分子药理学

受体药理学

1.受体：细胞膜受体：离子通道型受体、G 蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体

细胞内受体：核受体

2.离子通道型受体：是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，能识别配体并与其特异结合。 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超

极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传递信息，产生

生物效应。

3.G 蛋白偶联受体：G protein coupling receptors ，GPCRs

目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过分子克隆技术确定了上百种G 蛋白耦联受体结构。此型受体与配体结合后，效应时程一般为数秒到数分钟。

G 蛋白偶联系统：表面受体(七次跨膜)、G 蛋白和效应物

G 蛋白的活化启动信号转导

信号转导途径的基本模式：配体+受体——G 蛋白——效应分子——第二信使 ——靶分子——生物学效应

第二信使：G-蛋白、cAMP,、cGMP 、肌醇磷脂、 Ca 2+

4.酪氨酸蛋白激酶受体：与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体、表皮生长因子受体、血小板生长因子受体等。效应时程一般为数小时。

作用模式：⑴配体（如表皮生长因子、胰岛素）与受体结合，引起受体二聚化；

⑵二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一

过程称为自身磷酸化；

⑶利用酪氨酸蛋白激酶活性进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效应

5.核受体：位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA 的顺式作用元件结合，调节基因转录。 效应时程为数小时甚至数天。

高度可变区：位于N 端，为转录激活结构域

DNA 结合区：位于中部，含有锌指结构

铰链区：含有核定位信号

激素结合区：位于C 端，结合配体或热休克

蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录

作用模式：⑴在细胞内，受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态；

⑵配体（如皮质醇等甾体激素）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下

来，从而使受体暴露出DNA 结合位点而被激活；

⑶与靶基因结合，调节其转录、表达，从而影响靶细胞的代谢。

配体与受体结合的部分在细胞膜的外表面，而腺苷酸环化酶在膜的内表面，那么，信息是怎样由受体传到腺苷酸环化酶系统的？

细胞信号转导

1.细胞信号转导的基本路线

细胞外信号——受体——细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化——激活的信号转导分子进入胞核——进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区——基因表达改变

2.蛋白激酶PK

⑴大多数第一信使→第二信使水平升高→激活蛋白激酶→底物蛋白质磷酸化→蛋白质构象改变，特定生物学效应。

⑵蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和最重要的公共通路。

⑶磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，

取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。

⑷蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。

⑸蛋白激酶是催化ATP γ-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。

⑹蛋白磷酸酶：催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在。 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶。分类如右：

3.信息的转导途径

（一）Gs/Gi-AC-cAMP-PKA 信号途径：胞外信号——受体——G 蛋白——AC ——cAMP

——PKA ——蛋白质磷酸化——生物学效应

PKA 的作用

(1)对代谢的调节作用：通过对效应蛋白的磷酸

化作用，实现其调节功能。

(2) 对基因表达的调节作用

（二）Gq-PLC-DAG/IP3信号途径

PKC 的生理功能

(1)调节代谢：活化的PKC 引起一系列靶蛋白

的丝 、苏氨酸残基磷酸化。

靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。

(2)调节基因表达

（三）GC-cGMP-PKG 信号途径

PKG 的功能：使有关蛋白或酶类的丝、

苏氨酸残基磷酸化。

生物学效应：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。

NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。

（四）酪氨酸蛋白激酶途径

酪氨酸蛋白激酶分类：受体型TPK（位于细胞质膜上）：如胰岛素受体、生长因子受体

非受体型TPK（位于胞浆）：如底物酶JAK编码的TPK

(1)受体型TPK-Ras-MAPK途径

组成：催化性受体、GRB2、SOS、

Ras蛋白、Raf蛋白、MAPK系统

Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性

MAPK系统：包括MAPK、MAPK激酶

（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），

是一组酶兼底物的蛋白分子。

Ras蛋白：原癌基因产物，

类似于G蛋白的G 亚基

GRB2：生长因子受体结合蛋白2

SH2域：能识别磷酸化的酪氨酸残基

并与之结合

SOS：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP 换成GTP

(2)非受体型TPK信号途径（JAKs-STAT途径）

配体与受体结合导致受体二聚化——二聚化受体激活JAKs——JAKs将STAT磷酸化——STA T形成二聚体，暴露出入核信号——STA T进入核内，调节基因表达

STAT：信号转导和转录活化因子

一氧化氮生物系统及其药理学作用

1.NO的代谢：⑴很快被氧化代谢，半衰期3～5s，故仅限于局部发挥作用；

⑵代谢产物为硝酸根和亚硝酸根；

⑶NO还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。

2.NOS的生物学分类

①内皮型（endothelial NOS，eNOS），又称Ⅲ型NOS、NOS-3，主要存在于血管内皮细胞、血小板、心肌内膜及脑和神经组织中。扩张血管，保护内皮

②神经元型（neuronal NOS，nNOS），又称I型NOS、NOSL-1，主要存在于脑、脊髓和外周非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，当相应神经元需要时，催化产生极微量的NO。

神经细胞损伤

③诱生型NOS （inducible NOS，iNOS），又称Ⅱ型NOS、NOS-2，存在于除神经元外的多种组织中，正常情况下不表达，但在炎症和免疫反应剌激下，iNOS mRNA被诱导表达。

促进炎症反应

3.在GC-cGMP-PKG信号途径中，NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合，引起鸟苷酸环化酶构象改变，酶活性增高，由GTP生成的cGMP，作为第二信使，产生生理效应。

4.硝酸甘油扩张血管的机制

5.勃起功能：阴茎海绵体平滑肌内的

cGMP由5型磷酸二酯酶(PDE5)降解，

而此作用可被药物西地那非（万艾可）

特异性地抑制，从而防止NO引发的细

胞内cGMP信号快速消失，维持海绵体

平滑肌细胞舒张、增加血流量。

6.一氧化氮对机体生理的作用：主要在心血管系统、生殖系统、免疫系统。

⑴维持血管平滑肌紧张度；⑵调节离子通道开放；⑶控制血管有关的血流动力学特性；

⑷抑制心肌收缩力；⑸对心肌细胞凋亡的调控；⑹抑制血小板聚集和粘附；⑺抑制血细胞黏附；

⑻调节血管平滑肌细胞增生；⑼促进血管增生；⑽清除氧自由基；

7.NO产生不足会影响心血管系统的正常功能，但另一方面，过量的NO又会导致心脏损伤。在心肌缺氧条件下，eNOS水平代偿性地增加，从而增加NO的产生，NO继而松弛血管，改善心脏供血；但同时NO又与IRI过程中生成的超氧阴离子自由基协同损伤心肌。在这一病理生理条件下，NO呈现出典型的“双刃剑”效应，既具有保护作用，又能引起损伤。

8.eNOS与心血管疾病：⑴NO能激活sGC，通过升高细胞cGMP的水平舒张血管，降低血压，抑制血管平滑肌增殖和血小板粘附。

⑵血管内皮细胞产生的NO对维持心血管系统的正常生理功能有着积极作用。

⑶eNOS基因表达和活性对NO生成和对心脑血管疾病发生、发展产生重要的影响。

自由基损伤学说及抗氧化剂

1.自由基：是指外层电子轨道带有一个或多个未成对电子的分子、原子、离子或者基团。

2.活性氧（ROS）：是指分子氧在还原过程中的一系列中间产物。

活性氧包括以自由基形式存在和不以自由基形式存在的具有高活性的中间产物。

在生理情况下活性氧可维持在极低水平，参与机体生长发育的调控，信号转导、诱导增殖与分化、诱导凋亡，调节运动等多种生理过程，在生物体内发挥着重要的功能。

3.超氧阴离子(O2·-)

化学性质：O2·-在细胞内可直接导致DNA损伤，并可使过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和肌酸激酶失活，其细胞毒性作用主要通过衍生产生H2O2和OH·。

清除：细胞内有SOD起清除作用。

4.过氧化氢(H2O2)

化学性质：H2O2的性质较稳定，半衰期最长，可以穿透大部分细胞膜，因而可以发挥重要的信使功能，但这一特性也增加了其细胞毒作用。

清除：H2O2在体内可经过氧化氢酶作用降解为水和氧气。

5.羟自由基(OH·)

化学性质：OH·是已知活性最强的氧化剂，化学性质极为活泼，几乎可以与所有细胞成分发生反应，对机体危害极大。但是由于其作用范围小，仅能与它的邻近的分子反应。

清除：主要通过抗坏血酸、GSH（或其他的硫醇）、褪黑色素、NADPH等活性物质及细胞色素P450体系降解和清除。

6.过氧亚硝基阴离子（ONOO-）

化学性质：ONOO-作为一种强氧化剂，可以介导蛋白巯基和非蛋白巯基的氧化，并可氧化细胞膜脂、蛋白及DNA，导致细胞损伤和疾病的发生或介导信号转导。

降解：在碱性条件下，ONOO-比较稳定。一旦质子化，立即分解产生类羟基和NO2自由基。

7.氧化应激与心血管疾病

氧化应激与动脉粥样硬化、NADPH氧化酶与动脉粥样硬化、氧化应激与高血压

8.自由基的信号转导途径

EGF Receptor Protein Tyrosine Phosphatases Insulin Receptor Kinase Activity Cytoplasmic Protein Kinases MAPK Cascades Protein Kinase C Isoforms Cytosolic Ca2+ Concentrations Transcription Factor

9.机体对自由基的防御

10.自由基的检测

⑴化学发光法：

检测原理：活性氧、氧自由基与发光增效剂反应，释放能量，产生化学发光。

检测对象：超氧阴离子、羟自由基、H2O2 和脂质过氧化产生的自由基都可以产生化学发光。优点：灵敏、快速、操作简单、价格低廉。

缺点：非特异性。另外，几乎所有的氧化剂，如次氯酸、高锰酸钾等都可以与发光增效剂反应，产生化学发光，严重干扰活性氧的检测。Fe2+也可以产生非常强的化学发光。

⑵二氢乙啶(Dihydroethidium, DHE)：

检测原理：可自由透过活细胞膜进入细胞内，并被细胞内的超氧阴离子氧化，形成氧化乙啶；氧化乙啶可掺入染色体DNA中，产生红色荧光。用流式细胞仪或荧光显微镜可直接观察，是一种快速简便的组织或培养活细胞中ROS经典检测方法。

⑶Lucigenin (光泽精)-Enhanced Chemiluminescence：

检测原理：在碱性条件下，光泽精与超氧阴离子等过氧化物作用形成激发态N2甲基吖啶(N2methylacridan)。并发出450nm的激发光，测量此激发光的强度即可定量产生的超氧阴离子的浓度。可以定量，检测时间长，并需要新鲜组织样本。

⑷2’, 7’-二氢二氯荧光黄双乙酸钠(DCFH-DA)：

检测原理：DCFH-DA本身没有荧光，可以自由穿过细胞膜，进入细胞内后，可以被细胞内的酯酶水解生成DCFH。而DCFH不能通透细胞膜，从而使探针很容易被装载到细胞内。细胞内的活性氧可以氧化无荧光的DCFH生成有荧光的DCF，检测DCF的荧光就可以得到细胞内活性氧的水平。

11.影响自由基的药物

⑴抗氧化药物

①维生素类及内源性物质，如维生素E、维生素C、维生素A、GSH等；

②活性氧防御酶类，如SOD、过氧化氢酶、过氧化物酶、Co-Q类等；

③化合物，如SOD模拟化合物、普罗布考以及一些传统药物如硫酸锌、甘露醇、钙拮抗药、血管紧张素转化酶抑制药、肼肽嗪、乙酰半胱氨酸、β2受体激动药及阻断药等；

④中药及其有效成分，如银杏、丹参、云芝及其所含的黄酮类、酚类、多糖类等。

⑵促氧化药物

①化学性直接产生自由基及活性氧；

②通过作用于机体防御机制，促进机体内自由基、活性氧产生。巨噬细胞、中性粒细胞在对侵入机体的抗原通过吞噬作用而进行消化分解的同时，产生超氧化物、过氧化物以破坏抗原。例：莫特沙芬进入机体后可选择性定位并在癌细胞中蓄积，破坏细胞代谢，产生ROS 并促使细胞凋亡。临床前研究显示莫特沙芬可加强放疗及几种常用化疗药的疗效。

老年性痴呆发病机理及药物治疗研究

1.老年痴呆症：又称阿尔茨海默病，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。

2.老年痴呆症(AD)的病理特征：神经元的变性丢失、大量老年斑的沉积、神经纤维纠缠

3.阿尔采默病的病理改变特点：

⑴神经细胞间的神经炎性斑块(neuritic plaques, NP)

⑵神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)

⑶神经元丧失与突触改变

4.神经炎性斑块（NP）

⑴这种斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中

⑵在AD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶性的结构

⑶斑块由中心的?-淀粉蛋白和周围异常的轴突和树突组成

⑷主要是由β淀粉样蛋白(β-amyloid ，Aβ)沉积所致

⑸Aβ来自淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP)经α、β、γ-分泌酶水解而来

⑹α、γ-分泌酶使APP水解成sAPP ，具有神经保护作用，阻止Aβ的形成

⑺β、γ-分泌酶则使APP水解成Aβ１-４０或Aβ１-４２

5.神经原纤维缠结(NFT)

⑴细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构

⑵纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成

⑶被损伤的神经微管的残余

6.阿尔采默病的发病机制：β淀粉样蛋白学说、tau蛋白学说、阿尔采默病的分子遗传学

7. β淀粉样蛋白学说：⑴弥散性斑块——非聚集Aβ——刚果红染色

⑵毁坏性斑块——机制还没认识

⑶老年斑

8.Tau蛋白：⑴属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分布于神经元轴突内。

⑵主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。

⑶tau蛋白的异常改变：AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化

9.tau蛋白磷酸化的调节

⑴蛋白磷酸酯酶：使tau 蛋白去磷酸化，如ＰＰ-１、ＰＰ-２Ａ、ＰＰ-２B

⑵蛋白激酶：使tau 蛋白磷酸化，

包括脯氨酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK）

⑶PDPK：GSK-3、CDK 2/5、MAPK

⑷non-PDPK：PKA、PKC、CaM K?

10.蛋白激酶——GSK-3：受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节

11.蛋白激酶— MAPK：主要有3种亚型：

细胞外信号相关蛋白激酶（ERK）、C-Jun氨基末端激酶（JNK）、P38

12.AD的分子遗传学

⑴早发家族性：1q31-32, PS2基因，12个外显子，448个氨基酸

14q24.2-24.3, PS1基因，10个外显子，4467个氨基酸，与APP加工转运有关21q21.1-21.3, APP基因，19个外显子

⑵晚发家族性、散发性：19q13.2,

ApoE基因（有2、3、4三个等位基因）

13.胆碱能退化：目前的治疗重点

细胞凋亡

1.细胞凋亡：体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动死亡过程，又称程序性细胞死亡。

生理学意义：确保组织器官正常发育、生长；维持内环境稳定；发挥积极的防御功能。

2.凋亡细胞变化

⑴形态学特征：凋亡细胞与周围细胞脱接触；胞膜空泡化；细胞皱缩、出芽；核固缩、染色质边集；凋亡小体。

典型的凋亡小体（apoposis boby）：由透亮空泡和不透光的浓密的核碎片两部分组成。

⑵生化改变：DNA片段化断裂；蛋白质降解。

4. 是造成肿瘤、自身免疫性疾病的主要发病机制之一。——细胞凋亡不足

这与老年性痴呆、心肌缺血/再灌注损伤等发病有关。——细胞凋亡过度

5.细胞凋亡的过程：凋亡信号转导、凋亡基因激活、细胞凋亡的执行、凋亡细胞的清除

6.细胞凋亡的生化改变：⑴DNA的片段化“梯”状条带

⑵内源性核酸内切酶激活及其作用

⑶凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用

⑴DNA的片段化“梯”状条带为细胞凋亡主要特征

①几乎所有凋亡细胞均有核小体间的裂解，导致DNA 的断裂；

②DNA降解过程的特异性：不伴有组蛋白和其它核蛋白的降解；

③染色质在核小体间的裂解是凋亡细胞和形态改变的基础；

④DNA fragmentation是凋亡的“golden marker”。

⑵内源性核酸内切酶激活及其作用

由一系列胞内信号转导环节激活，执行染色质DNA切割

⑶Caspase 9 激活，需要通过CARD（caspase-recruitment domain)、Apaf-1、细胞色素c、ATP等多个因子的参与Caspases在凋亡中的主要作用

①灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）；

②水解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体（apoposis boby）；

③在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白，使该蛋白获得或丧失某种生物学功能

7.细胞凋亡的调控

⑴细胞凋亡的诱导因素

①生理活性因子：TNF家族(Fas-L,TNF)、TGF、神经递质(谷氨酸、多巴胺)、生长因子撤退、GC等

②损伤相关因子：热休克、病毒感染、自由基、癌基因、抑癌基因、放射线等

③化疗药物④毒素：乙醇、β-淀粉样肽

⑵细胞凋亡的抑制因素

①凋亡相关基因的抑制作用：p53、bcl-2、bcl-XL等。

②生理性抑制剂：生长因子、细胞外基质、锌、雄激素、雌激素等

③病毒基因：腺病毒E1B、杆状病毒p35、棒状病毒IAP、牛痘病毒CrmA、EBV、BHRF1等

④药物：Calpain抑制剂、caspases抑制剂、促癌剂、佛波豆蔻乙脂(PMA)等

⑶凋亡信号转导系统特点：①多样性：不同种类的细胞系统不同

②偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联

③同一性：多因素，共用同一系统触发

④多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径

⑷细胞凋亡相关基因

①抑制凋亡基因：bcl-2；②促进凋亡基因：fas，P53；③双向调控基因：c-myc，bclx

8. c-myc诱导细胞增殖，也能诱导细胞凋亡。当生长因子存在，bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。

bcl-2一类是抗凋亡的，另一类是促进凋亡的。抗凋亡机制：①直接的抗氧化；②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；③抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用；④抑制Caspases激活；

⑤维持细胞钙稳态。

fas又称作APO-1或CD95，属TNF受体和NGF受体家族。对细胞凋亡有促进作用。基因产物为45KD的跨膜蛋白。Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合导致靶细胞走向凋亡。

ICE蛋白酶家族，又称Caspases。启动子Caspases：Caspases8、9和10；

效应子Caspases：Caspases3、6、7 p53，野生型P53基因具有诱导细胞凋亡的功能——“分子警察”。

9.细胞凋亡发生机制：⑴氧化损伤：形成严重的氧化应激状态⑵钙稳态失衡⑶线粒体损伤

10.细胞凋亡的生物学意义

⑴发育从低等动物到高等动物的发育，都存在着程序性细胞死亡的现象。

⑵免疫系统淋巴细胞发育分化成熟过程中，始终伴随着细胞凋亡。

⑶衰老细胞凋亡与许多年龄相关疾病有直接或间接的联系。

⑷损伤与修复

⑸肿瘤发生细胞增殖与死亡的速度平衡失调。

⑹病毒致病病毒表达抗凋亡蛋白。

11.神经元等非增殖细胞发生凋亡的意义：避免细胞重新进入细胞周期，特别是遇到致转化刺激信号时。如向终末分化的细胞中转染oncogene可引起细胞凋亡，而非增殖。

12.HIV-1感染后可引起CD4+T淋巴细胞的凋亡，且可能由病毒被膜蛋白复合体gp120介导。AIDS患者外周血淋巴细胞Fas/Apo水平明显提高，可迅速诱导细胞凋亡。由此，通过控制凋亡过程是否可以预防或延缓AIDS的进展。

13.细胞凋亡不足与过度并存：动脉粥样硬化即属于这种情况，对内皮细胞而言是凋亡过度，对平滑肌细胞来说则是凋亡不足。

14.合理利用凋亡：促凋亡：局部肿瘤热疗；高温43℃、30min

15.细胞凋亡的检测方法：①细胞凋亡的形态学检测、②磷脂酰丝氨酸外翻分析（Annexin V 法）、③线粒体膜势能（ψ?mt）的检测、④DNA片断化检测、⑤TUNEL法、⑥Caspase-3活性的检测、⑦WB检测、⑧凋亡相关蛋白TFAR19的表达和细胞定位分析

16.细胞凋亡的形态学检测

⑴光学显微镜和倒置显微镜：未染色细胞：凋亡细胞的体积变小、变形，细胞膜完整但出现发泡现象，细胞凋亡晚期可见凋亡小体。染色细胞：常用姬姆萨染色、瑞氏染色、苏木精染色等。凋亡细胞的染色质浓缩、边缘化，呈新月状附在核膜周围。

⑵荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜：一般以细胞核染色质的形态学改变来评判细胞凋亡的进展情况。常用的DNA特异性染料有：HO，Hoechst 33342；HO，Hoechst 33258；DAPI。

⑶电子显微镜观察：电镜观察凋亡细胞体积变小，细胞质浓缩。凋亡Ⅰ期的细胞核内染色质高度盘绕，出现许多称为气穴现象的空泡结构。细胞凋亡的晚期，细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。

17.磷脂酰丝氨酸（PS）外翻分析（Annexin V法）：磷脂酰丝氨酸正常位于细胞膜的内侧，在凋亡早期，PS可从细胞膜的内侧翻转到细胞膜的表面，暴露在细胞外环境中。Annexin-V 是一种分子量为35~36KD的Ca2+依赖性磷脂结合蛋白，能与PS高亲和力特异性结合。18.线粒体膜势能（ψ?mt）的检测：线粒体荧光染料：Rhodamine 123、DiOC6（3）、JC-1、TMRM等对线粒体膜电位非常敏感，其荧光的增强或减弱说明线粒体内膜电负性的增高或降低。

19.DNA片段化分析：细胞凋亡时主要生物化学特征是其染色质发生浓缩, 染色质DNA在核小体单位之间的连接处断裂，形成180~200bp整数倍的寡核苷酸片段，在凝胶电泳上表现为梯形电泳图谱。

20.凋亡相关蛋白TFAR19蛋白的表达和细胞定位分析：人类新基因，它是促进细胞凋亡的增强剂。凋亡早期TFAR19表达水平增高并出现快速核转位现象，伴随着细胞核形态学的变化，持续较长时间，在凋亡小体中仍然可见。

20.细胞凋亡的形态学：细胞凋亡的形态学变化主要表现为：细胞皱缩(cell shrinkage)，失去细胞连接(cell junction)，微绒毛(microvilli)消失，发泡(blebbing)，染色质浓集并靠近核膜，形成沿核膜收缩的新月状体(crescents)，形成凋亡小体(apoptotic body)等。

褪黑激素

1.褪黑激素必需的一种关键酶，称为羟基吲哚甲基转换酶。

2.褪黑激素可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及软泡刺激素的含量均降低，并可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量。

3.褪黑激素分泌具有明显的昼夜周期，表现为白天分泌量少，而夜晚的分泌量大大增加，这种生物节律实际上是光暗的调控。

4该激素主要是调整入睡的时间节律，使睡眠的发生时间产生位移，而对睡眠的过程以及持续时间并无直接影响。

5褪黑激素被认为是迄今为止人类所发现的最强的抗氧化药物。该激素已作为保健药物和食品添加剂，尚未发现不良反应，有显著的催眠作用。

6.对不同脑区的谷氨酸含量无明显影响，却使下丘脑内ν-氨基丁酸（GABA）水平显著升高。

药物构效关系与新药分子设计

1.药靶：能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子。

2.以受体为靶点：理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效；而特异性是指药物对疾病的某一生理生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型相结合。

孤儿受体：是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配体。

3.以酶为靶点：酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。

4.以离子通道为靶点：离子通道的阻滞药和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。

5.以核酸为靶点：可将癌基因作为药物设计的作用靶点，利用反义技术抑制癌细胞增殖。

6.构效关系：是指药物化学结构与其对受体的亲和力以及内在活性等间的关系。

7.新药创制：①安全性、有效性、稳定性、可控性；②化学结构是创制新药的起始点、主要点；③药物分子设计是新药创制主要途径和手段。

8.新药创制的四要素：①药物作用靶标的确定；②活性评价系统的建立；——药理学范畴

③先导化合物的发现；④先导化合物的优化。——药物化学内容

9.药物分子设计的策略基础

⑴药物分子的多样性：①天然生物活性物质；②组合化学方法制备化学库；③生物活性物质库。

⑵药物分子的互补性：①配体与受体相互作用的本质是分子识别。

②分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。

⑶药物分子的相似性：

①基于内源性配体分子的药物设计；②过渡态类似物；③肽模拟物；④生物电子等排置换；

⑤剖裂物、同系物、插烯物、合环和开环；⑥药物合成的中间体；⑦基于代谢转化。

10.前药的特征

⑴原药与暂时转运基团以共价键连接，在体内可断裂，形成原药。

⑵前药无活性或活性低于原药。⑶前药或暂时转运基团无毒性。

⑷前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且在体内应当尽量减少前药的直接代谢。

单克隆抗体与肿瘤的导向治疗

1) 简介鼠源性单克隆抗体制备的原理。

单克隆抗体是将抗体产生细胞与具有无限增殖能力的骨髓瘤细胞相融合，通过有限稀释法及克隆化使杂交瘤细胞成为纯一的单克隆细胞系而产生的与单一抗原决定簇结合的抗体。

2) 简介单克隆抗体的应用。生物导弹

一、用作诊断试剂

⑴检测淋巴细胞表面分子，区分不同分化阶段的淋巴细胞，鉴别淋巴细胞；

⑵鉴定病原体，准确诊断传染病；

⑶用于肿瘤的诊断和分型；

⑷激素类单抗用于测定体内激素含量，判断内分泌的功能状态。

二、用作研究工具

⑴纯化抗原；⑵分析和探查抗原结构；⑶分析抗原决定簇分子的功能。

三、用于疾病的治疗

⑴抗细胞表面分子单抗，用于移植排斥反应的防治；

⑵抗细胞因子单抗用于自身免疫性疾病的治疗；

⑶抗肿瘤单抗用于肿瘤的导向治疗。

3) 为什么要对鼠源性单克隆抗体进行改造使之人源化？有哪些方法？

鼠来源的单抗在人体内是外源物质，很可能会产生人体免疫系统对它的排斥反应：产生抗鼠的抗体，叫做人抗鼠抗体（HAMA）反应。HAMA反应对鼠源的单抗分子有着较强的破坏作用，严重影响了鼠源单抗在人体内的功效，所以非常有必要改进鼠源单抗。

方法：⑴EB 病毒转化技术

⑵细胞工程单克隆抗体技术

①人-鼠杂交瘤单克隆抗体；②人-人杂交瘤单克隆抗体；③EB 病毒转化-融合技术；

④转基因动物制备单克隆抗体；⑤重症联合免疫缺陷小鼠制备单克隆抗体

⑶人单抗制备技术的发展（新基因工程技术）

慢性心功能不全的发病机制与药物治疗

1. CHF的分子生物学基础：除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子生物学的改变。

⑴交感神经的激活与β1受体信号转导的变化（重点讲授）

⑵内分泌的异常激活：①肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活；②A VP（精氨酸加压素）释放增加；③内皮素；④心钠素（心房肽，ANF）；⑤其他内源性调节物；

⑶兴奋-收缩偶联障碍

2. 交感神经的激活与β1受体信号转导的变化：β受体是典型的G蛋白耦联受体(GPCRs)家族的成员。它与经典的G蛋白的兴奋性亚单位(Gs)-腺苷酸环化酶(AC)-环一磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号通路相耦联，导致一系列功能蛋白的磷酸化。当应激或运动时，心脏的β受体兴奋使心肌收缩力加强、心输出量增加，因此，β受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制。但是，长期的β受体兴奋却能导致受体反应性的减弱（即受体减敏）。目前认为，β受体减敏是PKA的负反馈调节或者G蛋白耦联受体激酶(GRK)作用的结果，特别是GRK中的GRK2，也称为β受体激酶1 (βARK1) 。

休克的发生机制与抗休克药物

1.针对休克发生的分子机制，如何设计、研发休克治疗药物？

2.休克发生分子作用的机制有什么样的新思考？

体液因子在休克过程中的作用：在休克发生过程中，微血管功能障碍是组织器官损害的决定因素，因此，对微血管的调节作用显得非常重要。而体液因子对微血管的调节作用比神经因素更加敏感和重要，故此内容为本章的重点。

休克的体液因子的定义：要符合三个条件：①休克时大量存在血液中；②外源性或内源性此体液因子可致休克；③抑制此类体液因子释放可减轻休克的程度。

具体的休克体液因子及作用：（1）CA、RAS、组胺、5-HT(比较熟悉)

（2）溶酶体酶-肽类休克因子：心肌抑制因子、心脏抑制物质、肠因子。

（3）血小板活化因子：与休克程度相关。（4）内皮素（5）花生四烯酸

（6）降钙素基因相关多肽（CGRP) （7）内源性阿片肽样物质（EOS)

（8）活性氧（ROS)和活性氮(RNS) （9）细胞因子：TNF、IL-1、IL-6、IFN-γ。（10）趋化因子超家属：α（CXC）趋化因子、β(CC)趋化因子、γ(C)趋化因子、δ(CX3C)趋化因子。肠因子是小肠绒毛严重缺氧时溶酶体释放的产物。①耐热；②相对分子量：500-1000；

③有水溶性和脂溶性两种；④抑制心血管功能，加重休克。

内皮素是目前所知作用最强的血管收缩肽，主要由内皮细胞合成。

降钙素基因相关多肽（CGRP)：最强的内源性血管舒张物质

①休克早期→CGRP →改善小肠和重要脏器的血液供应（代偿作用）；

②休克晚期→大量CGRP →BP↓，HP↑，免疫抑制，肠道水肿、坏死等→休克加重。

内源性阿片肽样物质（EOS)：作用：BP↓，CO↓，HR↓；降低血压机制未清。

ROS：作用：抑制PGI2产生，血栓形成，缺血加重。

RNS：作用：①血管扩张，血压下降；②细胞毒作用，心肌收缩力下降；

③抑制纤溶酶原激活物抑制剂，促进DIC产生。

肿瘤坏死因子( TNF)：作用机制为：①作为内生性致热原引起机体温度的升高；②通过直接抑制血管平滑肌，诱导内皮细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生大量NO 和PGI2，引起血管扩张，血压下降，组织灌流减少；③通过NO依赖和非依赖机制破坏血管屏障的完整性，使毛细血管通透性增加，血浆外渗，回心血量减少；④抑制具有抗凝作用的C蛋白活性和组织纤溶酶原活化素的表达，刺激纤溶酶抑制。

白介素(IL)：①能促进肝脏急性期反应蛋白的合成，促进活化中性粒细胞的趋化、聚集，促进其他细胞因子的合成、释放；②IL-1还具有降低血压，增强内皮细胞的促凝活性及组织因子和血小板激活因子(PAF)的合成，引起血液凝固性增加；③IL-1β和TNF-α单独或联合运用均能抑制心肌功能，主要是降低心肌收缩功能和心室搏出量。

IL-6：①IL - 6由单核细胞和纤维细胞分泌，它可以刺激活化B细胞增殖及其免疫球蛋白的转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列的急性期蛋白；②创伤失血性休克时，肠道通透性增加与肠道局部和全身IL-6合成上调有关；③休克时血清IL-6的含量升高比TNF -α延迟，但当其水平持续升高时，患者的病死率也会随之上升。

IL-8：IL-8由单核-巨噬细胞、内皮细胞生成，IL-8对粒细胞有强大的趋化性，能使粒细胞脱颗粒，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激单核巨噬细胞、中性粒细胞分泌多种炎性递质，它还能加强其它因子的作用。

趋化因子超家属：作用：介导炎症反应；缺血再灌注损伤等。

抗休克药物：（一）作用于心脏和血管的药物；（二）花生四烯酸代谢抑制药；

（三）糖皮质激素；（四）代谢性治疗药物；（五）新型抗休克药物。

自身免疫病的分子病理机制与消炎免疫药物

自身受体与自身免疫疾病（AID）：不是两个等同的概念！

自身免疫疾病的分子病理机制：T淋巴细胞在自身免疫中起关键作用！！

在正常的情况下，由于免疫忽视，外周去除/失能，以及抑制T细胞或调节T细胞（TR 细胞）的作用，针对自身抗原的T细胞（SRT细胞）对正常细胞不起损害作用。其中TR细胞起外周免疫耐受的关键性作用。

自身免疫疾病分子机制：

1.Th细胞在自身免疫疾病中的作用

Th细胞是CD4+T淋巴细胞的一个亚群，有TH1细胞、TH2细胞、TH9细胞等。（1）TH1类细胞因子占优势的疾病：Th1类细胞因子主要为炎症性细胞因子，如IFN-γ，IL-2，TNF-β等，介导细胞免疫应答和迟发型超敏反应。

（2）TH2类细胞因子占优势的疾病：TH2类细胞因子有IL-4（最重要），IL-5，IL-6，IL-10，IL-13，介导体液免疫反应。

（3）TH9类细胞因子占优势的疾病：Th9 是近期发现的新Th 细胞亚型，主要分泌IL- 9，具有重要的免疫调节作用，其介导的STA Ts 信号通路在AID 中的作用受到广泛关注。

2.CD4+CD25+调节T细胞在自身免疫疾病中的作用

3.NK T细胞在自身免疫疾病中的作用

4.负性共刺激分子在自身免疫疾病中的作用

自身免疫疾病的生物学治疗及其进展

1.针对T 细胞的生物学治疗：针对T 细胞的生物学治疗目前仅在实验阶段，如OKT3、抗CD25 (IL-2受体)McAb、阿达木单抗（D2E7）。

2.针对B 细胞的生物学治疗：耗竭B细胞已成为自身免疫病可能的治疗策略。

2.1 CD20 单抗：一种鼠人型的抗CD20 的单克隆抗体利妥昔单抗可以选择性的大量清除

B 细胞。

2.2 B淋巴细胞刺激因子拮抗剂：B淋巴细胞刺激因子(BLyS)是肿瘤坏死因子超家族新成员，B细胞的增殖、分化及成熟有强烈的共刺激作用，并促进B 细胞分泌免疫球蛋白。鉴于BLyS具有明显的B细胞趋向性，以BLyS或其受体为靶点，人为改变BLyS免疫调控信号，阻断其与受体的结合，有望在治疗SLE方面有新的突破。

3.抑制T 细胞活化和T -B 细胞间相互作用的生物制剂

3. 1 抗CD40 配体( CD40L)单抗：抗CD40L 单抗IDEC 131 和BG9588 进入临床试验阶段的结果不理想，已经终止试验。

3. 2 抗细胞毒T 细胞抗原4 抗体：NZB/W鼠输注CTLA -4Ig后可以阻断自身抗体的产生，延缓狼疮肾炎的进展，进而延长生命。

4.针对细胞因子的生物学治疗

4. 1 肿瘤坏死因子α(TNF α)单克隆抗体——利昔单抗：治疗RA、SLE取得一定的效果。

4. 2 肿瘤坏死因子受体(TNFR) 与Fc的融合蛋白：商品化的TNFR-Fc融合蛋白，称为益赛普，用于治疗RA、强直性脊椎炎和抑制银屑病患者的骨和关节损伤。益赛普对RA 和强直性脊椎炎的治疗效果已为多个研究小组的临床试验充分证实。

4. 3 抗IL -10 单抗：重组的人IL -10 已被研制出来, 正在进行着包括RA、SLE、炎症性肠病等在内的临床试验。

5.自身免疫病治疗性肽疫苗的研究

5. 1 SLE 肽疫苗 5. 2 RA 肽疫苗

DNA损伤修复与抗肿瘤药物研究

在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤。

碱基突变：单点突变、多点突变转换、颠换；

DNA链交联：链内共价交联、链间共价交联；

DNA损伤DNA链断裂：电离辐射、某些化学试剂使链内磷酸二酯键断裂；

插入或缺失：单个碱基、多个碱基、一段序列的插入或缺失；

DNA重组：DNA分子内发生较大片段的交换。

DNA的修复合成：修复系统将DNA损伤部位的一段DNA切除，再以互补链为模板重新合成DNA，又称DNA非程序合成。

修复的主要类型：光修复、切除修复、重组修复、SOS修复、错配修复

DNA损伤和修复的生物学意义

⑴避免基因组的不稳定性、癌症和细胞死亡是至关重要的㈩

⑵DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤，保证生物物种的遗传稳定性。

糖尿病的发病机制与药物治疗

2型糖尿病相关基因：胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、糖原合成酶基因、载脂蛋白基因群、线粒体tRNA基因。

问题思考：我国糖尿病发病率不断上升，并发症是其重要的病死因素，如何防治？有什么新的解决办法？

药物治疗：胰岛素、口服降血糖药、糖尿病微血管病变的治疗。

1.醛糖还原酶(AR)抑制剂(ARI)

羧酸类：依帕司他、托瑞司他、法地司他和Ranirestat；海因类：索比尼尔、甲索比尼尔等。

2.抑制糖化终产物(AGE)的形成

氨基胍：是一种最常用和公认的有效药物, 能与反应中期糖基化Amodori产物上的羰基发生缩合反应，阻止了Amodori产物进一步浓聚成大分子交联物AGEs。但由于氨基胍毒副作用较大，故临床应用受限。

OPB-9195：一种四氢噻唑衍生物。可抑制AGEs形成、阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球中的沉积。

3.己糖胺途径(HBP)抑制剂

⑴葡萄糖的很多调节效应是通过己糖胺途径(HBP)介导的, 该途径关键酶谷氨酰胺：6 -磷酸果糖转氨酶(GFAT )被认为是一个潜在的糖尿病药物治疗的新靶点。⑵GFAT抑制剂，现在还没有进入临床试验的新药。⑶中药大黄酸能够通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白1的功能, 抑制细胞糖代谢己糖胺通路的活性。

4.蛋白激酶C抑制剂

PKC-β亚型主要参与糖尿病微血管病变的发病，Ruboxistaurin是PKC-β特异的抑制剂。

多个随机、双盲、安慰剂对照的临床研究表明，Ruboxistaurin改善、延缓甚至逆转糖尿病视网膜病变、肾脏病变,并发现在引起疼痛性糖尿病神经病变的潜在神经损伤改善中起到显著作用。

5.抗氧化治疗

⑴维生素类：维生素E、维生素C和硫辛酸等；微量元素如锌、钒和硒等；大分子蛋白质，如谷胱甘肽过氧化物酶(GS H-PX )、过氧化氢酶CAT、超氧化物歧化酶(SOD )和谷胱苷肽还原酶(GR)等。

⑵ADP -核糖基聚合酶(PARP)抑制剂：实验阶段。

⑶其他：研究发现, 褪黑素(MLT)、过氧化物酶增殖体激活受体( PPAR s)激动剂、他汀类药物及肾素- 血管紧张素系统(RAS)阻滞剂均有抗氧化作用。

微管蛋白及相关抗肿瘤药物

微管的主要功能：1)构成细胞的网状支架并维持细胞的形态；2)参与细胞的运动；

3)参与细胞器的定位及位移；4)参与细胞内物质运输；5)参与信息传递。

微管蛋白

α微管蛋白GTP（GDP)结合位点

异二聚体镁离子和钙离子的结合位点

β微管蛋白与秋水仙素、长春新碱结合的位点

γ微管蛋白：微管组织中心（MTOC），对微管的极性的确定有着重要作用。

微管类型

单微管（13）、二联微管（13+10）（纤毛、鞭毛）、三联微管（13+10+10）（基体、中心粒）单管：由13条原纤维环绕而成，也有极少由11或15根原纤维组成，单管是细胞中微管普遍存在形式，属于不稳定管，在低温、高钙和秋水仙素作用下易降解。

二联管：由单管A管和B管组成，其中A管由13根原纤维组成，B管由10根。二联管是构成纤毛和鞭毛的周围小管，是一种运动类型的小管。对低温、钙离子和秋水仙素都比较稳定。三联管：由A、B、C单管组成，A管由13根原纤维组成，B管和C管都是10根。三联管见于中心粒和基体，对低温、钙离子和秋水仙素都稳定。

微管结合蛋白MAP：类型：MAP-1 、MAP-2和tau蛋白，存在于神经细胞。

MAP-4在神经细胞与非神经细胞均存在。

MAP的主要功能是：①参与微管的装配；②增加微管稳定性或强度。

踏车现象--微管装配：

微管是一种能够自我组装的动态结构，能够不断地进行着聚合与解聚的动态变化，此特征称为微管的动态不稳定性。由于微管是具有极性的结构，微管两端发生聚合和解聚的速率不同，快的一端称为正极（末尾是β微管蛋白），慢的一端称为负极（末尾是α微管蛋白）。在体外组装的微管，有时会发生正极进行聚合而同时负极进行解聚的现象。当正极聚合的速率和负极解聚的速率相同时，微管会保持稳定的长度，这种现象被称为踏车现象。

微管组织中心——是微管装配的起始点

概念：微管在生理状态解聚后重新装配的发生处称为微管组织中心。

作用：帮助微管装配过程中的成核，使微管从MTOC开始生长。

微管在体内的装配和去组装在时间和空间上是高度有序的。细胞中MTOC的常见部位：着丝粒、成膜体、中心体、鞭毛基体均具有微管组织中心的功能。

纤毛（cilia）、鞭毛（flagella）

组成：①质膜；②顶部；③轴丝——微管及相关蛋白：微管：9组二联管+中央微管（9+2）；相关蛋白：动力蛋白、连接蛋白、辐射丝；④基体——纤毛组织中心（9组三联管）。

炎症介质与消炎药

炎症介质种类繁多，与多种疾病发生关系密切。如何以炎症介质为靶点研发新药？如何从炎症介质入手研究疾病的发病新机制？如何发现新的或者关键的炎症介质？

炎症介质的一般特点

⑴来源：细胞源性：以颗粒形式存于细胞内，需要时释放到胞外，或重新合成。

血浆源性：以前体形式存在于血浆内，需要时经一系列蛋白酶裂解激活。

⑵作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接的酶活性，或介导出氧代谢产物。

⑶介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介质的作用。

⑷作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的不同，效果不同。

⑸分泌到细胞外或激活后，寿命短暂，很快衰变、降解，或被拮抗因子抑制或清除。

⑹具有潜在的致损伤能力。

细胞来源的炎症介质：

①血管活性胺：组织胺：细动脉扩张、细静脉通透性增加，对嗜酸性粒细胞有趋化作用。

5-羟色胺（5-HT）：血管通透性增加；

②花生四烯酸代谢产物：前列腺素(PG)、白细胞三烯(LT)、脂毒素；

前列腺素（PG）：扩张血管、血管通透性增加、白细胞渗出、发热、疼痛

白细胞三烯（LT）：收缩血管，血管通透性增加、白细胞渗出、支气管痉挛

脂毒素：抑制中性粒细胞的粘附和趋化作用，促单核细胞粘附；

刺激血管扩张(LXA4)；LT的负调节因子

③白细胞产物：活性氧代谢产物、酶体酶；

作用：损伤组织；血管通透性增高；白细胞趋化作用；发热。

④细胞因子：作用：调节淋巴细胞活化、生长和分化；调节自然免疫；激活巨噬细胞；

刺激造血、调节未成熟白细胞生长、分化。

⑤血小板激活因子(PAF)：作用：参与炎症的多方面过程

影响血流动力学改变；增加血管通透性；促进WBC与内皮细胞粘附；影响趋化作用；

促WBC脱颗粒；刺激WBC和其他细胞合成PG和LT。

⑥神经肽：P 物质；作用：传递疼痛信号、调节血压、刺激免疫细胞和内分泌细胞的分泌作用；增加血管通透性（P物质）

⑦一氧化氮(NO)：松血管平滑肌，括血管；减少血小板凝聚与粘附，抑制炎症；

抗感染；损伤细胞和组织。

体液中的炎症介质：①补体系统：C3a，C5a——通过经典途径和替代途径激活

促进炎症反应：过敏毒素C3a、C5a可使血管通透性增高；C5a是中性粒和单核细胞的趋化因子。

协助消灭病原体：C3b具有调理素作用，增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬作用。

②激肽系统：缓激肽；作用：扩张血管，血管通透性增加，明显致痛作用。

③凝血纤溶系统：凝血酶，Ⅹa因子，纤维蛋白溶解酶

凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，释放纤维蛋白多肽

Xa因子引起血管通透性↑，白细胞游出↑

纤维蛋白溶解酶作用：(1)溶解纤维蛋白纤维蛋白降解产物(增加血管通性；

(2)降解C3 C3a。

炎症反应的主要介质

血管扩张PGE2、PGD2、PGI2、NO

血管通透性升高血管活性胺、C3a、C5a、缓激肽、PAF、LTC4、LTD4、LTE4、P物质趋化作用、白细胞激活C5a、LTB4、化学促活因子、细菌产物

发热IL-1、IL-6、TNF、PG

疼痛PGE2、缓激肽

组织损伤溶酶体酶、氧代谢产物、NO

测定细胞因子的主要方法：⑴生物活性测定法：特异性较差㈩

⑵免疫学测定法：酶联免疫吸附试验(ELISA) 、放射免疫分析(RIA) 和免疫放射分析( IRMA)

⑶分子生物学法：Northern blot、原位杂交和逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)

⑷细胞内细胞因子的检测：流式细胞术和酶联免疫斑点法(ELISPOT)

预适应与缺血性心脏病的药物治疗

缺血预适应：同义词：缺血预处置，缺血预适应；是短期缺血应激使机体对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制。

特点：⑴有限记忆性：10min→1～2个小时

⑵双时相性：①早期保护作用（EP）：1）起效快，作用明显；2）持续时间短，约1～3个小时；②延迟保护作用（DP）：1）起效慢，作用较明显；2）持续时间长，数天或更长时间。

⑶非特异性：预处理方法各不相同，但产生的保护作用十分相似；

（1）缩少心肌梗死面积；（2）减轻心肌顿抑发生；（3）减少心律失常发生。

⑷普遍性：（1）对象（2）器官（3）方法

⑸时间特性：（1）一次性缺血时间为2～5min ；（2）一次性再灌注时间为5～10min ；

（3）以重复2～4次较为适宜。

缺血预适应的机制：“触发物质-介质物质-终末效应器”理论体系

触发物质（触发因子）是预缺血处理在局部释放的代谢物和受体激活物。

内容：⑴腺苷、缓激肽、一氧化氮、反应性氧族（活性氧）

⑵内皮素、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片碱等

作用：激活受体后驱动一个信号瀑布，最终激活调节介质

2.中介物质：作用：⑴活化⑵促使⑶等保护蛋白合成及NO合成→→保护效应

内容：⑴PKC（最重要）、TPKS、MAPKS；⑵NF-kB；⑶HSPs、Mn-SOD、COX-2、AR、NOS。

3.终末效应器：KATP通道，尤其是mitoKATP通道。

缺血后适应：同义词：缺血后处置；是缺血后再灌注即刻给予一系列短暂机械性阻断再灌注血流使机体对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制。

特点：⑴非特异性：预处理方法各不相同，但产生的保护作用十分相似。

（1）缩少心肌梗死面积；（2）减轻心肌顿抑发生；（3）减少心律失常发生。

⑵普遍性：（1）对象（2）器官（3）方法

⑶时间特性：（1）一次性缺血时间为30s～1min；（2）一次性再灌注时间为30s～1min；

（3）以重复2～4次较为适宜。

保护机制：与IPC的保护机制相似，“触发剂-调节介质-终末效应器”理论体系

注意：⑴I-pre-C与I-post-C临床应用上最大不同点在于：I-pre-C不能预测缺血开始时间,应用受到限制。I-post-C再灌注的可预测性及临床可控性，故其具有更广泛的临床应用范围和实用价值。⑵I-pre-C 与I-post-C联合应用疗效更佳。

药理学实验方案

药理学实验方案

元胡止痛片对小鼠镇痛抗炎镇痛活性研究 ——药理实验设计 设计人：级药学一班 张礼杰 515010 信盼 515024 陈茂琴 515026 何朵朵 515028 药学四班 杨森 515101 冯禹 515110 王同月 515102

元胡止痛片中抗炎和镇痛作用研究 1.实验目的：探讨元胡止痛片的镇痛和抗炎作用 2.实验原理：（1）元胡止痛片收载于《元胡止痛片收载于《中国药典》是由元胡、白芷两味药组成的中药复方制剂为行气活血止痛剂临床用于治疗气滞血瘀胃痛、胁痛、头痛及月经痛等症疗效确切。本实验是为验证元胡止痛片的镇痛和抗炎作用进行验证。实验对四川禾邦阳光制药厂家生产元胡止痛片不同剂量进行了药效学研究采用小鼠醋酸扭体法、小鼠热板法和耳肿胀法实验分别测定小鼠扭体反应抑制率、小鼠痛阂值提高率和肿胀率从而确定不同剂量的镇痛和抗炎作用效果。 在基础医学研究中筛选镇痛药的常见致痛方法概括有物理法（热、电、机械）和化学法。动物的疼痛反应常表现出嘶叫、舔足、翘尾、蹦跳及皮肤、肌肉抽搐。化学法，即将某些化学物质，如强酸、强碱、钾离子、缓激肽等，涂布于动物的的某些敏感部位或腹腔注射。腹腔注射损伤物质引起受试动物腹痛，动物表现出“扭体反应”（即腹部内凹、躯干与后肢伸张、臀部高起）。 3.实验方法 :使用小鼠热板法、醋酸扭体法、耳肿胀法 ,并分别建立小鼠疼痛和炎症模型 ,灌胃给予不同剂量元胡止痛片配成的溶液，观察对动物的镇痛和抗炎作用。 4.实验过程： 1.内容

4.1 药品与试剂 元胡止痛片：四川禾邦阳光制药股份有限公司，国药准字z51021658，规格：片芯重0.25g,12片 阿司匹林: 浙江金华市第三制药厂, 国药准字: H13023716, 临用前用蒸馏水配制为适当浓度的混悬液。 4.2动物：健康昆明种小白鼠，雌性，32只 4.3 器材：数控超级恒温槽，烧杯、1ml 注射器、电子秤 4.4分组： 空白对照组 (灌胃0.9%生理盐水 10 mL/kg) 元胡止痛片高、低剂量组 (0.2，0.4mg ／10g) 阳性药阿司匹林对照组 (灌胃阿司匹林 0. 4 g/kg) 4.5人和动物剂量换算公式 小白鼠=20 0026 .0?人/g 2 方法 （1）热板法 1.动物筛选：致痛潜伏期 (痛阈值)为 5~30s 之间的合格雌性小鼠。32只，热板法镇痛试验筛选痛阈值合格的小鼠，取♀小鼠于给药前先用热板仪于55 ± 0． 5 ℃分别测定每只小鼠的正常痛阈值［将小鼠放于智能热板仪上至出现舔后足的所需时间作为痛阈值( s) ，连续 2 次，间隔30 s ，测定平均值即为正常痛阈值］。将舔后足时间＜ 5 s 或＞30 s ，或跳跃者不用于此实验

药理实验室使用申请表(学生用表)

药理实验室使用申请表（学生用表）申请人联系电话 年级专业实验室房间号 申请使用时间年月日——年月日 日期时间段负责人联系电话 时间安排(注明几 点到几点，如写不 下，可另外附页) 名称型号数量实验设备 注意事项： 1.请认真阅读表格背后的《药理实验室使用制度》。 2.时间安排需注明几点到几点，如写不下，可以另外附页。 申请人签名： 本人已阅读《药理实验室使用制度》。 签名：时间： 老师意见： 签名：时间： 备注： 制表：肿瘤药理实验室

药理实验室使用制度 使用流程： 申请提前一周预约提前一天预约使用 申请，提前一周预约，使用完毕需填相应的表格，提前一天可电话预约，使用参照本实验室仪器使用注意事项。 申请制度： 1、药理实验室使用申请必须填写《药理实验室使用申请表》，并由实验室负责老师审核签字。 2、表格必须填写完整，详细填写实验器材、使用时间。或附该申请实验项目具体安排日程。 3、实验项目所用到的实验耗材，由该项目自行负责。 注意事项： 1、进入实验室必须严格遵守实验室的各项规章制度，实验前必须认真预习实验有关资料，提出完整的实验方案。 2、实验开始前，要检查仪器有无损坏，如有缺损要及时报告实验室负责人。 3、爱护仪器，严格按仪器说明书操作。进入实验室不得擅自搬弄仪器，出现不正常状况及时报告实验室负责人，如有损坏按规定酌情赔偿。公用工具用完后应立即归还原处。 4、使用电源时，务必经过检查线路后才能接通电源。 5、爱护实验设备，保持试剂纯净。 7、保持安静的实验环境。特别注意安全，做到：防火、防爆、防毒、防电，严格遵守实验室操作规程，发现水电滴漏时及时报告修复。 8、做完实验，应负责将仪器整理还原，桌面、凳子收拾整齐，打扫室内卫生，关好门、窗、水、电。经实验室负责人审查仪器还原情况并签字后，方可离开实验室。 肿瘤药理实验室

药理学名词解释 (2)

药理名词解释 1、离子障（ion trapping）：绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均不同程度的解离。分 子状态的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不易通过脂质层的现象。 2、首过消除（first pass elimination）：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先 通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为～。 3、生物利用度（bioavailability）：经任何给药途径一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率 称～。 4、肝肠循环（enterohepatic cycle）:被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔， 然后随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称～。 5、肝药酶（非专一性酶）：存在于肝细胞滑面内质网上可促进药物转化的肝脏微粒体混合功能氧化酶系统。 6、一级消除动力学（first-order emilination kinetics）:是体内药物在单位时间内消除的药物百分 率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度呈正比，也称线性动力学（linear kinetics）。 TD:大多数药物属于、比率恒定、半衰期=0.69/k。 7、零级消除动力学（zero-order emilination kinetics）:是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血 浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变也称非线性动力学（nonlinear kinetics）。TD:少数药物属于、半衰期可变。 8、稳态浓度（steady-state concentration,Css）:等量等间隔连续多次给药，经4～5个半衰期后，血 药浓度稳定在某一水平，称为～，亦称为坪值。TD:消除药量与吸收药量相等、水平波动在有效浓度和中毒浓度之间、坪值波动与每次剂量和给药间隔呈正比、达坪时间与半衰期呈正比、首剂加倍立即达坪。 9、药物消除半衰期（half life，t1/2）:是血浆药物浓度下降一半所需要的时间，期长短可反映药物消 除速度。 10、清除率(clearance，CL)：是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积也即是单位时间内有多 少毫升血浆中所含药物被机体清除。 11、表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）:当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体 内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称～。 12、再分布（redistribution）:首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流 量少的脂肪组织转移，以致病人迅速苏醒，这种现象称为药物在体内的～。 13、绝对生物利用度：以血管外的AUC（血药浓度-时间曲线下面积）和静脉注射的AUC的比值。 14、相对生物利用度：对同一血管外给药途径的某一种药物制剂的AUC与相同的标准制剂的AUC的比值。 15、效能（efficacy）或最大效应（maximal effect,Emax)：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效 应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂其效应不再增加，这一药理效应的极限称最大效应，也称效能。 16、效价强度(potency);是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则效价强度越大。 17、治疗指数（therapeutic index）：药物的LD50/ED50的比值。即半数致死量与半数有效量的比值。 18、不良反应（adverse reaction）:凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为～，包 括副反应、毒性反应、后遗反映、停药反应、变态反应、特异质反应。 19、戒断症状withdrawal／abstinence syndrome：反复用药，促使机体不断调整新陈代谢水平，以适应 在外源性物质作用下进行生理活动，维持机体基本功能，即所谓适应性。一旦停药，代谢活动发生改变，生理功能发生紊乱，出现一系列难以忍受的症状，如兴奋、失眠、流涕、出汗、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等 20、耐受性（tolerance）:连续多次反复给药，机体对药物的敏感性降低，需增加剂量才能起作用。分为 急性耐受性与交叉耐受性 21、耐药性（drug resistance）:病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低。 22、依赖性（dependence）:是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性的依 赖和需求，分生理依赖性（physio-logical dependence具有耐受性证据或停药症状）和精神依赖性（psychological dependence是需要药物缓解精神紧张和情绪障碍、但无耐受性和停药症状的一种依赖性）。 23、调节痉挛（）动眼神经或毛果芸香碱作用后环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带松弛，晶状体由 于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物，这种作用即调节痉挛。 24、抗胆碱酯酶药：是一类能与ACHE牢固结合，但水解较慢，使AchE活性受抑，从而使胆碱能神经末梢 释放乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用的药物，分为易逆性和难逆性。 25、调节麻痹（）：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度减低， 只适合于看远物二不能将近物清晰的成像于视网膜上，这种作用即调节麻痹。 26、肾上腺素的翻转（adrenaline reversal）:a受体阻断药能选择性地与a肾上腺素受体结合，使b受

分子药理学作业 自由基

分子药理学作业--自由基与疾病 天然药物与免疫工程重点实验室药物化学王婷 自由基是机体氧化反应中产生的有害化合物具有强氧化性，可损害机体的组织和细胞，进而引起慢性疾病和衰老效应。 通过学习我对自由基的了解分为以下三大部分: 一、生物体中的主要自由基 (一) 氧中心自由基 、线粒体、黄嘌呤氧化酶等 1.超氧阴离子：CytP 450 等 2. 过氧化氢：羟自由基、单线态氧O 2 (二) 氮中心自由基 1. 一氧化氮NO 2. 过氧亚硝基阴离子ONOO- (三) 半醌类自由基 二、自由基的生理学意义 1. 蛋白质活性的调控 包括氧张力感受与黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转化 2. 自由基作为信号分子对基因转录的调控 包括对转录因子AP-1的激活和对核转录因子KappaB(NF-kB)的调控 3. 氮自由基NO的生理功能 三、自由基对人体的损伤 自由基对核酸、蛋白质、脂质均有较大损伤： 1、破坏细胞膜。细胞膜极富弹性和柔韧性，它的电子很容易丢失，因此，细胞 膜极易遭受自由基的攻击。一旦被自由基夺走电子，细胞膜就会失去弹性并丧失其功能，从而导致细胞内环境紊乱，心脑血管疾病等各种疾病。 2、使血清抗蛋白酶失去活性。分子结构改变，可使蛋白质变性。 3、损伤基因导致细胞病变。复制转录、翻译等过程的错误，细胞死亡或癌变(癌 肿瘤的发生) 。 4、对脂肪组织的攻击。当氧自由基攻击遍布全身的脂肪组织时，它们会“击中” 在血液中漂浮的胆固醇的微滴。当击中的是坏的低密度胆固醇，它会被氧化。 结果是胆固醇变得更粘稠（泡沫状），粘稠到会黏附在动脉管壁上粗糙的地方。 这些发生后，血栓就开始形成，最后导致动脉堵塞、心脏病发作或中风。 目前发现，几乎所有疾病的产生都和自由基相关。 自由基 VS 癌症 1、每一种癌症发生都有其不同的原因,这些致癌原因之所以会导致发病,自由基数量的增加是主要的原因之一；

网络药理学综述

网络药理学在现代中药研究中的应用 胡佳伟20141525 14硕士7班 【摘要】：本文简要介绍了网络药理学科学概念及发展，结合网络药理学特点，综合中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点，阐述两者现代研究中结合与应用。网络药理学具有整体性、系统性的特点, 这与中医药整体观与辩证论治的原则不谋而合。本文对现阶段中医药现代化的机遇与挑战、网络药理学形成的概况及其在中医药研究中的初步应用做了简要综述, 主要介绍了网络药理 学的原理及其在中药现代化中的作用及应用。 关键字：网络药理学、现代中药研究、应用现状 中医药是中国优秀传统文化的瑰宝, 是数千年实践经验的集结, 经过历代医家不断的发展创新, 取优弃粕, 逐渐形成了系统的中医药理论及独特的学术体系, 在人类防病治病、维护健康中作出了巨大的贡献, 而“整体观”、“辨证论治”和“个体诊治”即是其精髓所在。随着单靶点高选择性的化学药物在临床应用上的毒副作用大、对复杂疾病的治疗效果差等缺点, 公众“回归自然”的呼声越来越高, 国际社会逐渐形成一股中医药热。中药具有针对证候进行治疗的特点。但是，网络药理学是西方学者提出来的，它是以现代医药学数据库为基础，通过网络方法进行构建的[1]。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络 药理学的一个桥梁，病症结合是一个行之有效的方法。中药具有多成分综合作用的特点。网络药理学(network pharmacology) 概念应运而生。 1、网络药理学的概念及其特点 网络药理学是在系统生物学与计算机技术高速发展的基础上发展起来的, 基于“疾病基因靶点药物”相互作用网络的基础上, 通过网络分析, 系统综合地观察药物对疾病网络的干预与影响, 揭示多分子药物协同作用于人体的奥秘[2]。这与中医学从整体的角度去诊治疾病的理论, 中药及其复方的多成分、多途径、多靶点协同作用的原理殊途同归, 无疑为跨越中西医间的鸿沟架起了桥梁, 为中医药的现代化和国际化指明了方向。

药理实验方法学

第一章现代药理学实验方法与技术简介 第一节分子生物学试验方法与技术分子生物技术在药理学实验中应用较为广泛，包括核酸分子探针的标记、核酸分子杂交、多聚酶链反应、蛋白印迹杂交技术、cDNA文库、随机分子库技术、外核基因在真核细胞中的表达、转基因动物、人类基因治疗等。现将更为常用的技术介绍如下： 一、核酸分子探针的标记标记核酸分子探针（nucleic acid probe）是进行核杂交的基础，根据核酸分子探针的来源及性质进行选择，选择的基本原则是具有高度的特异性，探针选择直接影响杂交结果的分析。根据检测对象和目的不同，，可选择不同的探针种类及标记方法。 ㈠探针种类 1．基因组DNA探针是克隆化的各种基因片断，也是最常用的核酸探针，探针应尽可能选用基因编码（外显子），避免使用内含子及其它非编码序列。 2．cDNA探针与mRNA互补的DNA链称cDNA，是一种较为理想的核酸探针，特异性较高。 3．RNA探针RNA与RNA或DNA杂交体的探针稳定性，特异性高。 4．寡核苷酸探针人工合成寡核苷酸片段做探针，可根据需要合成相应序列。 ㈡标记物 常用的探针标记物有两类：放射性同位素和非放射性同位素。标记物的检测具有高度灵敏性和特异性。标记和探针结合不影响杂交的特异性和稳定性。其中放射性同位素是应用最多的探针标记物，但易造成放射性污染，多数同位素的半衰期短，不能长期存放。常用的放射性同位素有32P?3P?35S，有时也用14C,125I或131I。 二、核酸分子杂交（nucleic acid hybridiazation ）是指具有一定同源序列的两条核酸单链在一定的条件下，按碱基互补配对原则形成异质双链的过程。核酸分子杂交是分子生物学领域应用最广泛的技术，灵敏度高、特异性强，主要用于特异DNA或RNA的定性定量检测。 三、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是一种体外酶促扩增特异DNA片段的方法。传统的DNA扩增法是分子克隆法，需经过DNA 酶切、链接、转化等步骤构建含有目的基因的载体。然后导入细胞中进行扩增，再用同位素标记的探针进行筛选，操作复杂，耗时。PCR技术灵敏度

药理学名词解释归纳

药理学 名词解释 绪论 1．药理学Pharmacology 研究药物与机体（含病原体）之间相互作用规律及其机制的一门科学。 2. 药物diug 能改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、治疗及诊断疾病的物质。3．药动学pharmacokinetics 研究机体对药物的处置过程，即药物在机体的作用下发生的动态变化规律。 4．药效学Pharmacodynamics 研究药物对机体的作用及作用机制。即机体在药物影响下发生的生理、生化变化及机制。 5. 售后调研postmarketing surveillance 上市后在社会人群大范围内继续进行受试药物安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考查疗效和不良反应，该期对最终确定新药的临床价值有重要意义。 药效学 1．药物作用drug action 药物与组织细胞之间的初始作用。 2．药理效应drug effect 指继发于药物作用之后的组织细胞原有功能的改变。 3. 兴奋excitation 凡能使机体原有生理、生化功能加强的作用。 4. 抑制inhibition 凡能使机体原有生理、生化功能减弱的作用。 5. 特异性specifity 多数药物是通过化学反应而产生药理效应，这种化学反应的专一性使药物具有特异性。 6. 选择性selectivity 药物只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织作用很小或无作用。 7. 疗效therapeutic effect 药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。 8．对因治疗etiological treatment 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称对因治疗，或称治本。 9．对症治疗symptomatic treatment 用药目的在于改善疾病症状，减轻疾病的并发症称对症治疗，或称治标。 10．不良反应adverse reaction 凡不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应称不良反应。多数不良反应是药物固有效应的延伸． 11．副反应side reaction （副作用side effect）药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用称副反应，亦称副作用。副反应是药物本身固有的，是因药物选择性低而引起的，一般不严重，难避免． 12．毒性反应toxic reaction 药物在剂量过大、用药时间过长、机体敏感性过高时对机体发生的危害性反应称毒性反应。一般较严重，但是可以预知和避免。 13．后遗效应residual effect 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 14. 停药反应withdrawal reaction 长期应用某些药物，突然停药后原有病情加重现象。又称回跃反应（rebound reaction） 15. 变态反应allergic reaction（过敏反应hypersensitive reaciton）药物对过敏特质病人引起的异常免疫反应。 16. 特异质反应idiosyncratic reaction 少数患者对某些药物发生的与往常性质不同的不良良应。是由于遗传缺陷造成的。

分子肿瘤药理学综述

近年来 FDA 批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究 【摘要】 肿瘤已经严重威胁人类健康， 随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展， 越来越多的抗 肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。本综述总结近年FDA 批准的抗肿瘤药 物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。 【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点 肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一， 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有 100 多种， 抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死， 但部分未杀死的细胞和几乎 难以杀死的肿瘤 "干细胞 "( 或者称为肿瘤起始细胞 )仍旧存活， 如何将这部分癌细胞杀死是治 疗癌症的一大难关。 随着对肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期调控、 细胞凋亡过程的深入研 究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物， 因为这类药选择性高、 毒性低。文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。 1近年FDA 比准的抗肿瘤药物概况 近几年， 抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点， 它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点， 从 而抑制肿瘤细胞的过度增殖、 浸润和远处转移， 对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。 分 析近年 FDA 批准上市的新药 : 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位， 获批的抗 肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移 【1】。 1.1 单靶点小分子抗肿瘤药物 1.1.1 PI3K/AKT/mT0 R 信号通路抑制剂 PI3K/AKT /mTO R 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一, 性肿瘤中处于高度激活状态， 在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。 从而阻断某些驱动 B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。 1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷 ( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为 酪氨酸的类似物， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制肿瘤细胞增殖， 已成为靶向抗肿瘤药物开发 最多的领域。阿西替尼是FDA 于2012年批准用于临床治疗的1种小分子酪氨酸激酶抑 制剂，能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3, 临床上主要用于其他治疗 无效的晚期RCC 患者。 1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶， 能将细胞外信号转导至 细胞及核内，参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。部分突变的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(B R AF)是该通路重要的转导因子， 位于MAPK/R K 通路入口。研究显示， 黑色素瘤患者存在 B R AF 蛋白突变， B R AF 蛋白的活性激增， 引起肿瘤细胞恶性增殖。 MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。 dabrafenib 为B R AF 抑制剂，适用于携 带B R AF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者，不适用于有 野生型 B R AF 的黑色素瘤患者治疗。 FDA 还批准曲美替尼 ( trametinib) 作为首个上市的分 裂原活化MEK 抑制剂。trametinib 作为一种口服片剂，其适应症与dabrafenib 相同，但是 不适用于既往接受过 B R AF 抑制剂治疗的患者。 1.1.4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶， 杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。 由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼 (olaparib) 是一种口服小分子，首个上市的 PAR 抑制剂，具有治疗DN 够复缺陷的肿瘤的 潜力。 olaparib 国际多中心 II 期临床试验结果表明， 其作为一种单药疗法， 可用于携带 BRCA 突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。 2014 年12 月胶囊剂型的药物已被 FDA 批准 用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者，片剂正在全球进行 III 期临床试验。 该通路在多种恶 2014 年1 月13 日美 国吉利德科学公司申请 idlalisib 用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤 ( iNHL) ，该药是首 个上市的磷脂酰肌醇 -3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。 idlalisib 通过抑制 PI3K delta

2014《药理学》实验

《药理学》实验讲义

实验一药理学实验的基本知识和基本技术 一、目的 1. 掌握基本操作，锻炼动手、动脑能力； 2. 更好地掌握药理学基本理论知识； 3. 培养科学思维 二、基本要求 1. 实验前：预习实验内容并复习相关理论知识； 2. 实验时 ⑴实验器材要妥善保管； ⑵实验操作按步骤进行，仔细观察实验中出现的现象，实事求是地做好记录； ⑶注意节约实验药品； ⑷维持良好的课堂纪律。 3. 实验后 ⑴各组同学将实验动物处死，实验台擦干净，将实验方盘送回准备室； ⑵值日生搞好实验室卫生，将死亡动物送至指定场所； ⑶书写实验报告。 三、实验报告的书写 1. 题目 2. 目的 3. 原理 4. 材料：实验动物，器材，药品 5. 方法：用自己的语言简单扼要描述出来； 6. 结果：要求真实、清楚； 7. 讨论：将实验结果进行比较、分析；实验中有哪些不足之处；结果异常或失败的原因； 8. 结论：将实验结果进行归纳总结，应带有提示性质。 四、药理学实验实验设计原则 1.随机原则 按照机遇均等的原则进行分组。其目的是使一切干扰因素造成的实验误差减少，而不受实验者主观因素或其他偏性误差的影响。 2.对照原则 空白对照（指在不加任何处理的条件下进行观察对照）；阴性对照也称假处理对照（给予生理盐水或不含药物的溶媒）；阳性对照也称标准对照（指以已知经典药物在标准条件下与实验药进行对照）。 3.重复原则 能在类似的条件下，把实验结果重复出来，才能算是可靠的实验，重复实验除增加可靠性外，也可以了解实验变异情况。 五、实验动物

1. 动物的选择 （1）小白鼠：适用于需大量动物的实验，如某些药物的筛选，半数致死量的测定。也较适用于避孕药实验、抗炎镇痛药实验、中枢神经系统药实验、抗肿瘤药及抗衰老药实验等。 （2）大白鼠：比较适用于抗炎药物实验，血压测定、利胆、利尿药实验，也可用于进行亚急性和慢性毒性实验。 （3）豚鼠：因其对组胺敏感，并易于致敏，故常被选用于抗过敏药、平喘药和抗组胺药的实验。也常用于离体心脏、心房、肠管实验。又因它对结核敏感，常用于抗结核病药的实验。 （4）家兔：常用于观察研究脑电生理作用，药物对小肠的作用。由于家兔体温变化敏感，也常用于体温实验，用于热原检查。 （5）狗：狗是记录血压，呼吸最常用的大动物。还可利用狗做成胃瘘、肠瘘，以观察药物对胃肠蠕动和分泌的影响。在进行慢性毒性实验时，也常采用狗。2. 实验动物的编号 狗、兔等较大的动物可用特制的铝质号码牌固定在颈部或耳上。大鼠、小鼠如为白色可用黄色苦味酸在不同的体表标志上标记。 3. 动物固定及给药 （1）小鼠捉拿 小鼠性情较温顺，一般不会咬人，比较容易抓取固定。通常用右手提起小鼠尾巴将其放在鼠笼盖或其它粗糙表面上，在小鼠向前挣扎爬行时，用左手拇指和食指捏住其双耳及颈部皮肤，将小鼠置于左手掌心、无名指和小指夹其背部皮肤和尾部，即可将小鼠完全固定。在一些特殊的实验中，如进行尾静脉注射时，可使用特殊的固定装置进行固定，如尾静脉注射架或专用小鼠固定筒。如要进行手术或心脏采血应先行麻醉再操作，如进行解剖实验则必须先行无痛处死后再进行。 （2）小鼠灌胃 用左手固定鼠，右手持灌胃器，将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠为4～6cm。常用灌胃量小鼠为0.2～1ml,大鼠1～4ml,豚鼠1～5ml。 （3）小鼠腹腔注射 先将动物固定,腹部用酒精棉球擦试消毒，然后在左或右侧腹部将针头刺入皮下，沿皮下向前推进约0.5 厘米，再使针头与皮肤呈45 度角方向穿过腹肌刺入腹腔，此时有落空感，回抽无肠液、尿液后，缓缓推入药液。此法大小鼠用的较多。 （4）皮下注射 注射时用左手拇指及食指轻轻捏起皮肤，右手持注射器将针头刺入,固定后

药理学在线2

1.普萘洛尔治疗高血压的可能机制不包括以下哪一项？( D ) A 阻断心脏β受体，减少心输出量 B 阻断肾小球旁器细胞的β1受体，减少肾素分泌 C 阻断去甲肾上腺素能神经突触前β2受体，减少去甲肾上腺素释放 D 阻断去甲肾上腺素能神经突触后β2受体，扩张血管 2.高血压伴有支气管哮喘的病人，不宜选用的药物是( C )。 A 利尿剂 B 钙拮抗剂 C β受体阻断剂 D α受体阻断剂 E AT1受体阻断剂 3.属于5-HT再摄取抑制药的抗抑郁药物是( E )。 A 马普替林 B 氯普噻吨 C 去甲替林 D 阿米替林 E 氟西汀 4.下列哪一种疾病不宜应用糖皮质激素？( C ) A 严重支气管哮喘发作B急性淋巴细胞白血病C癫痫D风湿性心脏病E类风湿性关节炎 5.地高辛最佳适应症是( C )。 A 肺源性心脏病引起的心力衰竭 B 严重二尖瓣病引起的心力衰竭 C 伴有心房颤动的心力衰竭 D 严重贫血引起的心力衰竭 E 由甲亢引起的的心力衰竭 6.强镇痛药（阿片受体激动药）应当严格控制应用，其主要理由是容易引起( A )。 A 成瘾性 B 耐受性 C 便秘 D 体位性低血压 E 胆绞痛 7.血管扩张药治疗心力衰竭的药理学基础是( D )。 A 降低血压B降低心输出量C改善冠脉血流D扩张小静脉和小动脉降低心脏前、后负荷 8.强心苷中毒引起的心动过缓时，除停用强心苷及排钾药外，最好选用( A )。 A 阿托品 B 利多卡因 C 钙盐 D 异丙肾上腺素 E 苯妥英钠 9.抗炎作用最强的糖皮质激素类药物是( C )。 A 可的松 B 泼尼松 C 地塞米松 D 甲泼尼松 E 氢化可的松 10.能显著改善充血性抗心力衰竭症状和明显降低死亡率的β受体阻断药是( E )。 A 普萘洛尔 B 索他洛尔 C 阿替洛尔 D 美托洛尔 E 卡维地洛 11.血管紧张素转化酶抑制药治疗心力衰竭的作用是( E )。 A 逆转左室肥厚 B 降低血管阻力 C 降低病死率，改善预后 D 降低室壁张力，改善心室舒张 E 以上都是 12.久用易产生耐受的药物是( C )。 A 硝苯地平 B 亚硝酸异戊酯 C 硝酸甘油 D 普萘洛尔 E 噻吗洛尔 13.氯丙嗪引起的锥体外系反应不包括( D )。 A 迟发性运动障碍 B 急性肌张力障碍 C 帕金森综合征 D 肌张力降低 E 静坐不能 14.具有选择性阻断α1受体的抗高血压药是( C )。 A 肼曲嗪 B 噻吗洛尔 C 哌唑嗪 D 卡托普利 E 可乐定 15.可用于预防心绞痛发作的药物是( E )。 A 硝酸甘油 B 维拉帕米 C 硝苯地平 D 普萘洛尔 E 硝酸异山梨酯 16.具有利尿降压作用的药物是( E )。 A 可乐定 B 美加明 C 利舍平 D 卡托普利 E 氢氯噻嗪 17.可导致心率加快的抗心绞痛药是( D )。 A 普萘洛尔 B 维拉帕米 C 地尔硫卓 D 硝酸甘油 E 卡维地洛 18.氯丙嗪的不良反应不包括( D )。 A 粒细胞减少 B 体位性低血压 C 口感及视力模糊 D 成瘾性及戒断症状 E 肌肉震颤 19.遇光易破坏，需在应用前临时配制并避光保存的降压药是( A )。 A 硝普钠 B 肼曲嗪 C 可乐定 D 甲基多巴 E 维拉帕米 20.糖皮质激素一般剂量长期应用可治疗( B )。 A 感染性休克 B 肾病综合征 C 急性粟粒型肺结核 D 重症伤寒 E 严重的传染性肝炎

药理学发展简史

药理学发展简史 学院(系) 中药系 班级11级药材班 学号11406016 姓名王鹏 指导老师于海食 完成时间2013年10月2日

摘要： 药理学（pharmacology）是研究药物和机体相互作用及其规律的一门学科。其内容包括药物药物效应动力学（pharmacodynamics）和药物代谢动力学（pharmacokinetics）。这门学科经历了药物学阶段和现代药理学阶段，两个阶段的发展和完善才形成一门现代科学。而中国在药理学的发展付出巨大的贡献，本文将重点论述中国在世界药理学发展历史所起到的作用和中国药理学的发展过程。 关键词：药理学发展历史药物学现代药理学中国

前言 药理学一直伴随着人类历史的发展而发展，数学、物理学、化学和生物学等基础科学是药理学发展的支柱，相关历史事件众多。已有文献根据认识规律对药理学的发展进行过简要阐释，但未提出合理的发展阶段。现行的药理学教科书中在绪论中对药理学的发展进行了简要介绍，但多以时间为线索罗列药理学甚至生物医学的主要历史事件，未能对这些历史事件进行有线索地归纳，也未提出合理的发展阶段，甚至将药理学事件和基础科学发展事件不加区分地列在一起。因此，笔者将药理学发展归为两个阶段，药物学阶段和现代药理学阶段。 药理学发展简史 药理学是研究药物和机体相互作用的一门科学。[1]它阐明了药物防治疾病的基本规律性，从而为临床合理用药提供基本理论。其中本学科的发展分为药物学阶段和现代药理学阶段两个阶段，中国在这两个阶段的发展中都付出了巨大贡献。 一．最初发展阶段：药物学 众所周知，药理学是基于古代的药物学或者称本草学的基础上发展开来的[2]。最早的药理学源于对“火”与“酒”的认识和利用。古代，原始人的生活环境十分差。为了生存必须猎取食物，当时主要食物来源是渔猎动物和采摘植物。最初并不知道哪些可食哪些有毒，难免遇到致吐、腹泻、发汗、止痛、止血等情况，甚至也会有中毒死亡的情况发生。在此阶段，古人们主要采用试错法来进行药物防病治病的探索。因此，这种“临床试验”导致此阶段的药理学发展充满了风险，中毒死亡时有发生。尽管这种“临床试验”有悖于现代伦理学要求，但这种大胆尝试还在积累防病治病的经验中起到了关键作用，推动着药理学的发展。 [3]而古人将这些治病经验逐一汇总，同时结合本土文化所含有的哲学理论，从而逐渐形成了自己的理论体系。 而在中国，从宋至金元，随着人类用药实践的不断丰富，药物品种不断增多，药物治疗范围也不断扩大，同时受到宋代理学格物穷理的影响，探讨药性理论成为本草学家的研究主题，在此阶段相关药理学著述颇多。以易水学派为主的气味厚薄、法象药理学说成为当时药学理论之主流，这种潮流促使了中医从经验用药走向理论用药。及至明末，《本草纲目》中记载了部分药理研究的动物实验，尤其是毒理实验似与当今无异，但是，这种研究方法甚为初步，不是本草学术研究的主流，与近代欧洲兴起的实验药理学也有着本质区别。明末清初以来，为了扭转中医用药简单平庸、不明原本的颓风，使药物的运用更紧密地与中医辨证论治结合起来，更好地发挥药物的治疗作用，一批医药学家以尊经为旗号，对《神农本草经》以及后世常用药物的运用进行了探讨，深化了药性功治的认识。因此，古代本草学术三大主题（基原、药理、药效）终于取得了比较圆满的进展。[4]而记载这些药物知识的书籍称为“药物学”（materia medica）。 二．现代发展阶段：现代药理学 随着西方现代科学的逐渐兴起，19世纪德国Buchheim建立起第一个药理实验室，并成为世界上第一位药理学教授，随后又写出第一本药理学教科书，这标

红景天的现代药理学研究进展综述

红景天的现代药理学研究进展综述 摘要：红景天是藏医药的重要特色药材，主要生长于高海拔地区。本文主要介绍红景天的功效和研究进展，旨在为红景天的进一步研究和开发起到促进作用，同时也加深大众对红景天及其应用的了解。 关键词：红景天药理作用研究进展 1红景天的基本性质及情况 红景天，多年生草本，高10-20厘米。根粗壮，圆锥形，肉质，褐黄色，根颈部具多数须根。根茎短，粗状，圆柱形，被多数覆瓦状排列的鳞片状的叶。从茎顶端之叶腋抽出数条花茎，花茎上下部均有肉质叶，叶片椭圆形，边缘具锯齿，先端尖锐，基部楔形，几无柄。聚伞花序顶生，花红色。7-9月采收。 药典记载红景天为景天科植物大花红景天的干燥根及根茎，其性甘、苦、平，益气活血、通脉平喘，用于气虚血瘀、胸痹心痛、中风偏瘫和倦怠气喘[1]。目前常用的景天科红景天属植物有：山红景天(R．Hodiola Sachalinensis．A．Bor)或大花红景天(R．Hodiola Crenulata HOhba)。全世界共有90多种红景天属植物，我国有73种，主产区西藏有32种。主要有效成分有红景天甙、酪醇，此外含有淀粉、蛋白质和具有生物活性的多种微量元素。 红景天的现代研究始于20世纪50年代，人们发现红景天具有与人参、刺五加类似的“适应原样”作用，而且不会出现人参的过度兴奋作用和刺五加的致便秘作用。前苏联研究发现，它具有“反压力”作用及刺激神经系统、降低忧郁症状、消除疲劳及预防高原反应等，对于改善病患因工作能力下降、睡眠障碍、食欲不振、躁动不安、高血压、头痛及疲惫等原因导致体力或精神不佳的状况有很好的效果。现已知本属植物含红景天甘的有有14种。目前作药用或保健品应用的种类有：大花红景天Rhodiola crenulata，红景天R. Rosea L，库页红景天R. sachalinensis A.Bor.，狭叶红景天R. kirilowii（Regel）Maxim.，深红红景天R. coccinea（Royle）A.Bor。大花红景天主要成份为：红景天甘（Salidroside）及其甘元酪醇（Tryosol）、6-氧-没食子醯基红景天苷、 1,2,3,4,6-五氧-没食子醯基-β-D-呲喃葡萄糖、草质素-7-氧-α-L-呲喃李糖甘、草质素-7-氧-（3-氧-β-D-呲喃葡萄糖基）-α-L-呲喃李糖甘；另外还含有黄酮苷、没食子酸、山奈酚、槲皮素、酪萨维（Rosavin）、酪生（Rosarin）、酪萨利（Rosin）等结构等。红景天根中含有黄酮甘Rhodionin、Rhodiosin、Rhodiolin，约有30种挥发油，其中Sosaol含量最高，占约26%，还有

药理学名词解释(2)

1. 药理学：研究药物的学科之一，主要研究药物与机体（包括病原体）相 互作用规律和机制。 2. 药物代谢动力学：定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸 收、分布、代谢、排泄等体内过程规律的一门学科。 3. 首过效应：口服给药后，药物经胃肠道和肝脏代谢分解，使进入体循环 的药量降低。 4. 血脑屏障：是位于血- 脑，血- 脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它 可限制某些物质由血进入脑组织。 5. 再分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的 组织转移。 6. 房室模型：该数学模型视身体为一个系统，按动力学特点分若干房室。 房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关，转运速率相同的部位均视为同一房室。 7. 血药浓度- 时间曲线：以时间为横坐标，血浆中药物浓度为纵坐标，得 到反映血药浓度动态变化的曲线。 8. 半衰期t 1/2 ：血药浓度降低一半所需时间。 9. 消除率Cl ：单位时间内多少体积血浆中药物从体内被清除。 10. 表观分布容积V d:体内药量与血浆中药物浓度的比值 11. AUC以血药浓度为纵坐标、以时间为横坐标作图，所得曲线下面 积。是计算生物利用度的基础数值。（药物吸收程度） 12. 生物利用度：药物活性成分从制剂释放到吸收进入体内循环的速度和程

度。 13. 稳态血药浓度C ss :用药量与消除量达到平衡时的血药浓度。（坪浓 度）。 14. 药物作用:药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用，是使动 因素。 15. 药理效应:药物引起机体生理、生化功能的继发性改变，是机体反应的 具体表现，是药物作用的结果。 16. 局部作用:在用药部位发挥作用。 17. 全身作用:药物经吸收入血，分布到机体有关部位后再发挥作用 （吸收作用）。 18. 治疗作用:患者用药后所引起的符合用药目的的作用，有利于改变病人 的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。 19. 对因治疗:用药后消除了原发致病因子，彻底治愈疾病。 20. 对症治疗:用药后改善了患者疾病的症状。 21. 不良反应:凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应。 22. 药源性疾病:少数较严重的不良反应较难恢复。 23. 副作用:治疗剂量出现的与治疗目的无关的不适反应。 24. 毒性反应:用药剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应。 25. 变态反应:药物（或者药物的杂质）作为抗原或者半抗原刺激机体产生 免疫反应引起生理功能障碍或组织损伤的反应。 26. 后遗反应:停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残

药理学复习提纲综述

药理学讨论课题目 华中科技大学同济医学院药理学系 2011. 2 第一篇药理学总论 第1章绪论

【目的要求】 1．熟悉药理学的性质、任务和研究方法。 2．了解药物和药物发展史，药理研究在新药开发和研究中的作用和新药研究的大体过程。 【讨论题】 1．药物、毒物、新药的概念及三者之间的关系。 2．药理学概念、研究内容及任务。 3．试述新药研究的过程。 第2章药物效应动力学 【目的要求】 1．掌握药物作用的量效关系，药物作用机制，受体与配体的概念，受体类型及跨膜信息传递机制。 2．了解药物作用的基本表现。 【讨论题】 1．什么是药物作用、药理效应？药理效应选择性与药物作用特异性的关系？2．什么是治疗作用和不良反应？不良反应分类及各类的定义及主要特点是什么？ 药理效应与疗效、副反应之间的关系？ 3．以某药为例，可从其量效曲线上获得哪些重要信息？阐明这些信息的意义。4．治疗指数和安全范围的定义及意义？ 5．用简明的方法描述药物作用机制的类型。 6．反应激动药内在活性和亲和力的参数有哪些？ 7．竞争性拮抗药对激动药量效曲线的作用如何？ 8．如右图所示，A、B两药的量效曲线平行，最大 反应相同，他们的pD2值和K D值谁大？ 9．受体和配体的概念，受体类型及跨膜信息传递 机制有哪些？ 第3章药物代谢动力学 【目的要求】 1．掌握药物代谢动力学的基本规律，各种基本参数及其概念。

2．熟悉药物的体内过程（吸收、分布、生物转化、排泄）。 【讨论题】 1．什么是pKa？已知药物的pKa和环境pH后，怎样计算弱酸性和弱碱性药物的离子化程度？ 计算：⑴丙磺舒是一弱酸，pKa＝3.4，其在胃液（pH＝1.4）和血浆中（pH＝7.4）的解离率分别是多少？ ⑵某弱酸性药物的pKa＝3.5，它在pH＝7.5的肠液中可吸收多少？ ⑶某弱酸性药物在pH＝7.0的溶液中90％解离，其pKa值约为多少？ 2．生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？ 3．零级消除动力学的定义及特点？如何计算按零级消除动力学代谢的药物的t1/2? 4．药物按一级消除动力学代谢有何特点？如何计算药物的t1/2? 5．用公式表达血浆清除率、消除速率、表观分布容积、给药速度。 6．连续恒速给药，根据需要怎样调整给药速度？ 7．在病情危重时需立即达到有效血浓时，怎样计算负荷剂量？ 8．拟给家兔静脉注射酚红，酚红在体内以一级消除动力学方式代谢，可通过测定酚红的血浆浓度，计算相应的药代动力学参数：如半衰期（t1/2）、表观分布容积（Vd）等。请设计详细的实验方案，并分析可能出现得实验结果（如结果偏大或偏小）。若实验结果不理想，可能是什么原因造成的？ 第4章影响药物效应的因素及合理用药的原则 【目的要求】 1．掌握合理用药的原则。 2．了解影响药物效应的各种因素。 【讨论题】 1．何谓安慰剂及安慰剂效应？ 2．合理用药原则有哪些？ 第二篇作用于传出神经系统的药物 第5章传出神经系统药理概论

药理学实验教程资料

药理学实验教程 （中、英文版） 主编 叶春玲 钟玲 暨暨南南大大学学药药学学院院药药理理教教研研室室 22000077年年55月月

药理学实验教程 目目 录录 第一篇 药理学实验基本知识 第一章 药理学实验须知 一、药理学实验课的目的和要求 二、实验结果的整理和实验报告的撰写 第二章 药理学实验设计的基本知识 一、实验设计的基本原则 二、药理实验设计中的剂量问题 三、药理实验设计中的预试问题 第三章 药理学实验的统计处理原则 一、计量资料的统计分析 二、计数资料的统计分析 三、药效和剂量依赖关系（相关性）的统计分析 四、两药药效的等效性分析 第四章 常用实验动物的基本操作 一、实验动物的选择及捉拿固定 二、实验动物的编号 三、实验动物的给药方法 四、实验动物的麻醉和取血 第五章 药理学实验常用仪器操作技术 BL-410生物机能实验系统 第六章 药物剂型与处方学 一、药物剂型 二、处方学 第二篇 药理学总论实验 第一章 药动学实验 实验一 磺胺类药物静脉给药后的药时曲线 实验二 磺胺类药物非血管内给药后的药时曲线 实验三 3P87 计算药物动力学参数

实验四磺胺类药物在体内的分布 实验五磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率测定 实验六磺胺类药物在麻醉大鼠体内经胆汁和尿排泄的实验 第二章药效学总论实验 实验一不同给药途径对药物作用的影响 实验二肝功能状态对药物作用的影响 实验三量效关系曲线和有关药效学参数测定 第三章安全性试验 实验一药物急性半数致死量（LD50）的测定 实验二最大耐受量（MTD）测定 第三篇药理学各论实验 第一章传出神经系统药物实验 实验一药物对麻醉动物血压的影响 实验二药物对麻醉动物血流动力学的影响 实验三药物对离体兔主动脉环的作用 第二章中枢神经系统药物实验 实验一药物对小鼠自发活动的影响 实验二药物对益智作用的影响 实验三抗癫痫药和抗惊厥实验 实验四镇痛药实验 第三章心血管系统药物实验 实验一利多卡因对哇巴因诱发心律失常的拮抗作用 实验二强心苷对家兔在体衰竭心脏的作用 实验三药物对垂体后叶素所致的急性心肌缺血心电图变化的影响第四章内脏系统药物实验 实验一呋塞米对小鼠尿量及电解质的影响 实验二药物对组胺诱发豚鼠哮喘的作用 实验三药物对大鼠的利胆作用 第五章激素类及抗炎药物实验 实验一糖皮质激素对毛细血管通透性的影响