天然产物氨基酸的不对称合成

天然产物氨基酸的不对称合成1.基本原料的合成：

1.1第一步反应-BP的合成

1.1.1原料性质

Reactants i-PrOH/isopropyl KOH/potassium

hydroxide

Benzyl Chloride

CAS 67-63-0 1310-58-3 100-44-7 MW 60.1 56.11

MF C3H8O

D 0.785

MP -89

BP 81-83

FP 12

Assay(By GC) 99.9+% 99% Color(APHP) less than 10

Water less than 0.005%

Residue after

evaporation

less than 2ppm

Titrable acid or base less than

0.0001mEq/g

Carbonyl

Compounds

less than 0.002%

Solubility in water passes test UV cut off 205nm<1.00

UV absorbance 220nm<0.25, 230nm<0.15, 254nm<0.02

1.1.2实验操作：

Time Operations Phenomena

2012-03-26 13:40 脯氨酸15g，KOH（3.85eq）溶于异丙醇（约100ml）

14:04 加热溶解脯氨酸溶解，氢氧化钾部分溶解

14:12 缓慢滴加氯苄（1.54eq）溶液变黄14:40 氯苄加完，reflux 浅黄色溶液

17:40 停止回流，冰浴，用HCl调PH至5-6 开始调PH时有大量白烟产生，随PH减小，产生白烟减少。

18:20 加三氯甲烷，搅拌均匀，静置过夜棕黄色溶液，有白色结晶体析出

2012-03-26

09:20

抽虑浅棕黄色溶液，白色晶体09:45 旋蒸溶液有少亮白色晶体析出10：40 抽虑，除去白色晶体

11：45 旋干

15：00 自然干燥

1.1.3实验结果

产物BP18g，白色晶体。

1.2第二步反应-BPB的合成

1.2.1原料性质

1.2.2实验操作

Time Operations Phenomena

2012-3-31 16：00 BP5g，溶于DCM，加入甲基咪唑4ml，

一小勺DMAP，室温搅拌

白色浑浊悬浊液

2012-4-1

10：00

移入冰浴中，加如甲磺酰氯3.3ml 白色液体变成淡红色液体

10：05 加入氨基二甲苯酮2.4g 淡红色液体迅速变成深红色液体。

10：10 TLC 大部分原料反应完全

10：20 TLC，放在常温下反应大部分原料反应完全，跟十分钟以前没有变化

10：25 加入碳酸氢钠饱和溶液洗涤四次油相在下面，深红色，水相呈乳浊液，乳白色。

12：30 过滤深红色液体，滤饼是白色结晶体。

13：00 旋蒸

1.2.3实验结果

BP5g,溶于DCM中，加甲基咪唑（4ml，2eq），催化量DMAP，室温下搅拌2h，移入冰浴中，逐滴加入甲磺酰氯（3.3ml，约3eq）（由慢到快），加完后呈粉红色，迅速加入称好的氨基二甲苯酮，颜色逐渐加深，呈深红色，反应10-30min，

TLC（P：E=4：1）。饱和碳酸氢钠洗3次，饱和食盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，后加适量EA超声，析出白色固体，静置抽虑，母液浓缩后用相同方法继续处理还能得到一些。

1.3第三步反应-BPB-Ni-Gly的合成

1.2.1原料性质

1.2.2实验操作

Time Operations Phenomena

1.2.3实验结果

BPB（ 2.6mmol，1g），Gly（5eq，13mmol，0.957g），Ni(NO3)2·6H2O(2eq,5.2mmol),溶于20ml无水甲醇，溶解后加KOH（3eq，7，8mmol，0.437g）呈绿色浑浊，分批加入NaH（10eq），直到颜色变为深红色浑浊，加完后TLC（P:E=4:1），若未反应完，室温下反应10-20min。用醋酸调PH 至6-7，搅拌下投入冰水中，析出红色固体，静置抽虑干燥。

2.手性氨基酸的合成：

第一步反应：

3.原料性质:

1 自制分子量：497

2 CAS:387771-21-0 SIGMA 分子量：131.9575 密度：1.417

3 国药

3. 反应条件：

Entry base solvent Temp. Yield%

1 NaOH(3.0eq) DMF r.t.

4. 实验操作：

100 毫克1溶解于DMF(1mL)中，加入2（1.1当量）21uL, 加入NaOH(3.0eq)24.1 mg，10：47开始反应，室温搅拌1小时。

4.反应结果(数据表征)：

第二步反应

氨基酸酯合成方法最新研究进展

万方数据

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氨基酸酯合成方法最新研究进展 作者：尚岩， 王春颖， SHANG Yan， WANG Chun-ying 作者单位：哈尔滨理工大学,化学与环境工程学院,黑龙江,哈尔滨,150040 刊名： 哈尔滨理工大学学报 英文刊名：JOURNAL OF HARBIN UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 年，卷(期)：2008,13(2) 被引用次数：6次 参考文献(31条) 1.BRUGGINK A;ROSO E C;DE V E Penicillin Acylase in the Industrial Production of β-Lactam Antibiotics 1998(02) 2.HOUNG Y;WU M L;CHEN S T Kinetic Resolution of Amino Acids Esters Catalyzed by Lipases 1996 3.DANIEL A;WELLINGTON F L Amino Acid Esters as Nutrient Supplements and Methods of Use 2005 4.王炳琴;黎植昌氨基酸酯的制备方法及应用 1995(04) 5.HOWARD Sachs;ERWIN B Benzyl Esters of Glutamic Acid 1953(18) 6.AKOPLA;HIGUCHI C Preparation and Isolation of Mineral Acid Salt of an Amino Acid Methyl Ester 1989 7.RAVINDRA P;PATEL,S P Synthesis of Benzyl Esters of a-Amino Acids 1965(10) 8.思洋;刘乐乐;张廓氨基酸甲乙酯的合成及纯化[期刊论文]-内蒙古医学院学报 2005(01) 9.Boedten;Wihelmus;Hubertus Prosess for Esterification of Amino Acids and Peptides 1998 10.ZHAO H;SANJAY V M Esterification of Amino Acids by Using Ionic Liquid as a Green Catalyst 2003 11.ROGER R Preparation of t-Butyl Esters of Free Amino Acids 1963(05) 12.AKINTOLA A;ABODERIN G R;JOSEPH S Fruton Benzhydryl Esters of Amino Acids in Peptide Synthesis 1965(23) 13.安广杰;王璋;许时婴蛋氨酸烷基酯的合成[期刊论文]-中国食品添加剂 2004(12) 14.RIVERO A S;HEREDIA A O Esterification of Amino Acids and Mono Acids Using Triphosgene[外文期刊] 2001(14) 15.RAMESH C;ANAND V A Mild and Convenient Procedure for the Esterification of Amine Acid[外文期刊] 1998(11) 16.ZANDER N;FRANK R Polystyrylsulfonyl Chloride Resin:an Efficient Solid-supported Condensation Reagent for the Solution Phase Synthesis of Esters[外文期刊] 2001(44) 17.SIEBER P An Improved Method for Anchoring of 9-fluorenylmethoxycarbonyl-Amino Acids to 4-Alkoxybenzyl Alcohol Resins[外文期刊] 1987(49) 18.Blankemeyer-Menge B;NIMTZ M;FRANK,R An Efficient Method for Anchoring Fmoc-anino Acids to Hydroxyl-Functionalised Solid Supports 1990(12) 19.NORBERT Z;JRGEN G;RONALD F Polystyrylsulfonyl-3-nitro-1H-1,2,4-triazolide-resin:a New Solid-supported Reagent for the Esterification of Amino Acids[外文期刊] 2003(35) 20.WEGMAN M A;ELZINGA J M;NEELEMANAND E R;SHELDON A Salt-free Esterification of α-amino Acids catalysed by Zeolite H-USY[外文期刊] 2001(03) 21.KISE H;SHIRATO H Synthesis of Aromatic Amino Acid Ethyl Esters by α-chymotrypsin in Solutions of High Ethanol Concentrations 1985(49)

标书具有重要生物活性的天然产物的化学合成

项目名称：具有重要生物活性的天然产物的化学合 成 首席科学家：马大为中国科学院上海有机化学研究 所 起止年限：2010年1月-2014年8月 依托部门：上海市科委

一、研究内容 本项目的关键科学问题是针对具有重要生物活性的复杂天然产物，发展高效和实用的合成路线，以及阐明它们的结构–活性关系和作用机制。 本项目的将选择一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物碱、环酯肽、皂甙和萜类天然产物为研究对象，在综合运用化学各学科新概念、新知识和新技术的基础上，根据目标分子的结构进行巧妙设计，发展高效、高选择性的合成策略，实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。在合成方式上将重点发展基于串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、催化反应的应用和仿生合成等新合成策略。通过合成建立天然产物和其类似物的化合物库，与生物学家合作进行活性测试，总结相关天然产物的结构-活性关系。在此基础上发展用于化学生物学研究的天然产物分子探针，以发现相应天然产物的作用靶点。对于所发现的活性和选择性更好的化合物，我们将深入探索其成为治疗重要疾病药物的可能性。在进行目标分子的合成和相关生物学研究的同时，也将关注合成中的反应方法学问题，发展一些高效、选择性好、具有普适性的新合成方法。本项目具体的研究内容的如下： 1.开展一些具有具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，结果新颖，目前还没 有全合成的报道，有一定的合成挑战性的天然产物进行全合成研究，争取实现它们的第一次全合成。这样的工作也为加快后续的构效关系研究和结构优化打下基础。所涉及的目标分子包括具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性的生物碱类化合物PF1270A/ B/C, Longeracinphyllin A, Sie b oldine A和Haouamine A/B；环肽类化合物Piperazimycin A, Chloptosin和Celogentin C；皂甙和萜类化合物Sepositoside A, Solanoeclepin A, Micrandilactone

合成生物学研究进展及其风险

合成生物学研究进展及其风险 关正君魏伟徐靖 1合成生物学研究概况 合成生物学(synthetic biology)是在现代生物学和系统科学基础上发展起来的、融入工程学思想的多学科交叉研究领域。其包括了与人类自身和社会发展相关的研究方向和内容，为解答生命科学难题和人类可持续发展所面临的重大挑战提供了新的思路、策略和手段。2004年，合成生物学被美国麻省理工学院出版的Technology Review评为“将改变世界的十大新技术之一”。2010年12月，Nature杂志盘点出2010年12件重大科学事件，Science杂志评出的科学十大突破，合成生物学分别排名第4位和第2位。为此，世界各国纷纷制定合成生物学发展战略及规划，开展合成生物学研究，以抢占合成生物学研究和发展先机，促进了合成生物学基础研究和应用研究的快速发展。同时合成生物学的巨大应用潜力，还吸引了众多公司及企业参与到该领域的研究开发，推动着合成生物学产业化的进程。 合成生物学作为后基因组时代生命科学研究的新兴领域，其研究既是生命科学和生物技术在分子生物学和基因工程水平上的自然延伸，又是在系统生物学和基因组综合工程技术层次上的整合性发展。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造不同，合成生物学旨在将工程学的思想用于生物学研究中，以设计自然界中原本不存在的生物或对现有生物进行改造，使其能够处理信息、加工化合物、制造材料、生产能源、提供食物、处理污染等，从而增进人类的健康，改善生存的环境，以应对人类社会发展所面临的严峻挑战。 作为一个新的基础科学研究领域，合成生物学综合生物化学、生物物理和生物信息技术与知识，涵盖利用基因和基因组的基本要素及其组合，设计、改造、重建或制造生物分子、生物体部、生物反应系统、代谢途径与过程，乃至整个生物活动的细胞和生物个体。合成生物学使人们可以利用与物理学方法类似的模块构建和组装形成新的生命有机体，从而人工设计新的高效生命系统。中科院《2013年高技术发展报告》指出，DNA测序技术、DNA合成技术和计算机建模是支撑合成生物学发展的关键技术。近年来，大量物种的全基因组测序，为合成生物学家构建功能组件的底盘生物体系提供了丰富的遗传信息。快速、廉价的测序技术也促进了新的系统和物种的识别和解析。 2 合成生物学应用研究进展 2.1 合成生物学在医药工业领域的应用 2.1.1 天然药物合成生物学 天然药物合成生物学是在基因组学研究的基础上，对天然药物生物合成相关元器件进行发掘和表征，借助工程学原理对其进行设计和标准化，通过在底盘细胞中装配与集成，重建生物合成途径和代谢网络，从而实现药用活性成分定向、高效的异源合成，以解决天然药物

天然产物的生物合成和组合生物合成研究进展_王岩

过去几十年，以天然产物为基础研制和开发新药一直是化学界和医药界关注的重点领域。天然产物虽然在整个已知化合物中的比例很小，但以之为基础发展成为新药的比例却很大。根据2007年的统计，1981－2006年间国际上批准的药物中超过50%来源于天然产物、天然产物的衍生物或模拟天然产物药效基团的合成化合物。化学合成一直是增加化合物结构多样性的重要手段，根据天然产物自身的化学结构和生物活性等信息，组合化学合成又极大的丰富了化合物合成的数量[1]，但由于合成的目标化合物特异性不强，还没有给新药筛选带来所期望的亮点。 天然产物的生物合成和组合生物合成研究进展 王岩1，虞沂2，3，赵群飞2，孔毅1*，刘文2* （1. 中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009；2. 中国科学院上海有机化学研究所生命有机国家 重点实验室，上海 200032； 3.上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢重点实验室，上海 200030）摘 要：天然产物一直在药物的发现和发展过程中发挥着重要作用。化学合成作为增加天然产物结构多样性的传统方法，工艺繁杂。组合生物合成正逐渐成为药物研发的重点，与化学合成相比，其目标产物可以由重组菌株发酵大量生产，因而降低了生产成本和环境污染。本文综述了以生物合成为基础的组合生物合成研究策略，并以几种天然产物的研究为例介绍了相关的研究进展。 关键词：天然产物；生物合成；组合生物合成 中图分类号：TQ041 文献标识码：A 文章编号：1001-8571(2008)06-0275-08 Advance in Biosynthesis and Combinatorial Biosynthesis of Natural Products WANG Yan 1，YU Yi 2,3，ZHAO Qun-fei 2，KONG Yi 1*，LIU Wen 2* ( 1. School of Life Science & Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. State Key Laboratory of Bio-Organic and Natural Product Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032, China ; https://www.wendangku.net/doc/9213238794.html,boratory of Microbial Metabolism, and School of Life Science & Biotechnology, Shanghai Jiaotong Univer-sity, Shanghai 200030,China) Abstract: Natural products have played critical roles in the drug discovery and development. While it remains problematic to economically synthesize natural products and generate their analogs via chemical routes mainly due to the complex structures, combinatorial biosynthesis is attracting more and more attentions in both academic and industrial fields, the target molecules can be produced by a recombinant organism that is amenable for large-scale fermentation, thereby lowering the production cost and reducing the environmental concerns associated with conventional chemical syntheses. This article briefly introduced the principle and strategy of combinatorial biosynthesis, highlighted by the biosynthesis and metabolic engineering of a few pharmaceutically important natural products. Key words: natural products; biosynthesis; combinatorial biosynthesis 随着非典、禽流感、手足口病等新型疾病不断出现，多药耐药性、高耐药性病原菌在临床上日益多见，天然产物的发酵积累和活性鉴定等方面的压力加大，促使不少大型制药公司开始探索相对快捷的新方法[2]。在这种形势下，“组合生物合成”方法逐渐应用起来。虽然目前开展的有关组合生物合成的研究还局限于微生物来源的复杂天然产物，但应用该方法建立的化合物结构类似物库已经为筛选新药提供了更加广阔的空间[3-5]。天然产物在结构上的多样性是其生物活性多样化的基础，而化合物结构多样性的产生则来源于生物合成机制的多样化，组合生物合成就是从天然产物的生物合成机制出发，创造 收稿日期：2008-09-01 作者简介：王岩，硕士，主要从事 *通讯作者：孔毅，yikong668@https://www.wendangku.net/doc/9213238794.html, ；刘文，wliu@https://www.wendangku.net/doc/9213238794.html,

药用天然产物的生物合成-红霉素的生物合成与衍生物的研究进展

红霉素的生物合成与衍生物的研究进展 崔小清微生物与生化药学21140811040 摘要红霉素及其衍生物属于大环内酯类抗生素，近年来作为抗菌药物被广泛使用在临床、养殖业和农业中。作为抗生素类生物合成的一种模式化合物，本文对红霉素的生物合成机制和红霉素衍生物的研究进展进行了概述，并对其前景作了展望。 Biosynthesis of Erythromycin and Research progress of its Derivatives Abstract Erythromycin and its Derivatives are belong to macrolide antibiot ics, recently, they,as Antimicrobial agents, are Widely used in clinical, aquaculture and agriculture. Being a model compound of antibiotic biosynthesis, research progress on erythromycin biosynthesis mechanism and erythromycin derivatives were reviewed, and the prospects were studied. 红霉素( erythromycin) 作为人类发现的第一个大环内酯类抗菌药物，它的临床应用可追溯到20世纪50 年代，红霉素等大环内酯类抗生素主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的多种感染，不良反应为对消化道的刺激作用[1]，在临床和畜用上都具有良好的治疗效果，属人畜共用药物，由于红霉素在动物体内代谢时间较长，因此不可避免地在动物体内产生残留，其毒、副作用给人蓄带来危害[2]。对红霉素类抗生素的分析一直是药物分析中令人注目的研究课题，因此，自红霉素问世以来，红霉素衍生物的研究一直是抗菌药物研究的重要领域之一。 霉素最早于1952 年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)，当时命名为红霉素链霉菌（Streptomyces erythreus)的发酵产物里分离得到。红霉素A 是发酵液的主要产物, 结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成.目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。也正因为如此，红霉素成为当今组合生物合成研究最为热点的模式化合物。由于大部分天然产物的结构十分复杂，采用化学方法进行合成或结构修饰往往非常困难[3]，近年来发展的组合生

复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建.

汪建峰 等/复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建 Chinese Journal of Biotechnology August 25, 2013, 29(8): 1146?1160 https://www.wendangku.net/doc/9213238794.html,/cjbcn ?2013 Chin J Biotech, All rights reserved Received : May 21, 2013; Accepted : July 5, 2013 Supported by : National Basic Research Program of China (973 Program) (No. 2012CB721104), National Natural Science Foundation of China (Nos. 31170101, 31100073), Major Projects of Knowledge Innovation Program of Chinese Academy of Sciences (No. KSCX2-EW-J-12). Corresponding author : Yong Wang. Tel/Fax: +86-21-54924295; E-mail: yongwang@https://www.wendangku.net/doc/9213238794.html, 国家重点基础研究发展计划 (973计划) (No. 2012CB721104)，国家自然科学基金 (Nos. 31170101，31100073)，中国科学院知识创新工程重大项目 (No. KSCX2-EW-J-12) 资助。 生物工程学报 复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建 汪建峰1,2，蒙海林1，熊智强1，王勇1 1 中国科学院上海生命科学研究院 植物生理生态研究所 合成生物学重点实验室，上海 20003 2 2 华东理工大学 生物反应器工程国家重点实验室，上海 200237 汪建峰, 蒙海林, 熊智强, 等. 复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建. 生物工程学报, 2013, 29(8): 1146?1160. Wang ZF, Meng HL, Xiong ZQ, et al. Design and construction of artificial biological systems for complex natural products biosynthesis. Chin J Biotech, 2013, 29(8): 1146?1160. 摘 要: 天然产物是人类疾病预防和治疗药物的最重要来源。合成生物学技术的蓬勃发展为天然产物的开发 注入了全新的活力。文中重点介绍了如何利用合成生物技术进行复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建，包括与此相关的生物元件理性设计、生物元件挖掘、途径装配与集成，模块的组装与系统的适配等内容。 关键词: 合成生物学，人工生物系统，天然产物 Design and construction of artificial biological systems for complex natural products biosynthesis Jianfeng Wang 1,2, Hailin Meng 1, Zhiqiang Xiong 1, and Yong Wang 1 1 Key Laboratory of Synthetic Biology , Institute of Plant Physiology and Ecology , Shanghai Institutes for Biological Sciences , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 200032, China 2 State Key Laboratory of Bioreactor Engineering , East China University of Science and Technology , Shanghai 200237, China Abstract: Natural products (NPs) are important drug pools for human disease prevention and treatment. The great advances in synthetic biology have greatly revolutionized the strategies of NPs development and production. This review entitled with design and construction of artificial biological systems for complex NPs biosynthesis, mainly introduced the progresses in artificial design of synthetic biological parts, naturally mining novel synthetic parts of NPs, the assembly & adaption of the artificial biological modules & systems. Keywords : synthetic biology, artificial biological systems, natural products 综 述

氨基酸

氨基酸 氨基酸（amino acid）：含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称。生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。是含有一个碱性氨基和一个酸性羧基的有机化合物。氨基连在α-碳上的为α-氨基酸。天然氨基酸均为α-氨基酸。 氨基酸的结构通式 α-氨基酸的结构通式： （R是可变基团） 构成蛋白质的氨基酸都是一类含有羧基并在与羧基相连的碳原子下连有氨基的 有机化合物，目前自然界中尚未发现蛋白质中有氨基和羧基不连在同一个碳原子上的氨基酸。 氨基酸的分类 天然的氨基酸现已经发现的有300多种，其中人体所需的氨基酸约有22种，分非必需氨基酸和必需氨基酸（人体无法自身合成）。另有酸性、碱性、中性、杂环分类，是根据其化学性质分类的。 1、必需氨基酸 （essential amino acid）：指人体（或其它脊椎动物）不能合成或合成速度远不适应机体的需要，必需由食物蛋白供给，这些氨基酸称为必需氨基酸。共有10种其作用分别是： ①赖氨酸（Lysine ）：促进大脑发育，是肝及胆的组成成分，能促进脂肪代谢，调节松果腺、乳腺、黄体及卵巢，防止细胞退化； ②色氨酸（Tryptophan）：促进胃液及胰液的产生； ③苯丙氨酸（Phenylalanine）：参与消除肾及膀胱功能的损耗； ④蛋氨酸（又叫甲硫氨酸）（Methionine）；参与组成血红蛋白、组织与血清，有促进脾脏、胰脏及淋巴的功能； ⑤苏氨酸（Threonine）：有转变某些氨基酸达到平衡的功能； ⑥异亮氨酸（Isoleucine ）：参与胸腺、脾脏及脑下腺的调节以及代谢；脑下腺属总司令部作用于甲状腺、性腺； ⑦亮氨酸（Leucine ）：作用平衡异亮氨酸； ⑧缬氨酸（Valine）：作用于黄体、乳腺及卵巢。

天然产物全合成

天然产物全合成 学院:化学化工学院 系别：化学系 姓名：方露 学号：33020122201162

简介： 天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展。天然产物全合成也是发现、发展新医药等功能物质的重要途径，在医药健康、生命、材料以及能源等科学领域具有广阔的应用前景。 天然产物全合成是以天然产物(源自植物、动物或微生物的有机化合物)为目标分子，通过设计研究合成策略、路线和方法，从简单原料出发实现其化学合成。研究内容主要包括：(1)高效、简捷和高选择性合成策略；(2)不对称(特别是催化不对称)合成策略；(3)选择廉价、易得的天然产物为原料，研究简捷、高效的半合成策略；(4)目标分子生物活性、结构多样化导向的合成策略；(5)针对目标分子关键结构(或骨架)的合成方法学研究，实现其形式合成；(6)生物催化和仿生合成。 关键词：天然产物、全合成、 前言： 天然产物全合成是一项难度大、耗资多、周期长、见效慢的工作，需要科学家集全面而深厚的有机化学知识、坚忍不拔的耐力和良好的综合素质于一身。只要投入足够的财力和资源，建立客观合理的评价体系，就会有越来越多的学者投身到这项事业，中国的天然产物全合成研究就有可能走在世界的前列，并推动有机化学学科及相关产业的快速发展。天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展，并在很大程度上体现了有机化学学科的发展水平和实力。因此，一方面，天然产物全合成在有机化学的发展中仍将发挥无可替代的作用，具有更加辉煌的发展前景；另一方面，天然产物全合成也是发现和发展新医药等功能物质的重要途径，其所建立的方法同样也适用于其他有机物的制备，例如有机光电磁材料、高分子单体、组装体基元、有机探针分子、染料敏化剂。因此，天然产物的化学合成研究在医药健康、生命、材料、能源等科学领域具有广阔的应用前景。 正文： 1.我国现状 中国学者在过去相当长的时期主要选择中等复杂的目标分子，其合成策略的新颖性和技巧性参差不齐，总体上属于中等水平。令人欣慰的是，最近几年中国学者也逐渐开展了一些高水平的研究工作。例如，以环丙烷开环为关键反应完成的communesin F的全合成, 采用了一条汇聚路线高效地实现了GB13的合成；利用关键的氧化去芳化D-A反应完成了对maoecrystal V的全合成；利用氧化/环化构筑五、七并环结构完成了sieboldine A的高效仿生全合成。另外，在对一些明星分子的合成中，我国也涌现出一些得到国际上认可的工作，例如，多环、多中心、官能团密集的高度复杂天然产物schindilactone A的首次合成。这些成果在J. Am. Chem. Soc. 和Angew. Chem. Int. Ed. 等核心期刊上发表，成果数量也在逐年递增。总之，近10年我国在天然产物全合成领域取得了长足发展，但总体上仍处于国际平均水平。

植物天然产物合成生物学研究

植物天然产物合成生物学研究 摘要：天然产物，特别是来自植物的天然产物，一直是合成生物学的研究热点。通过合成生物学的思路与技术，在微生物细胞中快速高效地获得珍稀植物的活性 成分，不仅大大降低了天然药物的生产成本，也为保护珍稀植物资源、药用植物 开发、药物开发提供了新的途径。鉴于此，文章对植物天然产物合成生物学方面 的内容进行了研究，以供参考。 关键词：植物天然产物；合成生物学；微生物细胞工厂 1合成生物学研究的战略意义 英国《自然》（Nature）杂志于2000年对人工合成基因线路的研究成果进行 了报道，自此之后，世界范围内对于合成生物的研究引起了广泛关注，合成生物 学被被世界公认为具有十分广阔的应用前景，其可在制药、化工、能源、农业及 医学中发挥巨大作用。近些年来，伴随科技水平的不断进步，合成生物学也获得 了较大的发展空间，研究的主流由单一生物部件的设计发展为多种基本部件和模 块间的整合。在当今信息技术和生物学高度发展的背景之下，合成生物学也随之 形成，其形成顺应了自然的规律和时代的发展。其将从对自然生命过程编码信息 的解读和注释，发展到能在人为目标指导下、对该过程重新编写的高度，从而挑 战对复杂生物体和复杂生命体系“描述—解释—预测—控制”的核心认识问题。 全球多项预测报告都将合成生物学未来市场的发展及其对全球经济带来的影 响提升到了战略高度。早在2004年美国MIT出版的《技术评论》就把合成生物 学选为将改变世界的十大技术之一；2010年，合成生物学位列《科学》杂志评出 的十大科学突破第2名和《自然》杂志盘点的12件重大科学事件第4名。2013 年国际著名咨询机构麦肯锡公司将合成生物学评为能够引起人类生活以及全球经 济发生革命性进展的颠覆性科技。2014年，世界经济合作与发展组织（OECD） 发布《合成生物学政策新议题》报告，认为合成生物学领域前景广阔，建议各国 政府把握机遇，引入资金，以创新方式推动代表未来生物技术革命的合成生物学 的发展。我国《“十三五”国家科技创新规划》《“十三五”生物技术创新专项规划》都将合成生物技术列为“构建具有国际竞争力的现代产业技术体系”所需的“发展引 领产业变革的颠覆性技术”之一；《国家自然科学基金“十三五”学科发展战略报告 生命科学》将“生命及生物学过程的设计与合成”列为重要的交叉研究优先资助领 域之一。 2植物天然产物合成生物学研究路线 2.1特征元件挖掘与优化 除启动子、终止子等主要控制基因表达的基因元件外，鉴定和优化植物天然 产物生物合成途径中的关键基因元件是应用合成生物学技术革新天然产物生产方 式的核心和源头。 植物天然产物生物合成途径的解析，目前主要采取基因组或转录组-异源重建 的方法进行挖掘。近年来，基于基因测序技术和生物信息学的发展，吗啡、甘草酸、人参皂苷、丹参酮、葫芦素、罗汉果苷、依托泊苷和长春花碱等重要植物天 然产物生物合成途径的解析取得突破。一批重要类型的基因功能元件被挖掘和鉴定，其中被称为“万能生物催化剂”的细胞色素P450酶的催化机制被深入研究。然而，自然界中存在的有重要价值的植物天然产物（如青蒿素和吗啡等）就有上万种。由于各种制约因素，在这样一个相当丰富的群体中，只有极少数分子的生物 合成过程机制得到解析。因此，开发高效、可靠和低成本的方法平台，进行规模

天然产物化合物及衍生物的组合合成

天然产物类似物库的组合合成 【摘要】天然产物是药物先导化台物的重要来源。组合化学技术在天然产物的研究中起着越来越重要的作用。目前巳构建并合成了许多以天然产物为模板的化合物库，为基于天然产物的药物研究开辟了广阔的空间。 【关键词】天然化合物组合合成组合化学 一、引言 利用天然产物作为药物来治疗人类疾病可以追溯到距今约4 000 多年前。此后,有机合成药物逐渐成为临床治疗药物的主要来源,尤其是合成一些具有生物活性的天然结构化合物更吸引了人们的注意力。组合化学的出现,加快了合成化合物的速度, 通过高通量筛选,可以加快药物先导化合物发现的进程。因而采用组合化学的方法合成以天然活性化合物为模板分子的化学库,将会对药物发展产生巨大的影响。 现代分离分析技术及微量快速大规模的筛选方法的发展为天然药物的研究提供了有效的手段。尽管如此，如何从含有结构复杂的天然产物中找到具有特定生物活性的化合物仍然是一项很困难的工作。组合化学技术具有强大的制备能力，能生成大量的不同结构类型的化合物，可以进一步研究天然产物的结构活性关系．发现活性更好、毒副作用更小的天然产物的衍生物或类似物。因此，组合化学的应用将使天然产物的研究进入一个新的发展阶段。 二、以天然产物为模板的化合物库的构建方法和策略 构建以天然产物为模板的化合物库，能够为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。以化合物库所提供的大量的构效关系信息为基础，研究人员可以对药物的药理活性和药代动力学性质进行研究，对结构进行修饰或优化，提供简便有效的合成方法，从而得到药物先导化合物甚至药物本身。 人们已经合成了许多以天然产物为模板的化合物库。目前，天然产物化合物库的合成所采用的是比较成熟的组台化学方法。化合物库的合成大多以生物合成的中间体为起点。该方法的优点是可以方便快速地产生化合物库，而且可以在保留天然产物的母体结构的前提下对中间体结构进行修饰。通过引入不同的取代基，可以避免因母体结构的改变使活性丧失．但是，由于所修饰的部位和引入基团的种类受到天然产物前体结构的限制，使分子多样性受到一定程度的限制。 目前应用组合化学方法已经构建并合成了多种类型的天然产物化合物库。 三、天然化合物的组合合成 1．糖类 糖类广泛分布于生物体内，占植物体干重的80％一90％，在生物合成反应以及许多基本生命过程中起着十分重要的作用。糖类尤其是糖与非糖物质结合而成的甙不少具有重要的生理活性。对糖类的研究一直是一个热点和难点领域。随着合成方法的发展，合成了一些糖化合物库。Hong等用液相方法合成了包括了72个化合物的水溶性半乳糖甙库，用于考察对由细菌毒素产生的对受体结合过程的抑制作用[1](图式2)。以不同的基团x和R，平行合成了3个化合物库。他们通过

“合成生物学”重点专项2018 年度项目申报指南 - 国家科技部

附件4 “合成生物学”重点专项2018年度 项目申报指南 合成生物学以工程化设计理念，对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成。“合成生物学”重点专项总体目标是针对人工合成生物创建的重大科学问题，围绕物质转化、生态环境保护、医疗水平提高、农业增产等重大需求，突破合成生物学的基本科学问题，构建几个实用性的重大人工生物体系，创新合成生物前沿技术，为促进生物产业创新发展与经济绿色增长等做出重大科技支撑。 2018年本专项将围绕基因组人工合成与高版本底盘细胞、人工元器件与基因线路、人工细胞合成代谢与复杂生物系统、使能技术体系与生物安全评估等4个任务部署项目。 根据科技部、深圳市人民政府《部市联动组织实施国家重点研发计划“合成生物学”重点专项框架协议》，中央财政和深圳市联合出资，共同组织实施“合成生物学重点专项”。根据专项实施方案和“十二五”期间有关部署，2018年优先支持32个研究方向，其中包括8个部市联动任务。同一指南方向下，原则上只支持1项，仅在申报项目评审结果相近，技术路线明显不同，可同时支 —1—

持2项，并建立动态调整机制，根据中期评估结果，再择优继续支持。2018年度专项拟部署项目的国拨经费总概算为8.37亿元（其中，拟支持青年科学家项目不超过4个，国拨总经费不超过2000万元）。 申报单位针对重要支持方向，面向解决重大科学问题和突破关键技术进行一体化设计，组织申报项目。鼓励围绕一个重大科学问题或重要应用目标，从基础研究到应用研究全链条组织项目。鼓励依托国家实验室、国家重点实验室等重要科研基地组织项目。 项目执行期一般为5年。为保证研究队伍有效合作、提高效率，项目下设课题数原则上不超过4个，每个项目所含单位数原则上不超过6个。青年科学家项目支持35周岁以下青年科研人员承担国家科研任务，可参考重要支持方向（标*的方向）组织申报，但不受研究内容和考核指标限制。部市联动任务申报分两类：一类是由深圳市科技创新委员会推荐，深圳市有关单位作为项目牵头单位进行申报（标#的方向）；另一类可由专项所有推荐渠道组织推荐，申报项目中至少有一个课题由深圳市有关单位作为课题牵头单位。 1.人工基因组合成与高版本底盘细胞构建 1.1原核生物基因组的人工设计与合成 研究内容：针对大肠杆菌等模式原核生物，开展人工基因组—2—

氨基酸的制备

氨基酸的制备方法 几乎所有的氨基酸分离纯化工艺均利用了氨基酸在不同的pH值时电荷量不同这一特性。氨基酸的分离纯化方法主要有：沉淀法、离子交换法、萃取法、吸附法、膜分离法及结晶法等。 1、沉淀法 沉淀法是最古老的分离、纯化方法，目前仍广泛应用在工业上和实验室中。它是利用某种沉淀剂使所需要提取的物质在溶液中的溶解度降低而形成沉淀的过程。该方法具有简单、方便、经济和浓缩倍数高的优点。氨基酸工业中常用沉淀法有等电点沉淀法，特殊试剂沉淀法和有机溶剂沉淀法。 1.1利用氨基酸的溶解度分离或等电点沉淀法 在生产中常利用各种氨基酸在水和乙醇等溶剂中溶解度的差异，将氨基酸彼此分离。如胱氨酸和酪氨酸在水中极难溶解，而其它氨基酸则比较易溶；酪氨酸在热水中溶解度大，而胱氨酸则无大差别。根据此性质，即可把它们分离出来，并且互相分开。另外，可以利用氨基酸的两性解离有等电点的性质。由于氨基酸在等电点时溶解度最小，最容易析出沉淀，所以利用溶解度法分离氨基酸时，也常结合等电点沉淀法。 1.2特殊试剂沉淀法 某些氨基酸可以与一些有机或无机化合物结合，形成结晶性衍生物沉淀，利用这种性质向混合氨基酸溶液中加入特定的沉淀剂，使目标氨基酸与沉淀剂沉淀下来，达到与其它氨基酸分离的目的。较为成熟的工艺有：揩氨酸与苯甲醛在碱性和低温条件下，可缩合成溶解度很小的苯亚甲基精氨酸，分离这种沉淀，用盐酸水解除去苯甲醛，即可得精氨酸盐酸盐；亮氨酸与邻一二甲苯一4一磺酸反应，生成亮氨酸的磺酸盐，后者与氨水反应得到亮氨酸；组氨酸与氯化汞作用生成组氨酸汞盐的沉淀，再经处理就可得到组氨酸。 特殊试剂沉淀法虽然操作简单、选择性强，但是由于沉淀剂回收困难，废液排放污染严重，残留沉淀剂的毒性等原因已逐渐被它方法取代。 2、离子交换法 离子交换法是利用不溶性高分子化合物(即离子交换树脂)对不同氨基酸吸附能力的差异对氨基酸混合物进行分组或实现单一成分的分离。离子交换树脂是一种具有离子交换能力的高分子化合物。它不溶于水、酸和碱，也不溶于普通有机溶剂，化学性质稳定。离子交换树脂作为固定相，本身具有正离子或负离子基团，和这些离子相结合的不同离子是可电离的交换基团(或称功能基团)。在离子交换过程中，溶液中的离子自溶液中扩散到交换树脂的表面，然后穿过表面，又扩散到交换树脂颗粒内，这些离子与交换树脂中的离子互相交换，交换出来的离

鞠建华博士研究员海洋微生物天然产物及其生物合成学科组

鞠建华博士 海洋微生物天然产物及其生物合成学科组组长 E-mail: jju@https://www.wendangku.net/doc/9213238794.html, 职务描述 1. 中国科学院热带海洋生物资源与生态重点实验室主任 2. 广东省海洋药物重点实验室主任 3. 中国科学院南海海洋研究所研究员，博士生导师 个人简介 鞠建华，男，1972年生，理学博士，研究员，博士生导师，中国科学院大学岗位教授。广东省海洋药物重点实验室主任（2010-），中国科学院热带海洋生物资源与生态重点实验室副主任（2010-），海洋微生物天然产物及其生物合成学科组组长。2014年获得国家杰出青年科学基金、同年入选科技部“创新人才推进计划”中青年科技创新领军人才，2015年入选广东省百千万人才工程领军人才。主要从事海洋微生物活性次级代谢产物的发现、生物合成和抗感染、抗肿瘤创新药物研发工作，从海洋微生物中发现了具有抗感染、抗肿瘤等活性天然产物500余个，开发了海洋微生物的组合生物合成和异源表达技术，阐明了12种特征活性代谢产物的生物合成机制，揭示了咔啉碱合成酶、Dieckmann缩合酶、细胞色素P450氧化酶等26种新颖生物合成酶的催化功能，筛选出3个自主产权的抗结核杆菌感染、抗胶质瘤和抗白血病候选海洋药物，其中1个在系统临床前研究。主持国家科技部863计划重点课题、973计划子课题、NSFC-广东联合基金重点项目、国家海洋经济创新发展区域示范专项课题、广东省自然科学基金团队和中科院科技创新交叉团队项目等20余项。获得

第五届施维雅青年药物化学奖(2002)、第七届药明康德生命化学研究奖(2013)。中国药学会海洋药物专业委员会委员，中国微生物学会海洋微生物专业委员会委员，广东药学会药物化学专业委员会副主任委员，热带海洋学报副主编，中国海洋药物编委，广州市科技创新专家咨询委员会委员，国家自然科学基金委学科会评专家。在J. Am. Chem. Soc.(IF=12.1)、Angew. Chem. Int. Ed. (IF=11.3)、Org. lett.(6.4)、PNAS、Nature Chem. Biol.、Antimicrob. Agents Chemother.、J. Nat. Prod.、ChemBioChem等国内外学术刊物发表论文121篇（其中SCI论文82篇），论文近5年被引用超过1600次，多篇论文被Nature Chemical Biology, Faculty of 1000, Science-Perspectives和Global Medical Discovery等作为研究亮点评述，被自然指数中国增刊评为2014年广州个体科研产出领先者，获授权专利13项，参与撰写专著3部。 研究兴趣与领域 本学科组以海洋微生物为研究对象，以海洋微生物活性次级代谢产物的生物学功能及其形成机制为拟解决的关键科学问题。主要从特殊海洋环境中（深海沉积物、珊瑚礁生态系统、不同深度的海水层、特色海洋生物等）分离、培养、鉴定海洋放线菌、真菌和细菌；综合运用微生物学、天然产物化学、细菌遗传学、分子生物学、生物信息学、生物化学和药理学等多学科专业技能，从海洋微生物中筛选发现新的生物活性物质，发掘新的生物合成途径、新型酶催化反应机理，利用代谢工程、组合生物合成和合成生物学技术手段构建新结构衍生物，并对具有自主产权、有前景的化合物进行成药性评价和药物开发，具体包括以下内容： (1) 海洋微生物活性次级代谢产物的发现（Marine Bioactive Natural Products Discovery）。利用化学生态学原理和多种发酵培养技术，从海洋微生物中筛选、分离和鉴定结构新颖、活性显著的生物活性物质。研究海洋微生物产生的活性物质在特定海洋生态系统中的化学防御机理，发现生理活性显著药效活性物质，为开发具有我国独立知识产权的创新药物提供先导化合物。