合成L_薄荷醇产业化的研究进展_念保义

图1薄荷醇8种异构体

合成L -薄荷醇产业化的研究进展

念保义，林明穗，黄志华，罗菊香，牛玉

（三明学院化学与生物工程学院，福建三明365004）

摘要：分析了已产业化的薄荷醇的H &R 工艺和Takasago 工艺的特点，并结合两个工艺的相关潜在工业化的操作单元如原料制备、脂肪酶拆分、其他薄荷醇对映体的回收利用以及合并中间环节的一釜合成等方面的研究进展进行综述。同时，展望了L-薄荷醇产业化未来的发展方向。

关键词：百里酚；H &R 工艺；Takasago 工艺；L-薄荷醇；异构化利用

中图分类号：TQ233.33献标识码：A 文章编号：1673-4343（2012）06-0072-06

The Research Development for the Industrialization of L-menthol

NIAN Bao-yi,LIN Ming-sui ，HUANG Zhi-hua,LUO Ju-xiang,NIU Yu

(College of Chemistry and Biology Engineering,Sanming University,Sanming,365004,China )

Abstract:ＴｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆＨ＆ＲｐｒｏｃｅｓｓａｎｄＴａｋａｓａｇｏｐｒｏｃｅｓｓｏｆＬ－ｍｅｎｔｈｏｌｓ，ｗｈｉｃｈｉｓｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｄ，ａｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｕｎｉｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｓｕｃｈａｓｍａｔｅｒｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｌｉｐａｓｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｏｔｈｅｒｒａｃｅｍｉｃｍｅｎｔｈｏｌｓｒｅｕｓｅａｎｄｏｎｅ－ｐｏｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｔｏｐｒｅｐａｒｅｄｅｓｉｒｅｄｐｒｏｄｕｃｔ，ａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ａｖｉｓｔａｏｆｔｈｅｆｕｔｕｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｉｓｏｐｅｎｅｄｕｐｆｏｒｔｈｅｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＬ－ｍｅｎｔｈｏｌｓ．

Key words:ｔｈｙｍｏｌ；Ｈ＆Ｒｐｒｏｃｅｓｓ；Ｔａｋａｓａｇｏｐｒｏｃｅｓｓ；Ｌ－ｍｅｎｔｈｏｌ；ｕｔｉｌｉｚｅｄｏｔｈｅｒｒａｃｅｍｉｃｍｅｎｔｈｏｌｓ

薄荷醇，俗名薄荷脑，英文名L ，D –menthol 。L－薄荷醇为无色透明针状晶体；微溶于水，溶于环己烷、乙醇和苯等常规有机溶剂。薄荷醇是非常重要的环萜醇，其分子中存在3个手性中心，理论上有8个异构体（如图1所示），在4对外

消旋对映体中，L ，D –薄荷醇是目前具有

最重要工业价值的化合物，在医药卫生、

食品工业和日用精细化工品等方面有广

泛的应用［1－2］。

现今L－薄荷醇主要来源于天然薄荷

精油，占薄荷醇年总产量12500t 的70％；

其余30％是有机合成。目前已经产业化的

L－薄荷醇合成工艺主要有两种：（1）制备消

旋薄荷醇，然后进行拆分，德国H ＆R 工艺

就是这种生产工艺的典型，也是目前世界

上产量最大的薄荷醇生产方式。它采用百

收稿日期:2012-09-29

基金项目：福建省科技厅工业重点项目(2010H0018)；三明市科技重点项目(2010-G-1)

作者简介：念保义，男，福建平潭人，教授。研究方向：手性化合物的合成与拆分。2012年

12月第29卷第6期三明学院学报JOURNAL OF SANMING UNIVERSITY Dec.2012Vol.29No.6

里酚加氢合成消旋体薄荷醇，精馏分离出L ，D－薄荷醇，后经拆分获得L－薄荷醇；（2）用不对称合成技术获得手性源，日本高砂公司Takasago 工艺是用Noyori 不对称催化剂合成L－薄荷醇，现有两条年产1500t 生产线。

1H &R 工艺合成薄荷醇

1.1H &R 工艺的特点

H &R 合成薄荷醇工艺过程如图2所示［3］，其合成原料百里酚是通过化学合成得来，原料廉价，工艺简洁；缺点是拆分回收工艺较烦琐。它是先用间甲酚和丙稀在路易斯酸催化下以63％产率得到百里酚，然后在一种镍／铁／铬／铝合金的催化氢化苯环得到4对薄荷醇的各种立体异构体混合物，这步产率为99．5％，其中含L ，D－薄荷醇60．3％，其他异薄荷醇消旋体、新薄荷醇消旋体和新异薄荷醇消旋体含量39．2％。L ，D－薄荷醇与其它立体异构体可通过精馏得到分离。L ，D－

薄荷醇与苯甲酸

图2H&R 工艺生产薄荷醇的流程图

念保义，等：合成L -薄荷醇产业化的研究进展第6期73--

图3脂肪酶拆分薄荷醇的工艺酯化水解酶目标产物酯化酶水解酯化后，然后用光学纯的苯甲酸薄荷酯接种结晶后拆分得到高纯度的L ，D－薄荷醇酯，最后对拆分得到的酯进行简单水解即可得到高纯度的L－薄荷醇和D－薄荷醇。除了产品L－薄荷醇外，其它所有光学构型的薄荷醇回收后可以再次进行催化脱氢得到百里酚，然后再进行氢化拆分。该工艺总的产率超过90％，对于拆分的步骤，德之馨公司于2002年发明了脂肪酶拆分技术，采用从假丝酵母中提取的脂肪酶进行拆分，得到的L－薄荷醇，ee 值可近100％，但成本过高并未工业化。

1．2H ＆R 工艺的进展

目前H ＆R 工艺的进展主要在3个方面：一是原料百里酚合成，二是脂肪酶拆分L ，D－薄荷醇的研究，三是其它薄荷醇消旋体的光学异构化利用。

1．2．1原料来源进展

百里酚常温下为白色至淡黄色结晶性粉末，最初是从百里草中分离得到而得名的。百里酚具有百里草或麝香草的特殊香气，是制备薄荷脑（薄荷醇）的一种重要原料。百里酚具有防腐性，且毒性低于苯酚，具有药用价值，可用于口腔卫生品中；它还具有抗真菌和寄生虫功能，可用来处理伤口，储存解剖标本等；由于它具有酚类气味，也常用于驱虫剂。在20世纪40年代以前，百里酚主要来源于自然界。它广泛存在于植物中，但不同的植物亚种中的实际含量并不相同，目前含量最高的植物百里酚含量达到64％～80％。由于天然资源有限，以及提取的品质和数量经常会受到时间、气候等各种自然因素的影响，使得天然提取百里酚的成本很高（据估计，其成本大约是合成百里酚的10倍）。随着有机合成和催化技术的发展，从20世纪40年代以来合成百里酚逐渐取代天然百里酚［3］。

天然百里酚的提取通过García－Risco 等［4］取得积极进展，应用环境友好的超临界CO 2流体提取，百里酚纯度可达到97％。与此同时，合成百里酚也获得重要进展。2005年，Amandi ［5］等分别采用路易斯酸γ－Al 2O 3和固体Br覫nsted 酸催化剂（Nafion 襆SAC－13），以异丙醇为烷基化试剂对间甲苯酚合成百里酚进行研究。结果发现路易斯酸比Br覫nsted 酸催化效果好，采用路易斯酸γ－Al 2O 3催化剂，在750℃、4h 的反应收率达到72％，对百里酚的选择性达92．2％，这是迄今为止产率最高、选择性最好的反应路径。目前本课题组采用国内厂家生产的雷尼镍RTH 4催化剂（采用酒石酸调节体系的pH 值）对百里酚进行加氢，可获得100％的薄荷醇收率，L ，D－薄荷醇收率近60％（国际上最高的产率是60％），且通过控制反应条件，薄荷醇产物中

只有3对薄荷醇，没有新异薄荷醇，简化后

续的纯化工艺［6］。

1．2．2脂肪酶拆分进展

脂肪酶是自然界中广泛存在的微生物

酶，价廉易得、拆分操作简单、条件温和、能

耗低、环境友好，具有高度的专一性（包括

化学选择性、区域选择性和对映体选择

性），且易实现大规模菌种发酵进行制备。

通过脂肪酶拆分可制备手性氨基酸、羰基

酸和醇类等有机化工产品，因此，脂肪酶拆

分薄荷醇最具工业化潜质。脂肪酶拆分薄

荷醇的工艺如图3所示［7］。

从图3中可以看出，脂肪酶拆分薄荷

醇包括转酯化和水解反应两个步骤，具有A 、B 两条路径。其中A 路径是先利用脂肪

酶进行转酯化反应获得具有单一光学纯薄荷酯（L－薄荷酯或D－薄荷酯，Menthyl acetate ），然后光学

三明学院学报第29卷74--

纯薄荷酯水解获得手性薄荷醇（L－薄荷醇或D－薄荷醇，也可参看图2）。显然，A 路径中，如果脂肪酶只催化D－薄荷醇转酯化为D－薄荷酯，可以直接获得L－薄荷醇，而后的水解仅仅是回收D-薄荷醇。这是获得L-薄荷醇最捷径的方法，可迄今还未找到具有这种手性识别的转酯化脂肪酶；如果脂肪酶只催化L－薄荷醇转酯化为L－薄荷酯，那么就获得L－薄荷酯，然后需要常规化学水解得到L－薄荷醇。显然，相比于前述的，多了水解反应操作步骤。而B 路径是先利用常规有机反应进行转酯化获得消旋体薄荷酯（L ，D－薄荷酯），然后L ，D－薄荷酯利用脂肪酶水解获得手性薄荷醇（L－薄荷醇或D－薄荷醇）。显然，B 路径中，如果水解酶只催化D－薄荷酯为D－薄荷醇，那么L－薄荷酯还需要利用常规的化学水解反应获得L－薄荷醇，这是获得L－薄荷酯最繁杂的路径，目前大多数水解酶都是直接对L－薄荷酯进行水解。从A 、B 两个路径还可以看出，获得相同量的目标产物，B 路径所需要的酯化剂是A 路径的两倍，后续的操作费增大。所以最好采用A 路径拆分消旋体薄荷醇。但是，目前最具有生物活性的脂肪酶，大多是应用于B 路径，所以寻找有效的A 路径拆分的脂肪酶对于工业化生产L－薄荷醇尤为重要［8－10］。

1.2.3异构化利用进展

拆分后经精馏分离出L-薄荷醇后，剩下D－薄荷醇、L ，D－新薄荷醇、L ，D－异薄荷醇和L ，D－新异薄荷醇，这部分量约占百里酚加氢产量的70％。所以如何有效利用这些异构体的光学转化，获得L ，D－薄荷醇，是H ＆R 工艺生产薄荷醇的关键。

2001年，德国拜尔公司的施莱梅纳特［11］等发表了专利，描述了采用钌负载Al 2O 3催化剂把D－薄荷醇、L ，D－新薄荷醇、L ，D－异薄荷醇和L ，D－新异薄荷醇混合进料进行催化异构化利用，L ，D－薄荷醇的选择性是60％。令人惊讶的是在低压情况下，甚至没有氢气分压下，也会发生薄荷醇的相互重排。2008－2009年，Etzold ［12－15］等，连续发表了其它薄荷醇异构体转化为L ，D－薄荷醇的论文。他们分别从光学转化的催化剂、转化机理和动力学等方面做了有益的探索，为提高转化收率，催化异构化利用做出可喜贡献。2009年，Dudas ［16］等直接采用百里酚加氢合成L－薄荷醇，其最大的进展是采用连续的滴流床反应器，取代了原有间歇釜反应器，使其工艺过程更加简洁，而且提高了生产能力。其工艺过程如图4所示。2012年，Lutz ［17］等公开了薄荷醇异构化利用的催化剂，采用Ru 负载型催化剂和碱金属催化剂，在100℃下对除L－薄荷醇以外的薄荷醇进行异构化，结果获得63．4％～68．2％的L ，D－薄荷醇，特别是对只有D－薄荷醇的异构化，该催化剂表现出超强的转化效果，可获得84％的L ，D－薄荷醇，这是迄今收率最高的反应体系。

2Takasago 工艺合成薄荷醇

2.1Takasago 工艺的特点

Takasago 工艺是采用不对称Rh +[BINAP]催化剂异构化，由月桂烯与二乙胺合成的香叶基二乙胺，水解合成D-香茅醛，随后D-香茅醛闭环加氢合成L-薄荷醇［18］（如图5所示），该工艺的关键步骤是香叶基胺的合成（通过月桂烯加成，其中月桂烯是由廉价的β-蒎烯热解得来）、香叶基胺通过手性催化剂转化合成D－香茅醛以及D－香茅醛的环化合成胡异薄荷醇。其优点是工艺简单，并且可直接获得L－薄荷醇。但该法催化剂昂贵（8万／kg ），其中，月桂烯氨化采用有机锂催化剂，且用量很大；D－香茅醛闭环异构化为L－胡异薄荷醇是采用路易斯酸ZnBr 2易造成环境污染。

2．2Takasago 工艺的进展

2010年，Behr ［19－20］等采用有机钯催化剂Pd （CF 3CO 2）与多组分有机溶剂，对月桂烯进行1，4加成获得合成薄荷醇的重要原料香叶基胺，催化剂用量少（0．2mol％），且TOF 为132h –1，反应4h 目标产物收率达98％。这是Takasago 工艺的突破性进展，不仅找到了有效的催化剂，可降低生产L－薄荷醇的成本，而且阐述了胺化1，4加成反应的机理。同时，合成方面多采用一釜反应取代分别反应，这

念保义，等：合成L -薄荷醇产业化的研究进展第6期75--

样减少工艺步骤和操作费用［1－2，21－23］。

3展望

L－薄荷醇的生产正向化学合成、生物转化和二者相结合的方向转变。而不对称催化和生物催化转化的加盟，使L－薄荷醇生

产向着高效、条件温和以及

绿色环保的方向发展。尽管

酶催化转化近年来取得令人

鼓舞的成绩，但距离工业化要

求尚远，在相当长的时间内，

仍然会是以化学合成为主，

生物催化为辅的生产方式。

当前，采用有机合成和

生物转化相结合是有效的生

产方式，特别是一釜有机合

成，可减少操作步骤，降低生

产成本。未来，应当从酶活的

机理研究与基因克隆相结

合，修饰或改变酶的rDNA

，图5Takasago 工艺生产L-薄荷醇的流程图

图4连续的百里酚加氢合成L-薄荷醇反应路径

D-薄荷醇其它薄荷醇

D-薄荷醇

其它薄荷醇三明学院学报第29卷

76--

提高酶的反应适用性和活性。此外，从酶催化宏观动力学着手，研究适合生物催化特点的反应器（如酶负载的多孔渗透性的膜反应器）和设备制造技术，为工业化生产奠定基础，也是未来研究的主要方向。参考文献：

［1］NEGOI A ，WUTTKE S ，KEMNITZ E．One－p ot synthesis of menthol catalyzed by a highly diastereoselective Au ／

MgF 2catalyst ［J ］．Angewandte Chemie ，2010，49：8134－8138．

［2］CORT E ′S C B ，GALV A ′N V T ，PEDRO S S ，et al．One pot synthesis of menthol from （±）－citronellal on nickel

sulfated zirconia catalysts ［J ］．Catalysis Today ，2011，172：21－26．

［3］仇昆伦，毛海舫，欧文华，等．百里香酚的研究进展［J ］．香精香料化妆品，2008（2）：28－32．

［4］GARC I ′

A－RISCO M R ，VICENTE G ，REGLERO G ，et al．Fractionation of thyme （Thymus vulgaris L．）by su-percritical fluid extraction and chromatography ［J ］．Journal of Supercritical Fluids ，2011，55（3）：949–954．

［5］AMANDI R ，HYDE J R ，ROSS S K ，et al．Continuous reactions in supercritical fluids ：a cleaner ，more selective

synthesis of thymol in supercritical CO 2［J ］．Green Chemistry ，2005（7）：288–293．

［6］念保义，徐刚，吴坚平，等．基于羟基保护的百里酚催化加氢合成薄荷醇［J ］．应用化学，2008，25（2）：172－176．［7］念保义，黄志华，罗菊香，等．脂肪酶动力学拆分薄荷醇的研究进展［J ］．过程工程学报，2011，11（1）：174－180．［8］JAEGER K E ，EGGER T T．Lipases for biotechnology ［J ］．Current Opinion in Biotechnology ，2002，13（4）：390－397．［9］H PELLISSIER．Recent developments in dynamic kinetic resolution ［J ］．Tetrahedron ，2008，64（8）：1563－1601．［10］BRADY D ，REDDY S ，MBONISW B ，et al．Biocatalytic enantiomeric resolution of l－menthol from an eight iso-

meric menthol mixture ［J ］．Journal of Molecular Catalysis B ：Enzymatic ，2012，75（3）：1–10．

［11］GATFIELD I I ，HILMER J M ，BORNCHEUER U ，et al．Method for preparing d－or l－menthol ［P ］．EP ：1223223，

2001－12－28．

［12］ETZOLD B ，JESS A．Epimerisation of menthol stereoisomers －Part 1：Studies on the intrinsic kinetics ［J ］．Chemistry

Today ，2008，26（3）：21－24．

［13］ETZOLD B ，JESS A ，NOBIS M．Epimerisation of mentholstereoisomers ：Kinetic studies of the heterogeneously catal-

ysed menthol production ［J ］．Catalysis Today ，2009，140（1/2）：30–36．

［14］ETZOLD B ，JESS A ，NOBIS M．Heterogeneously catalyzed epimerization of menthol stereoisomers –An instructive

example to account for diffusion limitations in complex reaction Networks ［J ］．Chemical Engineering ＆Technology ，2008，31（9）：1282–1289．

［15］ETZOLD B ，JESS A．Epimerisation of menthol stereoisomers －Part 2：Improvement by the use of a continuous pre-

saturated one liquid flow reactor ［J ］．Chemistry Today ，2008，26（4）：13－18．

［16］DUDAS J ，HANIKA J．Design ，scale up and safe piloting of thymol hydrogenation and menthol racemisation ［J ］．

Chemical Engineering Research and Design ，2009，87（1）：83－90．

［17］LUTZ H ，EBERHARD Z．Isomerisation catalyst ［P ］．WO ：2012010695A1，2012－01－26．

［18］AKUTAGAWA S．Asymmetric synthesis by metal BINAP catalysts ［J ］．Applied Catalysis A ：General ，1995，128（2）：171-207．［19］B EHR A ，JOHNEN L．Myrcene as a natural base chemical in sustainable chemistry ：A critical review ［J ］．Chem-

SusChem ，2009，2（12）：1072–1095．

［20］BEHR A ，JOHNEN L ，RENTMEISTER N．Novel p alladium－catalysed hydroamination of myrcene and catalyst sepa-

ration by thermomorphic solvent systems ［J ］．Advanced Synthesis Catalysis ，2010，352（11/12）：2062–2072．

［21］LORSCH M F ，LAMPERTHEIM K E ，WORMS N G．Method for production of isopulegol ［P ］．US ：7550633B2，

2009－07－23．

［22］COMAN S M ，PATIL P ，WUTTKE S ，et al．Cyclisation of citronellal over heterogeneous inorganic fluorides —highly

chemo－and diastereoselective catalysts for （±）－isopulegol ［J ］．Chemistry Communication ，2009（4）：460－462．

［23］ELVINA D I ，MUCHALAL ，WEGA T ，et al．A tandem cyclization and hydrogenation of （±）－citonellal to menthol

over mixed ZnBr 2／γ－Al 2O 3and Ni ／γ－Al 2O 3catalysts ［J ］．Journal of Basic Applied ：Science Res ，2011，1（7）：777－781．念保义，等：合成L -薄荷醇产业化的研究进展第6期77--