抗哮喘药Ciclesonide_范鸣
年、有轻度或没有视网膜病变的病人口服ruboxita -urin 16mg d 或8和16mg ,每日2次,可有效改善异常视网膜血液动力学,其平均视网膜循环时间和视网膜血流量异常可剂量依赖性地分别获得71%～84%的明显改善;1个月的治疗其耐受性良好,本品组和安慰剂组的不良反应类型和发生率相似,且本品组病人的FB S 或HbA1c 未见有变化。
日前,美国礼莱和日本武田两家公司已经达成协议,联合开发并共同在日本上市ruboxistaurin 甲磺酸水合物,用于治疗糖尿病外周神经病和糖尿病视网膜病。本品的Ⅲ期临床试验正在日本以外的国家进行,而其Ⅱ期临床研究早先已在日本进行。
(张鸽编译,林跃审校)
抗尿失禁药Solifenacin
[中图分类号]
R971.92 [文献标识码] D
尿失禁可以由多种因素造成,如神经病(阿尔茨海默病)或盆腔肌无力,难以控制,极大影响病人的日常生活。现治疗尿失禁多用抗胆碱能药物,如奥昔布宁、丙哌维林、tolterodine 等,是通过阻滞节后胆
碱能部位乙酰胆碱的作用而发挥效用,从而减少运动神经冲动传导至逼尿肌,增加膀胱容量。solifen -cin 琥珀酸盐(YM -53705,YM -905,Vesicare ?
)为一种蕈毒碱M 3受体拮抗剂,是Yamanouchi 公司的研发人员从一系列1,2,3,4,-四氢-2-异喹啉羧酸衍生物中筛选得到;它与蕈毒碱M 3受体具高亲和力,能选择性抑制节律性膀胱收缩而不影响唾液分泌。本品已于2002年在美国和欧洲进入Ⅲ期临床试验,用于治疗尿频与尿失禁。
本品C AS :180272-14-4化学结构式
:
药理作用 给小鼠口服solifencin (20.8、62.4、208mg kg )后,在膀胱、前列腺、唾液腺、心脏、结肠及肺处,特异性N -甲基-[3
H ]-东莨菪碱([3
H ]-NMS )的结合K d 值呈剂量依赖性显著增加,2小时后达峰
值,且该显著功效可持续12个小时;然而,本品的血药浓度却在口服0.5小时后达峰值,提示solifencin 能竞争性结合蕈毒碱M 3受体。相比之下,奥昔布宁出现类似的蕈毒碱M 3受体阻断作用的峰值较快(0.5小时),但持续时间较短(6小时)。这可能是由于solifencin 与蕈毒碱M 3受体结合较慢所致,使得本品对活动过度性膀胱起效慢,药物作用时间长,副作用发生率低。
开发现状 Solifencin 琥珀酸盐是Yamanouchi 公司开发用于尿失禁的新一代抗胆碱能药物,已于2004年1月在荷兰首次获准用于治疗过度活动性膀胱。在欧洲,16%以上男性和40岁以上女性(总计约2500万潜在病人)有过度活动性膀胱的症状,但目前仅有20%的病人得到了治疗。因此,尽管有若干类似药物上市,本品仍具有广阔的市场空间。在美国,Yamanouchi 公司将与葛兰素公司合作开发
该产品,由于FDA 还需要本品更多的药理学数据,故本品的获准上市还需时日;而在日本,本品正处Ⅲ期临床试验阶段。
一个可能成为solifencin 的竞争产品———Novar -tis 公司的darifenacin 也在美国和欧盟分别以商品名Enablex 和Emselex 等待批准。solifencin 与darifenacin 都能作用于可引起膀胱收缩的蕈毒碱M 3受体,但抑制蕈毒碱M 3受体会产生口干、便秘及视觉模糊等副作用,不过这两种药物均被设计对膀胱更具选择性,已在临床前实验中得到证实。当然,仍需更多的临床试验及与其他抗胆碱能药物平行对照试验,以展示二药更具优势。近期一项临床试验显示,solifen -cin 可产生与非选择性抗胆碱药tolter odine 相比拟的疗效。
(张霜玲)
抗哮喘药Ciclesonide
[中图分类号] R974.3 [文献标识码] D
Ciclesonide (BY -9010,BY -9207-015,Alvesco ?
)是由Altana Pharma 公司开发的一种可定位活化、吸入
用新一代皮质类固醇抗哮喘药,用于治疗成人及4岁以上儿童和青少年不同程度的哮喘。
本品CAS :126544-47-6化学结构式:
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240 2004,Vol .28,No .5
药学进展
2004年第28卷 第5期 第240 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
药理作用 体内试验表明,ciclesonide与布地奈德(budesonide)对大鼠炎症模型有类似抗炎活性,但在致胸腺和肾上腺萎缩及体重下降方面,本品更显得安全有效,其治疗比率得以改善。临床前研究进一步表明,本品可直接进入肺部,达到定位活化,较其活性代谢物更具局部抗炎活性。在两个气道炎症模型中,虽然本品的活性代谢产物与人体糖皮质激素受体的结合亲和力比其自身高100倍(K i=0.31 nmol L vs37nmol L),但吸入本品的局部抗炎活性比吸入其活性代谢物更强。在致敏B N大鼠实验中,本品及其活性代谢物抑制抗原诱导肺组织中嗜酸性细胞增多的ED50分别为0.49和1.0mg kg,抑制呼吸道嗜酸性细胞增多的ED50分别是0.75和1.97mg kg,抑制葡聚糖凝胶诱发大鼠肺水肿的E D50分别为0.72和1.08mg kg。
药动学 Ⅰ期临床试验已对ciclesonide及其活性代谢物的药动学药效学进行了评估,结果表明,其活性代谢物能抑制体内微量皮质醇,所以它可能较其他吸入皮质类固醇具有更好的疗效指数。在一项涉及6名健康男性的随机、交叉药动学研究中,受试者单剂量口服6.9mg或静注0.64mg放射性标记的本品,两周后,其口服吸收少,且几乎完全首过代谢,表明吸入治疗后再吞服本品不会改变系统浓度。另一项随机、开放、交叉试验对本品的药动学和药效学进行了评估,12名健康男性自愿者吸入或静注本品800μg,结果其活性代谢物肺部沉积率高及血清中皮质醇未被抑制。采用14C标记对本品及其主要代谢物B-9207-021在人肝微粒体中肝代谢进行的研究显示,本品首先代谢为B-9207-021,再羟化为至少两种代谢产物,其中主要代谢物的形成受一种酯酶的催化,而细胞色素P450,尤其是CYP3A4则参与其进一步的代谢。
临床研究 一项双盲、随机、平行组试验比较了预先用二丙酸倍氯米松(800～2000μg d)治疗过的365名中至重度哮喘病人分别接受两个剂量ciclesonide(400或800μg,bid,持续12周)的疗效和安全性。结果显示,两个剂量组病人的早晨峰呼气量(PE F)增加了5%,平均日症状评分均明显降低,急救药的使用也有所减少,低、高剂量组分别仅有4和2名病人因疗效欠佳而退出治疗,两个剂量组的耐受性均良好,其血清和24小时尿皮质醇浓度均有类似增加。在另一项双盲研究中,比较了209名哮喘病人早晨和晚间吸入用药(200μg,持续8周)的疗效,结果本品均能显著改善对哮喘的控制,而与用药时间无关。
在一项目多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,360名哮喘病人分别使用100和400μg本品及安慰剂,持续12周。结果显示,与安慰剂组比较,本品可明显增加早晨PEF;本品还可使1秒用力呼气量(FEV1)增加,而安慰剂则使其减少,本品各剂量组与安慰剂组间有显著差异;本品耐受性良好。
在另一项临床试验中,329名哮喘病人先使用二丙酸倍氯米松(400～800μg d)治疗2周,而后再分别使用200和800μg d本品及安慰剂治疗12周。结果,本品两个剂量组的疗效明显优于安慰剂组;本品组具有稳定的早晨PEF、FE V1和FVC(用力肺活量)值,而安慰组其值则有所下降;本品组与安慰剂组间血清和24小时尿皮质醇浓度无显著差异,且本品两个剂量的耐受性良好。
Ciclesonide已以Alvesc o商品名在欧盟、澳大利亚、瑞士、加拿大和美国申报。在美国,Altana Pharma 公司已与Aventis公司达成协议,共同开发和上市本品,后者已开始在中至重度哮喘成年病人中进行本品为期12个月的Ⅲb期临床试验,以评估本品曾在另一项Ⅲ期临床试验中使少数病人出现眼玻璃体混浊的副作用,该副作用可出现于高剂量吸入皮质类固醇时。
(范鸣,张霜玲)
2004年第28卷 第5期 第 页 Progress in Pharmaceutical Sciences 药学进展
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2004,Vol.28,No.5