ICU医生面对重症感染仍有一系列挑战
ICU医生面对重症感染仍有一系列挑战
近年来，尽管临床医学特别是重症医学取得长足进步，但严重感染依然是威胁重症患者生命的常见病。如何实现严重感染的早期诊断和早期抗感染治疗，正确评估抗感染治疗的有效性及机体免疫功能紊乱对抗感染治疗的影响[1]，是决定重症感染抗感染治疗成败的关键。
一、严重感染的早期诊断并不容易
早期诊断是实现严重感染早期治疗的启动点。尽管重症感染具有明确的临床诊断，即全身性感染[感染＋全身炎症反应综合征(SIRS)]合并器官功能障碍，实际上，发生严重感染时，并非均发生SIRS，且重症患者往往基础疾病多、免疫功能受损，也使得临床表现缺乏特异性。严重感染的早期诊断面临重重困难。1．SIRS并不是严重感染诊断的必需条件：
20世纪90年代，Roger Bone提出SIRS的概念，并指出若感染导致全身性炎症反应(感染＋SIRS)可诊断为全身性感染或脓毒症。随后美国重症医学会(SCCM)和美国重症医师协会(ACCP)联合提出以SIRS 为核心的严重感染定义与诊断标准。作为机体炎症过度反应导致组织细胞自身性破坏的临床过程，SIRS 的提出使临床医生将严重感染的关注点从感染灶和病原微生物扩展至感染诱发的过度的破坏性炎症反应，具有划时代和里程碑的意义。
然而，以SIRS为基础的重症感染诊断敏感性很高，但特异性不高。2000–2013年澳大利亚和新西兰对ICU重症患者(1 171 797例)进行临床流行病学调查[2]显示，在重症感染患者中有87.9%的患者存在SIRS，12.1%的患者并无SIRS的表现。也就是说，以SIRS为诊断标准定义重症感染，则至少有12%存在感染和器官功能障碍的重症感染患者漏诊。鉴于SIRS是机体对损伤的炎症反应，当患者处于免疫功能受损状态、高龄或已发生多器官功能损害时，尽管感染依然严重，并导致器官功能衰竭或器官障碍加重，但机体对感染的炎症反应并不强烈，可能并不出现SIRS的表现。可见，SIRS并不是严重感染诊断的必备条件，以SIRS 为基础的严重感染的概念与诊断标准亟需改变。
目前，国际重症医学和感染专家呼吁重新定义重症感染，并制定切合临床实际的诊断标准。尽管存在巨大的争议与挑战，目前较为一致的看法是，新定义将强调重症感染是感染导致的器官功能障碍，而不再将SIRS作为诊断重症感染的必备条件。新的定义与诊断标准将提高重症感染的诊断特异性。
2．基础病或原发病复杂使感染的诊断更加困难：
患者存在感染是重症感染诊断的前提。ICU患者多数合并一种或多种基础病，基础病表现越复杂，合并器官功能障碍越严重，感染的诊断越困难。
基础或原发病的表现往往与感染难以鉴别。作为原发病或基础病，结缔组织病，如系统性红斑狼疮(SLE)等，在重症患者中并不少见。文献报道，SLE的不同阶段均可出现肺部受累，发生率为40%～60%，但其中仅有19.1%为肺部感染[3]，SLE的肺部表现与肺部感染难以鉴别。这些患者往往存在发热等炎症反应表现，以及类似肺部感染的症状和体征。也就是说，基础病往往使感染诊断变得困难。仔细、连续的临床观察，以及寻找高特异性的感染诊断标志物，成为这类重症患者感染诊断的关键。
另外，原发病或基础病常可导致器官功能障碍，使判断器官功能障碍是否是由感染引起或加重更为困难，也使严重感染的诊断面临困境。在不合并感染的情况下同样可以表现为SIRS和器官功能障碍，器官功能障碍也就难以明确是感染的后果，抑或基础病或原发病恶化的结果。
二、早期有效的抗感染治疗是控制严重感染的关键
尽管大量的临床研究显示，早期有效的抗感染治疗能明显降低重症感染的病死率，但在临床实现抗感染治疗的早期、有效，尤其在当前抗菌药物耐药形势日益严峻的形势下，非常困难。
1．早期经验性抗感染治疗至关重要：
早期、及时应用广谱、强效的抗菌药物，以尽可能覆盖导致感染的病原菌是国际重症感染指南推荐的早期抗感染治疗策略。选择抗菌药物需要充分考虑患者病情的严重程度、感染部位、既往抗菌药物暴露史、当地医院或ICU的病原体谱及耐药情况等。由于临床情况变得越来越复杂，要想实现早期广覆盖实属不易。
首先，重症感染并非一定是耐药菌引起。感染越重、发展越急骤，说明病原微生物的毒力强、繁殖快，但此病原微生物往往是野生型、低耐药性，而高度耐药细菌的毒力并不很强(肠杆菌科的细菌例外)。因此，以感染的严重程度决定是否使用强效、广谱的抗菌药物是不准确的。
其次，由于耐药菌的广泛性，经验性覆盖病原微生物变得困难。由于国人不良的就医习惯及抗菌药物在非医疗领域的广泛使用，导致当前耐药菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，多药耐药的不动杆菌等)不仅在医院广泛流行，且在社区亦流行，医院感染和社区感染的病原微生物差异性越来越小。另外，住院患者抗菌药物的广泛使用也使住院患者的耐药菌携带率明显增加，耐药性明显提高。在如此严峻的形势下，要判读ICU重症感染患者可能的致病菌和耐药程度，甚为不易。
第三，重症感染的微生物谱日益扩大。由于重症患者往往存在免疫功能低下或障碍、高龄、医疗干预措施越来越多，以及患者的活动范围扩大等，使既往少见的细菌、病毒、真菌、原虫等微生物在临床上日益多见，但ICU医师对其往往缺乏认识。
可见，早期经验性抗感染治疗面临巨大挑战，尽早明确病原微生物及其药物敏感性，从经验性转为以微生物导向的目标性治疗，显得十分迫切。
2．微生物导向的抗感染治疗和微生物的快速检测：
感染灶标本的微生物涂片和显微镜下寻找白细胞吞噬的细菌，成为初步明确微生物种类的初筛方法，但不能明确微生物的具体种类。微生物的培养和药敏检测是目前明确致病微生物及其药敏的常规方法，遗憾的是，该方法耗时长(2～4 d)，使重症感染患者失去早期有效治疗的时机。建立快速的微生物及其耐药性检测手段，是早期微生物导向性治疗的必由之路。
近年来，实时PCR、质谱技术，特别是两者结合的PCR联合电喷雾电离质谱技术能快速检测血液、下呼吸道分泌物、组织等样本中的细菌、真菌、病毒及其耐药性。该方法能在数小时内完成检测。初步的临床研究已证实其可靠性和重复性。该技术的商业化可实现病原微生物的早期、快速检测，实现微生物导向的目标性抗感染治疗。
另外，微生物全基因组序列分析也是早期诊断的新方法。不仅能明确病原微生物的病种，鉴别致病菌和定植菌，还能提供诸如血清型、致病因子、毒力分析、耐药基因以及宿主黏附蛋白等大量信息。Reuter 等[4]应用常规培养和全基因组测序对两次可疑的院内暴发性感染进行分析显示，与常规培养相比，全基因组测序可准确分辨出暴发和非暴发菌，且在1 d内获得结果，同时还能确定致病菌的耐药性。目前，基于病原微生物全基因组序列分析的床旁诊断设想正逐渐成为现实。当然，该技术昂贵的花费严重限制了其临床应用。
3．抗菌药物降阶梯策略的临床可行性备受质疑：
降阶梯治疗是指在早期经验性抗感染治疗后，根据病原学培养结果和药敏试验调整抗菌药物的应用，使之更具目标性。包括减少抗菌药物的数量(联合调整为单一)、调整抗菌谱(广谱调整为窄谱)及给药方式(静脉调整为口服)。尽管拯救脓毒症运动(SSC)指南推荐，在获得病原学结果后应立即调整为降阶梯治疗，但目前降阶梯治疗策略在临床应用的有效性及安全性有待进一步确认。
目前尚无RCT研究证实，降阶梯治疗策略降低重症感染患者病死率。Morel等[5]的研究显示，降阶梯治疗显著降低二重感染发生率(19%比5%，P＝0.01)，但对病死率无明显影响。另一项针对重症感染患者的前瞻性观察性研究显示，降阶梯治疗组的住院病死率为27%，而治疗不变组和升级治疗组的住院病死率分别为33%和43%(P＝0.06)。提示，降阶梯治疗策略在改善重症感染预后、降低二重感染率方面有一定价值。
然而，最近一项多中心、随机、非劣性临床试验结果却与之相反[6], 116例严重感染患者随机分为降阶梯治疗组(59例)和维持经验性治疗组(57例)，结果显示，降阶梯治疗组ICU住院时间延长，二重感染发生率也高于维持经验性治疗组(27%比11%，P＝0.03)，病死率无明显差别。
这些争议性的研究结果进一步说明降阶梯治疗的局限性和重症感染的复杂性：(1)检出的病原微生物并不一定包括所有的责任病原菌，仅针对检出微生物的降阶梯治疗有可能缩小了覆盖面。(2)尽管降阶梯治疗对避免筛选或诱导微生物耐药有积极的意义，但不同的抗菌药物和不同的感染部位，诱导耐药的程度显然不同，即出现了降阶梯策略对耐药诱导和二次感染的不同结果。因此采用降阶梯治疗仍需慎重，需要全面评估经验性治疗的疗效，以及降阶梯治疗可能造成的覆盖面缩小。
三、临床药学导向的个体化抗菌药物治疗
越来越多的证据表明，合适的抗菌药物剂量也是抗感染治疗成功的关键。研究表明，在标准剂量下，包括β–内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类在内的抗菌药物，在重症感染患者中测得的血药浓度均低于治疗目标，目标药效学参数的达标率最低只有10%～30%，这可能解释了重症感染抗感染治疗效率低的原因，且抗菌药物浓度不足可严重诱导耐药菌的发生[7]。因此，治疗药物监测(TDM)导向的个体化治疗成为新的方向。
TDM通过实时测量血清抗菌药物浓度，了解重症感染患者的药代动力学(PK)，结合微生物的MIC，计算分布容积、清除率、AUC等PK参数，再由临床医生或其他剂量分析软件对现有的给药剂量和频次进行调整，以达到预期的PK/药效动力学(PD)目标值。
传统的TDM用于减少药物的毒性作用，但对重症患者，TDM能结合患者的PK、PD的变化，个体化定制给药记录和频次，最大程度优化治疗效果。有文献报道，应用TDM调整抗菌药物的给药方案，可缩短其使用时间和ICU住院时间，且减少其相关的毒性反应[8]。显而易见，尽管目前尚无大型RCT研究提示TDM对严重感染病死率的影响，重症感染的抗感染治疗应从单纯的微生物导向的抗感染治疗转为微生物＋临床药学导向的个体化治疗。
四、持续性炎症–免疫抑制–分解代谢问题不容忽视
以往强调重症感染早期发生的炎症反应对器官功能的损害，但最近针对炎症免疫功能的研究显示，重症感染可能面临多重危机：(1)持续性的炎症反应：即使感染得到有效控制，重症感染早期强烈炎症反应并不会迅速消退，患者往往表现持续性低度炎症反应，导致器官功能障碍持续或加重；(2)同时发生免疫抑制：早期发生炎症反应的同时，常常伴有免疫功能抑制，且免疫功能抑制的持续时间越长，抗感染治疗的疗效越差，患者预后越凶险。重症感染导致持续性免疫功能低下，与感染导致的巨噬细胞功能障碍、T淋巴细
胞减少、调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞增加等有关；(3)持续性的高分解代谢：持续性炎症反应导致高分解代谢，负氮平衡，引起重症感染相关的肌萎缩和肌无力，严重影响患者的康复能力，并增加并发症的危险。因此，有学者提出持续性炎症–免疫抑制–分解代谢综合征(PICS)是重症感染预后不良的重要机制[9]。
调控炎症–免疫–代谢，控制PICS，有可能成为重症感染治疗新方向。临床可通过监测单核细胞HLA–DR、Th和细胞因子的表达来评估患者的免疫状态，对免疫抑制的重症感染患者可考虑使用免疫激动剂(胸腺肽、丙种球蛋白、集落细胞刺激因子等)；通过评价股四头肌横截面积、膈肌厚度及活动度等对机体代谢进行评估。通过抑制炎症、促进合成代谢，早期活动性锻炼等，逆转机体的分解代谢。对PICS的有效遏制有可能最终改善重症感染的结局。
总之，重症感染认识的进步以及早期快速病原微生物检测有可能改善重症感染的早期诊断。抗感染治疗从微生物导向性治疗向微生物＋临床药学导向性治疗发展是大势所趋。在积极抗感染治疗的同时，积极调控炎症–免疫–代谢是重症感染治疗的新靶点。