阿尔茨海默病的最新研究进展

阿尔茨海默病的最新研究进展
2009-12-15 李晓光　郭玉璞

中图分类号：R74　文献标识码：A
文章编号：1005-2194(2000)12-0708-03

阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆最常见的疾病之一，是现代老龄化社会面临的严峻问题， 也是生物医学研究者面对的重大课题。

1　分子生物学进展
目前AD研究的主要挑战是病因学，而过去10年的研究进展主要集中在分子生物学方面，对AD 的诊断及治疗产生了巨大影响，我们将与临床密切的有关进展介绍如下。
1.1　基因突变　在1、14及21号染色体的基因突变主要表现为与早发型阿尔茨海默痴呆相 关 ，常染色体显性遗传，这一类患者结合家族史可用基因诊断确定，占全部阿尔茨海默病的5% ～10%。
a.淀粉样肽前体蛋白(APP)基因突变　APP基因位于21号染色体，由18个外显子组成，全长约 179KD。APP基因转录后可通过不同剪辑产生不同的mRNA及其表达产物，APP变异体由其氨基 酸总数命名。APP770是多数组织主要的变异体，含一个56个氨基酸的功能区，APP695无此功 能区。在家族性AD患者中外显子17中第2149碱基可发生APP770中的APP717或APP695中642位 的点突变，Val突变为lle或Gly或Phe，使1～40/1～42Aβ比例减少，外显子16也发现多处点 突变。总之，突变发生在靠近APP基因Aβ编码区及其周围，致病性突变可使Aβ或Aβ1～4 2增 加。Aβ序列(APP683 Gln→Glu)突变有时也导致遗传性脑出血伴淀粉样蛋白病变。最近研究 表 明人血浆中Aβ以1～40为主，随年龄增长而增加，而在FAD患者血浆中Aβ1～42(3)明显 增加，某些散发AD也达到FAD的水平。
b.早老素-1(PS-1)基因突变　50%～70%早发型常染色体显性遗传AD与14号染色体长臂的基因 片段有关，此基因命名为早老蛋白-1，长约75KD。有10个编码蛋白质的外显子，有2个编码5 ’非翻译区的外显子。PS能编码7个跨膜区蛋白。1个含有467个氨基酸的蛋白质序列，有报 道可见42个非保守区的突变，其中5个突变导致了氨基酸置换。
c.早老素-2(PS-2)基因突变　另一些早发型AD与1号染色体上STM2基因有关，因与PS-1基因 有同源性，改称早老蛋白-2。PS-2基因与PS-1基因的产物部分氨基酸序列相同，结构类似， 在脑内的表达方式也类似，PS-2 mRNA与PS-1 mRNA仅在神经元内能检测到。免疫组化分析表 明 PS-1位于粗面内质网和高尔基器。研究表明早老蛋白在AB代谢中起重要作用。PS-1表达缺陷 导致APP跨膜区r-分泌酶催化的蛋白酶解反应急剧减弱。抗PS-1抗体可和 老年斑起免疫反应。
1.2　高危基因　大多和共同人群多态性(common population polymorphisms,CPPs)相关， 是一种敏感因素，使AD发

病的危险性加大，但与发病无直接关系
。
a.载脂蛋白E(ApoE)基因的多态性与AD　ApoE基因是影响老化的最重要的因素之一，ApoE基 因位于19号染色体，包括三个亚型即ApoE2，ApoE3和ApoE4，6个表现型。迟发性家族性和散 发性AD发生的危险性与ApoE4等位基因的量及年龄有关。ApoE2基因为保护性因素，而携带Ap oE4等位基因是AD发病的危险因素，具有ApoE4等位基因者比无该基因者患病危险性高10倍。 尽管如此，尚未能证实AD发病和进展与ApoE4等位基因有直接关系，相当多的人群有ApoE4等 位基因但不发病，而许多AD患者并未携带ApoE4等位基因。因此，美国国立老年病研究所与 AD及相关疾病协会不主张应用ApoE基因的分析预测无症状人群AD危险性，也 不可作为单独的诊断指标。
b.a2-巨球蛋白基因(A2M)　A2M位于12号染色体，与80岁之后发病的极晚发型AD相关，而此 时ApoE4等位基因的存在不增加发病的危险性。
c.白介素1基因(IL-1A和IL-1B)　最新研究发现白介素1基因(IL-1A和IL-1B)与早发型AD有关，这一研究突破了以往认为早发型AD与炎性反应无关而只存在于晚 发型的 观点，IL-1A和IL-1B多态性可能增加了脑内细胞因子介导的炎性反应。Nicoll等发现在白介 素1基因促进子区域-889位点上的IL-1A*2(T)等位基因在AD发病中有3倍危险性。如果IL-1A* 2和IL-1B*2同时存在，AD发病危险性增加到10倍。目前研究尚不能排除这两个等位基因或邻 近区域与AD不平衡遗传连锁的可能性。
d.HLA A2基因　一项研究表明AD与主要组织相容性复合体基因有关，HLA A2基因定位于6号染色体，具有A2等位基因的晚发型AD患者发病年龄显著提早，但与其它基因连锁不平衡 的可能 性需进一步研究。
e.a1-抗糜蛋白酶A等位基因多态性　有人发现抗糜蛋白酶A与AopE4的等位基因有协同作用， 与AB相加可使神经纤丝增加而沉淀于老年斑核心。
f.脂蛋白受体相关蛋白基因定位于12号染色体，推测与ApoE及APP的细胞内吞有关。

2　AD的生物学标志物研究进展
临床诊断影响因素较多，常漏诊和延误诊断，对AD生物学标志物研究是近年的热点之一。目 前较常见的检查为ApoE4基因型的鉴定，但其只是风险评价，不能作为确诊指标。正常人脑 脊液中Aβ水平高，tau蛋白水平低，AD脑脊液中Aβ水平降低，tau蛋白水平升高，两项检查 结合对AD诊断有帮助。但因为部分非AD痴呆中也存在类似表现及存在Aβ和tau蛋白水平同时 高或低的情况无法解释限制了它的临床应用。AD7C-NTP是存在于神经元中的一种41KD的蛋白 质，在AD患者脑内选择性升高，和其病理过程相关，AD7C-NTP基因也只在

神经元表达，AD患 者脑脊液中AD7C-NTP表达升高，新近研究发现脑脊液AD7C-NTP的水平
与Blessed痴呆量表评 分呈正相关，AD7C-NTP作为AD早期诊断和确诊的生物化学标志正引起越来越多的关注。

3　AD神经影像学研究进展
目前AD诊断尚无明确的诊断指标，确诊仍需尸检发现老年斑，神经元纤维缠结及特定部位的 神经元选择性减少，而这在活着的患者是无法做到的。临床实践中，用临床标准诊断的准确 率为80%，但满足临床标准的患者已经有痴呆表现，其广泛的认知障碍已造成工作或社会功 能下降。为了早期诊断AD，基因检测、外周血生物化学标记物及神经影像学都是目前研究的 热 点，前两者如前所述，而神经影像学为判断早期代谢或结构变化提供了证据。神经影像学理 想的结果是显示该病的组织学改变如淀粉样沉淀和神经纤维缠结，但现在技术还达不到。目 前应用CT和MRI能显示神经元减少和组织溃变等表现为组织缺失的影像，MRI显示AD的异常改 变比CT敏感，能将95%的AD患者与正常人鉴别开，通常在MRI的T1像冠状面显示颞叶、海马、 内嗅区和杏仁核等结构，并进行体积测量。最新神经病理学研究表明，AD在扩展至新皮质之 前 起始于中颞叶，特别是内嗅区和海马。应用MRI研究表明，在轻度AD患者海马和内嗅区的体 积 减少25%，而且认为内嗅区萎缩更早。通常用T2像显示脑白质，AD无病变或病变较轻而血管 性痴呆脑白质病变严重。而正电子发射体层摄影(PET)显示AD患者大脑半球颞顶叶皮质葡萄 糖代谢降低，表现为低代谢区或代谢缺损区，该表现的敏感性有94%～97%。其部位的特征性 可与匹克病、帕金森综合征痴呆、亨廷顿痴呆和克雅病鉴别。