强的镇静作用。 因不阻滞肾上腺素受体，可保持机体正常反射功能。 显效时间：30-60min，峰值时间2-4h。 临床应用：治疗高血压，成人0.1-1.2mg∕d,分次口服。 临床麻醉：麻醉前用药：口服0.2-0.3mg（5μg∕kg）可显着镇静，减少麻醉药及阿片类药物剂量40-50%，还有预防气管插管的心血管副反应等。
植物激素受体研究进展
２００９年４月ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＢＩＯＩ。ＯＧＹＡｐｒ，２００９ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—９６３２．２００９．０２．０４３ 植物激素受体研究进展 赵丽１，黄海杰２，田维敏 （１．中国热带农业科学院橡胶研究所热带作物栽培生理学重点实验室，海南儋州５７１７３７； ２．中国热带农业科学院热带生物技术研究所，海南海口５７１１０１）摘要：植物激素对植物的生长发育以及在植物应对逆境方面具有重要的调节作用，植物激素受体是植物激素信号转导途径中的一个关键环节，倍受关注。近年来，由于生物化学与分子生物学和遗传学结合，使得植物激素受体的研究取得了很大进展。综述了５种经典植物激素受体以及油菜素内酯和茉莉酸受体在生物化学、遗传学和分子生物学三个层面上的研究成果，旨在为进一步研究植物激素作用机制提供参考资料。 关键词：植物激素；受体；突变体 中图分类号：Ｑ９４６．８８５文献标识码：Ａ文章编号：１００８—９６３２（２００９）０２—００４３—０５ 植物激素受体是植物激素信号传导途径中的一个至关重要的环节。近年来，采用生物化学、遗传学和分子生物学相结合的研究手段，主要以拟南芥、番茄和烟草等为材料，在植物激素受体的分离鉴定和作用机理方面的研究取得了很大进展。本文综述这方面的研究成果，旨在为迸一步研究植物激素作用机制提供参考资料。 １生长素受体研究进展 虽然早就认识到生长素及其对植物生长发育的调节作用，但直到最近才证明ＴＩＲｌ（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅ－ｓｐｅｎｓｅｌ）是生长素的受体。ＴＩＲｌ蛋白是由ＴＩＲｌ基因编码的一种Ｆ．ｂｏｘ蛋白，含有５９４个氨基酸残基，由Ｎ端的一个Ｆ．ｂｏｘ模式、一段短的约４０个氨基酸残基的间隔区域（ｓｐａｃｅｒｒｅｇｉｏｎ）、１６个简并的ＬＲＲｓ（１ｅｕｃｉｎｅ—ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｓ）和一个Ｃ端约７０氨基酸残基的尾巴构成。其中Ｎ端的７５个氨基酸（包括Ｆ—ｂｏｘ序列）是ＴＩＲｌ同ＩＡＡ结合所必需的，推测这段序列直接控制ＴＩＲｌ同ＩＡＡ和Ａｕｘ／ＩＡＡ蛋白的结合。 在模式植物拟南芥中，对ＴＩＲｌ的作用机制做了深入研究。ｒ１１ＩＲｌ与ＡｔＣＵＬｌ（ｃｕｌｌｉｎｈｏｍｏｌｏｇｕｅ１）、ＲＢＸｌ（ＲＩＮＧ—ｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ１）及类似ＳＫＰｌ的ＡＳＫＩ（Ａｒａｂｉｄｏｐ－ｓｉｓＳｋｐｌ—ｌｉｋｅｌ）一起形成一个ＳＣＦｌｌｍ复合体，催化激活状态的泛素分子从泛素连接酶Ｅ３转移到底物分子。ＡＵＸ／ＩＡＡ蛋白作为ＴＩＲｌ识别的底物，经泛素化修饰后进入２６Ｓ蛋白酶体途径降解。生长素能够促进ＴＩＲｌ与ＡＵＸ／ＩＡＡ的相互作用，在低浓度生长素环境中，Ａｕｘ／ＩＡＡ蛋白相对稳定并与生长素响应因子ＡＲＦ（ａｕｘｉｎ．ｒｅｓｐｏｎｓｅｆａｃｔｏｒ）蛋白结合形成异二聚体，负调控ＡＲＦ的功能。当细胞内生长素浓度升高时，生长素结合ＴＩＲｌ，促进ＡＵＸ／ＩＡＡ蛋白降解，解除对ＡＲＦ转录因子的抑制，转录因子ＡＲＦ形成自身二聚体，并通过其Ｎ端的ＤＮＡ结合结构域ＤＢＤ（ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ）结合生长素早期应答基因启动子区的生长素响应元件（ａｕｘｉｎ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＡｕｘＲＥ），从而触发下游信号转导和基因表达。 最近，Ｔａｎ等人研究认为拟南芥ＴＩＲｌ．ＡＳＫＩ复合体的可单独存在或与生长素及Ａｕｘ／ＩＡＡ底物形成复合体。ＴＩＲｌ中富含亮氨酸重复序列结合有肌醇六磷酸辅因子，该结构域通过一个单一的表面口袋识别生长素和Ａｕｘ／ＩＡＡ底物。生长素锚定在ｒＩ＇ＩＲｌ口袋的底部，占据结合生长素及其类似物的位点。底物Ａｕｘ／ＩＡＡ肽段停泊在生长素的顶端，占领了ＴＩＲｌ口袋的其余空间而完全封闭了激素结合位点。生长素作为一种“分子胶水”通过填充蛋白质内表面的疏水空穴而增强ＴＩＲＩ与底物Ａｕｘ／ＩＡＡ的相互作用…。 此外在拟南芥中存在３个与ＴＩＲｌ同源的ＡＦＢ（ａｕｘｉｎ—ｓｉｇｎａｌｉｎｇＦ－ｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ）蛋白，该蛋白属于Ｆ—ｂｏｘ蛋白家族，含有ＬＲＲｓ，与ＴＩＲｌ高度同源性。用突变体 收稿日期：２００８—０４—２９；修回日期：２００８—１０—２３ 作者简介：赵丽（１９８０一），女，汉族，硕士研究生，专业方向：植物分子生物学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｉｆａｎｅｖｅｒ２００７＠１６３．ｅｏｍ； 通讯作者：田维敏，博士，研究员，博士生导师，主要从事植物发育生物学的研究，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｒａｔｉａｎ＠１６３．ｃｏｒｎ。 基金项目：国家重点基础研究发展计划（２００６ＣＢ０８２０５）资助 ４３万方数据
临床用阿片受体拮抗剂研究进展
Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2015, 3, 9-15 Published Online March 2015 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,/journal/jocr https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,/10.12677/jocr.2015.31002 Research Progress of Opioid Receptor Antagonist Used in Clinic Qiao Wang1,2, Lang Shu1,2, Ming Liu3, Kaiyuan Shao2, Wenxiang Hu1,2,3* 1School of Chemical Engineering & Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan Hubei 2Beijing Excalibur Space Military Academy of Medical Sciences, Beijing 3School of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing Email: *huwx66@https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html, Received: Jan. 23rd, 2015; accepted: Feb. 4th, 2015; published: Feb. 10th, 2015 Copyright ? 2015 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Opioid receptor antagonists are a class of specifically drugs for antagonizing the opioid on opioid receptors, thereby reducing or reversing the analgesic activity of narcotic agonists. Antagonists can also eliminate breathing suppression, gastrointestinal disorders and other side effects caused by the use of the agonist. Antagonists are used in clinic as side effects and coma antidote arising from excessive usage of analgesic. This paper summarizes several common clinical types of opioid receptor antagonists and clinical applications. In recent years, antagonists have achieved greater development, but there are still some deficiencies; further research of opioid receptor antagonists is needed to get more competitive, safer and simpler novel μ opioid receptor-specific antagonist, for better use in clinical treatment. Keywords Opioid Receptor, General Opioid Receptor Antagonist, Peripheral Opioid Receptor Antagonist 临床用阿片受体拮抗剂研究进展 王乔1,2，舒浪1,2，刘明3，邵开元2，胡文祥1,2,3* 1武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉 2北京神剑天军医学科学院，北京 3首都师范大学生命科学学院，北京 *通讯作者。
植物激素脱落酸ABA受体的研究报告
植物激素脱落酸ABA受体的研究 摘要脱落酸ABA(abscisic acid, ABA)是一种重要的植物激素，参与高等植物生长发育、抗逆等诸多生理过程。近些年发现的能与ABA结合并发挥受体功能的有FCA （Flowering Control Locus A）、ABAR/CHLH(Mg离子螯合酶H亚基)、GCR2（G蛋白偶联受体）、GTG1/2（GPCR-type G protein 1/2）和PYR/PYL/RCAR(pyrabactinresistant ／PYR-like／regulatory ponent of ABA)，其中PYR/PYL/RCAR被普遍认为是真正的ABA受体蛋白。目前ABA受体的研究主要集中在拟南芥和水稻等几个模式植物中。本文概述了以上几种ABA受体的研究进展，重点介绍以PYR/PYL/RCAR为受体在ABA信号传导途径中的作用模式，旨在为ABA受体及其信号转导通路的相关研究提供参考。 关键词脱落酸；ABA受体；信号转导 Research on Abscisic Acid（ABA）Receptor in plants Abstract Abscisic acid (ABA) is a key plant stress hormone，which involved in many important processes of growth and development in higher plants. Recent years, FCA （Flowering Control Locus A）, ABAR/CHLH(H subunit of the chloroplast Mg2+-chelatase), GCR2（G-protein Coupled Receptor）、GTG1/2（GPCR-type G protein 1/2），PYR/PYL/RCAR(pyrabactin resistant／PYR-like／regulatory ponent of ABA) was found cound bond with ABA and function as ABA Receptor.PYR/ PYL/ RCAR is considered to be the most widely studied ABA receptor .Currently, most research focuses on several model plants such as Arabidopsis and rice.This paper describes the research progressof several kind of ABA receptor above, highlighting the PYR / PYL /
脱落酸(ABA)受体研究(原创)
脱落酸（ABA）受体研究（原创） 脱落酸(ABA)受体研究(原创) 植物激素是植物体内合成的一批微量信号分子,通过整合不断变化的外界环境 与内部发育信号,从分子、细胞、组织和器官水平上调控植物的生理生化反应和形态建成,确保植物正常的生长发育。 受体是激素初始作用发生的位点，植物激素受体是指能与植物激素专一结合，并在结合后能引起特定的激素生理生化效应的物质。 脱落酸(abscisic acid,ABA)调节种子发育、幼苗生长、叶片气孔行为和营养 生长向生殖生长转变等诸多植物生长发育过程,并在调节植物逆境适应性方面起着关键的作用。植物细胞的ABA受体可能是多重的,在不同的条件下介导不同的生物学效应时,可能有不同的受体参与其中。目前已经发现多个不同的 受体。 ABA 一、FCA受体 Razem等采用抗-抗ABA抗体(AB2)筛选ABA处理过的大麦糊粉层cDNA表达文库,获得一全长cDNA(aba33),进而进行体外富集表达和蛋白特性鉴定,得到体外表达的具有潜在ABA受体特征的大麦糊粉蛋白ABAP1蛋白,该蛋白可在体外结合ABA。 ABAP1与拟南芥调控植物开花时间的蛋白FCA的氨基酸序列类似。FLC(识别、 结合并启动、调控MADS基因的表达)是一种MADS(能够编码具有调控功能的DNA结合蛋白)转录因子,是成花过渡过程中的主要抑制因子。FCA是细胞核内一种RNA结合蛋白,通过与FLC的mRNA结合控制开花时间。 在RNA3′-末端的加工因子FY(跟染色质修饰或RNA修饰有关)参与下FCA通过mRNA前体成熟前剪切和多聚腺苷化自我调控自身的表达。FCA是作为一种ABA受体
植物激素脱落酸受体的研究进展
植物学通报 2006, 23 (6): 718￣724收稿日期: 2006-02-17; 接受日期: 2006-06-28基金项目: 国家自然科学基金(No.30370765) * Author for correspondence. E-mail: cpyao@https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html, ．专题介绍． 植物激素脱落酸受体的研究进展 姚春鹏＊，李娜 河南大学生命科学学院, 河南省植物逆境生物学重点实验室, 开封 475001 摘要 脱落酸(abscisic acid, ABA)广泛参与植物生长发育的调控和对多种环境胁迫的适应性反应。有关ABA 受体的研究已经在检测受体位置、纯化ABA 特异性的结合蛋白和克隆ABA 受体基因方面做出了许多重要的工作。最近相继发现一种RNA 结合蛋白FCA 和一种编码Mg 离子螯合酶（Mg-chelatase ）H 亚基的CHLH 作为两种不同的ABA 受体分别调控植物的开花时间和介导种子萌发、幼苗生长及叶片的气孔运动。本文从实验策略的角度重点分析总结了研究脱落酸受体相对有效的途径与方法, 同时就有关的研究结果给予了评论和展望。 关键词 脱落酸, 感受位点, 结合蛋白, 受体, 基因 Research Advances on Abscisic Acid Receptor Chunpeng Yao *, Na Li College of Life Sciences , Henan University , Henan Key Laboratory of Plant Stress Biology , Kaifeng 475001, China Abstract Abscisic acid (ABA) regulates various physiological processes of plant growth and development,besides mediating adaptive responses to diverse environmental stresses. Great effort has been made in detecting ABA perception sites, identifying the specifically binding-protein(s) and cloning the receptor gene(s). An RNA-binding protein, FCA and a Mg-chelatase H subunit, CHLH, had been recently identified as two ABA receptors in controlling plant flowering time and regulating seed germination seedling growth and stomatal movement, respectively. This article summarizes the practical approaches employed in exploring putative ABA receptor(s) and discusses the prospects for future investigations.Key words abscisic acid, perception site, binding-protein, receptor, gene 作为一种植物激素, 脱落酸(abscisic acid,ABA)调控植物生长发育的许多方面, 如调节植物的胚胎发育、种子休眠与萌发、气孔关闭、开花时间和果实成熟等生理过程以及植物对干旱、盐碱、低温、高温、紫外辐射和病原侵袭等多种胁迫的适应性反应。ABA 信号转导和作用机制的研究一直是植物逆境生物学的重要课题, 现已鉴定出许多重要的ABA 信号转导元件, 包括蛋白激酶、磷酸酶、离子 通道和Ca 2+ 等(Giraudat et al., 1994; Leung and Giraudat, 1998; Rock, 2000; Finkelstein et al., 2002;吴耀荣和谢旗, 2006)。对于ABA 的感受机制,在最近终于有了突破性的进展, 继Razem 等(2006)报道一种RNA 结合蛋白FCA 作为ABA 受体调控植物开花的时间之后，不久前Shen 等(2006)又宣布一种编码Mg 离子螯合酶(Mg-chelatase)H 亚基的CHLH 作为另一种ABA 受体介导种子萌发、幼苗生长和叶片
植物向光素受体与信号转导机制研究进展
?综述与专论? 2014年第8期 生物技术通报 BIOTECHNOLOGY BULLETIN 收稿日期：2013-10-18作者简介：乔新荣，女，博士，讲师，研究方向：光生理生态及分子生物学；E -mail ：xinrong806@https://www.wendangku.net/doc/9011156290.html, 光是自然界中影响植物生长发育的最重要的环境因素之一。蓝光诱导植物向光反应、气孔开放、叶绿体运动、叶片定位及伸展等生理反应［1］，促进了弱光下植物的光合作用，降低了强光对光合器官的伤害，从而优化了植物的生长发育。自从蓝光受体向光素（phototropin，PHOT）分离鉴定后，人们对这些蓝光反应分子机制的研究有了突破性的进展，并且成为当今植物生物学研究的热点之一。本文就近年来对模式植物拟南芥PHOT 蛋白结构特点、下游信号转导及PHOT 与生长素信号、钙信号互作的研究进展进行综述。 1 向光素受体 拟南芥向光素受体有两个，分别为PHOT1和PHOT2两个受光调节的同源蛋白激酶。蓝光刺激后PHOT 发生自磷酸化作用，以光强依赖方式调节不同的生理反应［1］。PHOT 蛋白分子由N 端的光感 植物向光素受体与信号转导机制研究进展 乔新荣 段鸿斌 叶兆伟 （信阳农林学院，信阳 464000） 摘 要： 向光素（phototropin，PHOT）是继光敏色素、隐花色素之后分离的植物蓝光受体。PHOT 介导蓝光诱导的向光反应，叶绿体运动，气孔开放、叶片伸展及叶片定位等生理反应。近年来关于PHOT 受体介导这些生理反应的分子机制探讨愈来愈受研究者的广泛关注。主要从拟南芥PHOT 结构及信号转导方面的研究进展进行综述。 关键词： 向光素 受体 信号转导 Research Advances on Phototropin Receptor and Phototropin Signaling Mechanism in Plant Qiao Xinrong Duan Hongbin Ye Zhaowei （Xinyang College of Agriculture and Forestry ，Xinyang 464000） Abstract: Phototropin（PHOT）is blue -light receptors found following the phytochrome and cryptochrome in plant. PHOT mediate phototropism，chloroplast movement，stomatal opening，leaf expansion and leaf positioning induced by blue -light in higher plants. Research on molecular mechanism of physiological response mediated by PHOT were highly focused in recent years. This paper reviewed research advances of structure characteristics of light sensitivity and signaling mechanism of Arabidopsis phototropin. Key words: Phototropin Receptor Signaling 受区和C 端的Ser/Thr 蛋白激酶区两大保守结构域组成。N 端光感受区包含有两个大约110个氨基酸的重复保守序列LOV（light、oxygen 和voltage）1和LOV2［2，3］。LOV1和LOV2的结构非常相似［4］。LOV 区会发生一个可逆的光循环。黑暗条件下，LOV 区保守的半胱氨酸（cysteine）39（即在每个LOV 区的氨基酸的相对位置是39，命名为Cys39）以非共价形式结合一分子的黄素单核苷酸FMN （flavin mononucleotide），在447 nm 处达最大光吸收峰［2，5，6］。蓝光刺激下，FMN 和Cys39形成共价加合物，在390 nm 处达最大光吸收峰［5-7］，诱导蛋白构象变化［8，9］，激活激酶区。转至黑暗处，数秒至数分钟内，光下的390 nm 光谱发生可逆变化，使LOV 区回到起始状态447 nm 光谱［5，6］。尽管LOV1和LOV2区显示上面所述的相同的光谱特点，但他们也有显著不同的光化学特性。表现在蓝光激发后，
植物类受体蛋白激酶研究进展
植物类受体蛋白激酶研究进展 刘茜李莉云刘国振 （河北农业大学生命科学学院，河北保定 071001） 摘要：植物中的类受体蛋白激酶是一类重要的蛋白质家族。它们在植物生长发育、防御反应和信号传导等过程中起着重要作用。本文就其结构特点、主要种类、基因表达模式及其在植物发育过程中的功能作了总结。 关键词：类受体蛋白激酶；植物发育；信号转导 Research advances in recaptor-like protein kinases of plants LIU Qian LI Li-yun LIU Guo-zhen (College of Life Sciences, Hebei Agricultural University, Baoding, Hebei 071001) Abstract: Receptor-like protein kinases (RLKs) is an important protein family. Recent evidence indicates that the RLKs play an important role in a variety of plant processes, including growth and development, defence responses and signal transduction. In this paper, RLKs’ structure, species, gene expression and physiological functions in plant development were reviewed. key words: receptor-like protein kinase; plant development; signal transduction 植物的生长、发育、衰老和死亡是自然界中的普遍现象。近年来，对于植物发育的研究越来越多地引起人们的注意。植物发育一方面受自身遗传调控，另一方面环境信号也会对其产生重要影响。植物发育实质上是自身的遗传信息和环境的内外信息协调起来共同作用的结果。研究发现，在植物体内蛋白激酶是信号传递的载体，在植物发育中起着重要的调控作用，而类受体蛋白激酶（receptor-like protein kinases, RLKs）是蛋白激酶中的重要一类，也是信号分子的重要受体，在信号转导过程中起着重要作用。研究表明，植物体中的RLKs参与了植物形态发生［1］、植物细胞抗逆反应［2］和自交不亲和［3］等过程。 注：本研究得到国家自然科学基金（项目编号：30328019，30370872）的资助。
阿片类药物简介
阿片类药物的简介 一 .分类 1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物 碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受 体，有平滑肌松弛作用。 2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双 氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为 4 类：①苯哌啶类（ phenylpiperidine derivatives ），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinenans ），如左吗喃、左啡诺（levorphanol ）；③苯并吗啡烷类 （ bengmorphans ），如喷他佐辛；④二苯甲烷类 （diphenylmethanes ），如美沙酮（ methadone ） , 右丙氧芬（dextroproxyphene ）、镇痛新（ pentazocine ） 3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该 3 种受体的分子结构已被确定，并 被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存 在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽（ endomorphine ）。这些五肽 物质 分别有不同的基因编码，对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ 受体有较强的选择性，强啡肽对κ受体有较强的选择性，μ受体的内源性配体为内吗啡肽，内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布，其结合力比对δ和κ受体强 100 倍以上。而以前所认为的β内啡肽并不是μ受体的内源性配体。 4.按药理作用分类阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、芬太尼、
哌替啶等），激动—拮抗药（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁 丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等）。 5.根据阿片类药的镇痛强度分类临床分为强阿片药和弱阿片药。弱 阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、 舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛 的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇 痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。 二 .作用与临床应用 主要作用就是镇痛镇静、中枢性镇咳、缩瞳、止吐、扩张血管、收缩 平滑肌、抑制呼吸。广泛应用于术前准备、全麻诱导与维持、术后镇 痛、分娩镇痛、局麻强化、慢性疼痛和癌痛治疗。 三．作用机制 通过增加钾离子外流使突触后膜超极化 突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已 被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P 物质、乙酰胆碱、去 甲肾上腺素、谷氨酸和 5 羟色胺等 阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作 用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢. 神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制 阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片 药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结 合，抑制 P 物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作
阿片受体
阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。与缩瞳相关的中脑盖前核，与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核，与胃肠活动（恶心、呕吐反射）有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌本身也有阿片受体存在。 分布及类型 阿片受体体内至少存在8种亚型。在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。吗啡类药物对不同型的阿片受体，亲和力和内在活性均不完全相同。阿片类药物可以使神经末梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质减少。阿片类作用于受体后，引起膜电位超极化，使神经递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。阿片受体现在可以分为μ、δ、κ、σ四种，每一种受体都有不同亚型。镇痛药能作用于阿片受体，然后作用于内源性镇痛物质。一般，吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度依次减弱。1993年，Yasuda，Meng等报道成功克隆了κ-受体。近来研究表明κ受体有多个亚型。除了经典的κ1外，还存在κ2和κ3亚型。人脑和胎盘组织中有分布。κ- 受体参与镇痛，且与神经内分泌及免疫调节有关。此外，κ受体也调控喷他佐辛样脊髓镇痛、镇静和瞳孔缩小。κ-阿片受体由380个氨基酸组成，同样属于G蛋白偶联受体家族。 作用机理 内阿片肽能神经元→释放内阿片肽（脑啡肽）→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca内流↓、K外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛。外源性阿片类也可作用于阿片受体从而发挥镇痛作用。
药物-纳洛酮-阿片受体拮抗药
纳洛酮 【临床应用】 1.用于拮抗阿片类药物复合麻醉术后的呼吸抑制或阿片类药物过量引起的呼吸抑制。 2.用于促醒(如阿片类药物复合麻醉术后、急性乙醇中毒、安眠药中毒、休克等)。 3.用于对麻醉性镇痛药成瘾者、吸毒成瘾者的催促戒断综合征的试验性诊断。 4.用于急性阿片类药物过量的诊断。 5.亦可用于急性呼吸衰竭、老年性痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。 【药理】 1.药效学本药为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但对阿片样物 质和内源性阿片样物质有特异性拮抗作用，能竞争性拮抗阿片受体μ、δ和κ，对巴比妥类药物引起的呼吸抑制无对抗作用。本药通过对内源性阿片样物质内啡 肽和脑啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制迷走神经作 用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升， 从而完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应(如呼吸抑制、镇静和低血压)。动物试验表明，本药能改善大脑皮质氧的供应，增加神经细胞的电活动。 阿片类药(如吗啡)中毒者小剂量(400-800μg)注射本药后，2分钟即可逆转其作用，对抗呼吸抑制等中枢抑制症状，对阿片类药物急性中毒治疗较有效。对阿片类激动拮抗药喷他佐辛中毒需较大剂量才能对抗。 对阿片类药物(如吗啡、美沙酮、哌替啶、尤其是二乙酰吗啡)依赖者，肌内注射本药可激发严重戒断反应，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类成瘾。但本药鉴别试验为阴性者，不排除有阿片依赖为阳性的可能。 本药还可增强心肌收缩力，升高动脉压，改善组织的血液灌注， 增加心肌血流，有助于缺血心肌的保护；稳定溶酶体，降低心肌抑制因子作用。 本药为纯阿片受体拮抗药，不具有其他阿片受体拮抗药的“激动性”或吗啡样效应，不引起呼吸抑制、拟精神病反应或缩瞳反应。用药后未见耐药性、生理或精神依赖性。