精神分裂症的神经生物学基础

长期以来，人类对精神分裂症病因及发病机制的探索一直没有停止。目前，在陈述精神分裂症的病理生理机制时，以下三个假说较具影响：1）神经介质及其相关受体功能异常；2）神经系统发育缺陷；3）神经系统的退行性变。下面就从这三个假说出发，对精神分裂症的神经生物学基础作一介绍。
一、精神分裂症大脑的病理学改变
神经影像及病理学研究提示，起源于大脑的器质性疾病存在与神经系统的功能相应的解剖学基础，如运动、感觉功能通过完全独立的锥体束、脊髓丘脑束，投射到皮质特定的部位，这些部位出现病变或损伤便会出现相应的麻痹或感觉异常症状。而精神异常所涉及脑部结构异常可能是弥散的，其中包括额叶、颞叶、边缘叶等区域。一直以来，并未发现精神分裂症患者存在诊断性的神经病理学改变，与正常人或其它精神疾病有很大程度上的重叠。尽管如此，仍有一些有意义的发现。这方面的研究主要来自大体病理、组织学改变，神经生化病理及相关基因、蛋白的表达异常等。
（一） 脑大体解剖学异常
脑影像学技术的发展为在活体研究精神分裂症的脑结构和功能异常提供了安全有效的手段。Johnstone(1976)最早应用CT检查了17例慢性精神分裂症患者，发现有8例患者的侧脑室比正常对照相明显增大。此后大量研究重复了这个结果，并发现皮层表面的内凹区域扩大。有学者总结了以往有关精神分裂症侧脑室定量分析的研究，发现有四分之三以上的文献报道精神分裂症患者侧脑室较正常人要大，而且这一扩大有以下特征：在病人中以连续正态分布，具有整体意义；在病前已经存在，并不随病程的进展而增大。
MRI具有更高的空间分辨率和对比度，结果发现脑容积减少主要发生在灰质，减少的区域主要为前额叶、中颞叶、左侧颞上回。Jernigan等的研究发现精神分裂症患者存在丘脑容积缩小及基底节区容积增大。大量的MRI资料显示，与正常对照相比，精神分裂症存在大脑白质弥散性减少，侧脑室、第三脑室容积增加；尽管大脑皮层缩小与脑室增大程度并无明显相关，但两者的比值与阳性症状关系密切。此外，精神分裂症患者亲属大脑皮层及脑室亦有类似的发现，单卵双生子研究提示，精神分裂症患者同卵双胞胎的皮质体积下降而脑室容积增加，这一发现提示精神分裂症大脑的这些改变可能受到遗传因素及症状的影响。近年来，有研究发现，精神分裂症患者大脑损伤有侧化倾向即：左半球密度下降；左侧颞叶明显小于右侧，海马旁回左侧小于右侧，而正常人中未发现此现象；对脑室扩大患者资料进一步发现，以左

侧脑室扩大明显，尤其以左下角和左后角为著。
诸多尸体解剖结果提示，精神分裂症患者大脑重量显著下降（比相同条件下的正常大脑小5-10%），脑室容积增大，其中颞叶、侧脑室的改变显著。此外，在基底节和边缘系统均有异常发现，如苍白球、豆状核、海马、海马旁回的缩小；同时亦存在一些结果相反的报道。而荟萃分析结果显示，精神分裂症患者脑室增大的影响系数为0.7，即有43%的患者并不与正常人重叠。
总之，在精神分裂症的一系列脑结构损害中，最为确切的为侧脑室扩大，颞叶、额叶及皮层下连接的异常。


（二）脑组织病理学改变
早期的一些研究指示，精神分裂症患者存在不同程度的胶质细胞增生。传统观念认为，胶质细胞增生与变性疾病密切相关，而胶质细胞增生缺乏是出现在神经系统发育过程中，而不是变性过程，精神分裂症患者出现胶质细胞增生可能是由于其它共患疾病所致。但较为经典的报道为Scheibel等的发现：精神分裂症患者大脑海马锥体细胞排列紊乱，树突区域的不规则排布等。神经细胞Nissl染色结果显示，海马锥体细胞排列紊乱，内嗅区侧皮质（杏仁核、海马脚）I、II层细胞密度下降，II层不完全的球状集聚，皮层深部细胞的异常集聚，前额叶皮质GABA能神经元数量减少；黄递酶—还原型辅酶II免疫组化结果提示，在皮质表层该类神经元减少，而在深层是增多的。
近年来，诸多研究重复表明了精神分裂症大脑组织学方面的改变，其中包括大脑皮层、海马神经元的改变及胶质细胞非典型性增生，背侧丘脑神经元数目减少，突触、树突标记物的减少，白质神经细胞分布异常，海马神经元丧失及分层异常，内嗅区皮质（Brodmman’s area 28）发育异常。
支持海马神经元体积减少的证据较多，同时发现这些神经元的突触前，树突标记物（SNAP-25. complexin II, MAP-2相关微管蛋白）减少，背外侧前额叶皮质、海马神经元的N-乙酰天冬氨酸（NAA）减少，丘脑神经元数目减少（尤其是内侧背核），微白蛋白（肌内钙结合蛋白）阳性丘脑—皮质投射神经元的rab-3a（一种突触蛋白）免疫印迹实验结果下降证明了这一点。
最近，有学者设计了计算机—刺激神经网络试验的皮质表层细胞密度下降模型，并设计出对词汇听觉刺激的简单认知回路。精神分裂症皮层细胞丧失导致对词汇输入信息的错误识别，这些错误识别与幻听很类似，类似周围环境的感受器刺激可能缺乏真实的视觉或听觉而被感知。尽管这些神经网络模型不具备生物精确性，然而它还是可以解释导致精神分裂症复杂症状弥散、非特异病理改

变的发生。
（三）神经生化病理改变
抗精神病药物能有效控制精神症状，多巴胺（DA）受体是这些药物作用的重要靶受体之一。多巴胺受体属于G蛋白结合受体超家族，其中D2类受体（包括D2 、D3 、D4），D2受体是大多数抗精神病药物的重要靶点，包括典型、非典型抗精神病药物，这些受体与Gi/o偶合，抑止腺苷酸环化酶生成，但同时能够把信号传给其它效应物，包括Kir3通道、涉及血小板衍化分子受体的通路、调节细胞外受体激酶及N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体的活性。
由于影像学的介入，对这些神经介质及受体间作用的研究更为直接。传统抗精神病药物仅对精神分裂症的阳性症状有效，而非典型抗精神病药物对阳性症状、阴性症状均有效。应用123I-IBZM正电子发射计算机断层扫描（SPECT）研究发现，精神分裂症患者应用抗精神病药物治疗出现锥体外系副反应（EPS）者，其EPS与多巴胺D2受体的占有率有关；应用典型和非典型药物治疗后，其书写面积（hand-writing area）的减少与D2受体占有率呈线性相关，并推测可用书写面积的减少作为抗精神病治疗时D2受体占有情况的临床指标。应用PET对精神分裂症进行研究发现，未用抗精神病药物治疗者前扣带回D2受体的潜在结合率比健康人低12.5%，前扣带回的D2受体潜在结合率与BPRS阳性症状分成正比。提示精神分裂症患者前扣带回D2受体的潜在结合率较低，非纹状体区D2受体功能可能是精神分裂症阳性症状的基础。而最新PET研究结果亦提示，精神分裂症患者多巴胺神经递质出现过度活性。苯丙胺可导致纹状体多巴胺释放，增加精神分裂症患者纹状体及多巴胺羟化酶活性及D2受体密度。对未服用神经阻滞剂的患者资料进行荟萃分析亦支持这一结果。未服用抗精神病药物的精神分裂症患者，突触前代谢DA代谢亦存在障碍，D4受体的密度在精神分裂症患者升高明显，而且不受药物治疗的影响。
或直接作用于腺苷酸环化酶。5-HT受体在周围组织及中枢神经系统中均能表达，在精神分裂症患者中，皮质5-HT2A受体密度下降，5-H1A受体密度增加，而5-HT6受体无改变。? 5-HT递质系统受到重视是因为它是一些新型抗精神病药物作用环节。5-HT受体至少有14个亚型，7个家族；但大多也属于与G-蛋白连结受体超家族。5-HT通过多种途径传递信号，其中包括与Gi/o结合抑止腺苷酸环化酶、pkc-
谷氨酸是颅内重要的兴奋性神经递质，其结合的受体主要有两种类型，离子型、代谢型，而兴奋作用主要是通过三种离子型受体起作用的：NMDA、AMPA、KA。精神分裂症的谷氨酸假说主要是因为NMDA拮抗剂——使精神症状恶化，对这一假说

的解释为兴奋性氨基酸的兴奋毒性损伤了海马及皮质神经元。谷氨酸系统与多巴胺系统的相互作用，在神经发育阶段对谷氨酸能神经元的分布、修剪，在精神分裂症患者中，海马非NMDA受体表达下降，在皮质某些NMDA受体的亚单位表达增加，也有一些研究提示精神分裂症额叶皮质谷氨酸摄取增加，而释放减少，与AMPA受体的改变相矛盾。
（四）有关蛋白 / 基因表达异常
由于存在比较明确的证据表明精神分裂症大脑细微结构异常，诸多学者推测，脑组织某些基因的异常表达可能对该病有一定影响，并进行了一系列研究。一般说来，基因表达易受到很多因素影响（包括内部、外部环境），但最终途径是影响转录和翻译。
尸解结果表明，精神分裂症患者脑组织存在诸多mRNA、蛋白质的表达异常。有关侯选基因的研究涉及突触功能，递质系统，神经发育。突触蛋白表达减低会导致皮质容积的下降；与神经元发育相关基因表达改变亦会影响细胞的结构、大脑皮质体积、神经元的分布与迁移，而递质系统相关基因的研究，尤其是多巴胺系统易受到抗精神病药物治疗的影响。
1亚单位，泛素羟基末端酯酶L1等。? 近年来，由于芯片技术可以同时分析数千个基因mRNA的表达，在精神科亦得到推广运用，并在精神分裂症患者脑组织中有一些新的发现：髓鞘相关基因失调节，导致少轴突细胞功能紊乱；涉及突触可塑性、神经元发育、神经递质及信号转导过程中，基因表达异常；突触前功能调节基因表达水平的变化，包括N-乙基顺丁烯二酰亚胺的致敏因素，和突触蛋白。还有一些研究提示与突触信号相关基因、蛋白分解功能相关基因及其它一些特殊基因也存在异常表达：如酪氨酸-3-单加氧酶、赖氨酸-5-单加氧酶、唾液酸转移酶、蛋白酶体
这方面的信息尽管很重要，但亦增加了我们全面了解这一疾病的复杂性，我们很难确定这些基因表达的变化是这一疾病的原发性改变。
尽管以上四方面的病理改变大多涉及尸解的结果，较为客观；但它受到诸多因素的影响，其中包括疾病本身的异质性。此外，精神分裂症出现在青年晚期或成年早期，不会直接导致死亡，然而患者的预期寿命明显低于普通人，其中死亡原因与普通人群并无差别。尸解病理组织往往取自老年患者，因而诸多阳性发现会受到年龄及其它死亡因素的影响。而症状发作时大脑的改变只能通过影像学进行观察，但它不能描述大脑细微结构的改变，更难达到分子水平。个别病理标本亦可来自自杀的精神分裂症患者，但他们只能代表精神分裂症的某一类型。另一重要的混杂因素为抗精神病药物

的治疗，尸解结果及影像学方面的研究不可避免地受到这些药物的影响。
二、精神分裂症神经递质及相关受体的改变
该方面的研究主要通过神经精神药理而展开的，所涉及的神经介质包括多巴胺（DA）、五羟色胺（5－HT）、去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱（Ach）及谷氨酸（Glu）等。
多巴胺系统功能异常。脑中多巴胺主要有4条通路：黒质纹状体通路；中脑边缘系统通路；中脑皮层通路；漏斗结节通路。黒质纹状体通路多巴胺功能与运动功能有关，当受到阻断时出现锥体外系统副作用；中脑边缘系统过高的多巴胺功能被阻断，可缓解阳性症状；中脑皮层多巴胺功能阻断增加病人的阴性症状；漏斗结节通路阻断产生泌乳素过度分泌。多巴胺与乙酰胆碱在黒质纹状体通路相互作用，正常时处于平衡状态，多巴胺神经元与胆碱能神经元有突触交接，通常多巴胺对乙酰胆碱有抑制作用。
DA假说对精神分裂症特征的解释为：先出现阴性症状后有阳性症状——从中脑腹侧背盖部到前额皮质的中脑皮质通路DA神经元原发性缺失，或前额皮质背外侧D1受体功能原发性低下，表现为阴性症状和认知障碍；而后，从前额皮质到边缘系统的皮质边缘通路先是谷氨酸能神经纤维，通过N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体激动γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，最终抑制边缘系统，当前额皮质功能低下时,这种抑制功能减退，边缘系统DA能（主要为D2受体）脱抑制，引起阳性症状。先出现阳性症状——大脑发育成熟前，皮质边缘NMDA-GABA通路受到损伤，在发育期，该功能尚能被代偿（例如增加谷氨酸能纤维的数量和功效），但发育成熟以后，该代偿能力不能进一步增强，出现失代偿，表现为阳性症状，如果这种损伤较重，失代偿就早，起病就早；如果这种损伤轻，失代偿就晚，起病就晚，这可解释：为什么起病越晚，预后越好。如果皮质边缘NMDA-GABA通路受到损伤较重，不用社会心理因素促使也可发病；如果这种损伤较轻，需有社会心理因素才会诱发疾病。起病机制为社会心理因素刺激杏仁核兴奋，引起强烈情感体验，并激活由中脑腹侧背盖部到边缘系统的中脑边缘DA能通路，促进边缘系统DA能神经元（主要为D2受体）脱抑制性兴奋，引起阳性症状。这可解释:为什么由社会心理因素促发者,预后较好。当中脑边缘DA通路功能增强时，由于体内平衡机制，单胺氧化酶活性也相应增强，自身氧化活性增强，自由基增加，后者不断与膜脂质结合，破坏膜结构，终致膜破裂，神经元死亡，DA能系统功能低下。当中脑边缘DA通路功能低下时，阳性症状淡化，中脑皮质DA通路功

能低下时，恶化阳性症状和认知障碍。
诸多药理学证据分别阐明了DA受体不同亚型与精神分裂症的关系。单用D1受体拮抗剂或联用D2受体拮抗剂可能抗精神病，给灵长类动物口服D1受体拮抗剂SCH-39166，能够抗精神病且无锥体外系副反应；抗精神病药的临床效价与D2受体亲和力密切相关，但不是抗精神病的唯一方法，氯氮平的D2受体结合率仅38%～63%，而典型抗精神病药高达70%～90%,但氯氮平的抗精神病效应却优于或等于典型抗精神病药；基底节的D2受体涉及黑质纹状体系统,D3受体涉及中脑边缘系统，精神分裂症的纹状体腹侧D3受体向上调节，导致纹状体-苍白球-丘脑-皮质边缘环路功能改变，引起精神病症状，抗精神病药可能通过下调D3受体治疗精神病症状；尸检发现，精神分裂症病人死后脑组织D4受体增加，有学者推测氯氮平可能通过阻断D4受体而抗精神病，但用选择性D4受体拮抗剂L-745、870治疗精神分裂症疗效并不明显。
5-羟色胺系统功能异常。在精神分裂症的病理改变中已阐述，即精神分裂症患者的前额皮质5-HT2A受体密度减少而5-HT1A受体密度增加。5-HT2A受体能抑制DA合成和释放，精神分裂症的前额皮质DA能受体原发性降低，出于平衡需要，5-HT2A受体代偿性密度降低，而5-HT1A受体与5-HT2A受体功能拮抗，与5-HT2A受体密度降低的反应一致，5-HT1A受体密度相应增加。
药理学方面的研究也提供了有力证据。抗5-HT2A受体药物利坦舍林通过抗5-HT2A受体激活中脑皮质DA通路，改善阴性症状和认知功能；非典型抗精神病药（如氯氮平、维思通和奥氮平等）既抗D2受体，又抗5-HT2A受体，故对阳性、阴性和认知症状均有效；5-HT3受体拮抗剂昂丹司同能抑制大鼠伏膈核（属边缘系统）的DA功能亢进，因此可能具有抗精神病作用；维思通是5-羟色胺、多巴胺平衡拮抗剂（SDA），可阻断D2受体，治疗阳性症状，阻断5-HT2A受体，治疗阴性症状，阻断5-HT2A受体与阻断D2受体之比为25∶1，使锥体外系副反应最小。
乙酰胆碱系统异常。精神分裂症前驱期，Ach在几个脑区内都有抗DA能效应，此期DA能增加，出于平衡需要，Ach也代偿性增高，以遏制DA能效应。但Ach自身能引起阴性症状，因此主要表现为情感迟钝和行为退缩等症状；.精神分裂症急性期，DA进一步增加，Ach失代偿，引起阳性症状，故此期主要表现为幻觉妄想等症状，并掩盖了Ach增高引起的阴性症状。如果这时不用抗精神病药治疗，抗胆碱药可使Ach进一步失代偿，恶化阳性症状。精神分裂症慢性期，用抗精神病药阻断DA能，治疗阳性症状，但增高的Ach恢复比DA慢，故此期主要表现为阴性症状和精神病后抑郁。

由于这时DA能已恢复正常，故再用抗胆碱药不会恶化阳性症状，而且能改善阴性症状。
拟胆碱药能够辅助治疗阳性症状，通过抑制DA能而强化抗精神病效应。如氯氮平是部份毒蕈碱M1/M4受体激动剂，可能解释它对难治性阳性症状的有效性；此外抗胆碱药还能够改善阴性症状，拟胆碱能导致阴性症状或使原有的阴性症状加重，用M1受体拮抗剂biperi-den能改善阴性症状。在精神分裂症急性期，由于抗胆碱药能恶化阳性症状，因而，一般认为，只有与抗精神病药合并运用才较为安全。在精神分裂症治疗稳定期，长期服用抗胆碱药尽管不会恶化阳性症状，但可能会增加迟发性运动障碍危险性。
去甲肾上腺素的异常。尸检发现，精神分裂症患者脑组织NE及其代谢物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇(MHPG)浓度升高；脑脊液中NE或MHPG升高；血浆NE浓度升高。但不同研究所报道的结果不很一致，而且容易受到其他因素影响，如交感神经兴奋或服用精神药物等。此外，精神分裂症病人的突触前膜α2受体功能降低。使用α2受体激动剂可乐宁，导致精神分裂症病人血浆MHPG浓度下降的比正常人为少；使用α2受体拮抗剂育亨宾，导致精神分裂症病人血浆MHPG浓度增加的比正常人为多。突触前膜α2受体功能降低，其结果是促进NE合成和释放，这与精神分裂症的NE能亢进假说相一致。
抗NE能药物用于辅助治疗精神分裂症，高剂量心得安可能强化典型抗精神病药的疗效；可乐宁对精神分裂症的某些症状有中度疗效；不典型抗精神病药阻断突触前膜α2受体，促进前额皮质NE释放，可能缓解阴性症状；阻断突触后膜α1受体，可能强化中脑边缘通路的抗DA能效应，加强DA阻止剂对阳性症状的治疗。
谷氨酸系统异常。动物研究发现,单次低剂量使用苯环己哌啶,扣带回后部的锥体神经元出现可逆性空泡损害；当持续应用4天或给予高剂量时，扣带回后部、顶、颞、梨状皮质，鼻内侧皮质、杏仁核、舟状带和海马都可出现神经元死亡。诸多研究表明，精神分裂症患者存在谷氨酸神经递质异常， 主要表现为Glu能低下。正常人服用苯环己哌啶，能阻断Glu的NMDA受体，引起类精神分裂症阳性和阴性症状；不服药的精神分裂症病人使用NMDA拮抗剂Ketamine使其阳性、阴性和认知症状恶化；缩胆囊素是Glu神经元中的一种神经活性肽，精神分裂症颞叶的缩胆囊素免疫反应性降低；而大多精神分裂症患者海马Glu受体或受体基因表达均降低。此外，当纹状体丘脑NMDA通路功能低下时，经丘脑的感觉冲动发出增多，引起皮质的单胺递质活性增强。前额皮质5-HT增强时，通过激动5-HT2A受体而抑制DA释放，导致

前额皮质D1受体功能下降，引起阴性症状和认知障碍；前额皮质功能减弱时，皮质边缘NMDA-GABA通路功能低下，边缘系统DA能增强,引起阳性症状。当NMDA受体功能持续低下时,引起脑结构损害,出现不可逆性阴性症状和认知障碍。
某些氨基酸能提高谷氨酸能递质系统功能，从而达到治疗精神分裂症的目的。:谷氨酸是兴奋性氨基酸，通过激动NMDA受体可能治疗精神分裂症（但持续使用可引起神经损害）；甘氨酸和D-环丝氨酸分别是NMDA-甘氨酸位点的激动剂和部份激动剂，能改善阴性症状；D-丝氨酸是强效NMDA-甘氨酸位点激动剂，能改善阳性、阴性和认知症状。此外，氯氮平在前额皮质和伏膈核能刺激Glu释放，阻断苯环己哌啶引起的神经毒性损害，衰减Ke-tamine引起的阳性症状，但不改变阴性、偏执和抑郁症状。
γ-氨基丁酸异常。精神分裂症患者存在GABA能低下。精神分裂症海马和扣带皮质的GABA能神经元标记缺失;2精神分裂症的前额皮质GABA合成酶和谷氨酸脱羧酶的mRNA浓度降低;3边缘皮质区GABAA/苯二氮类受体结合与精神分裂症的幻觉妄想严重度呈负相关。2.精神分裂症的GABA能假说:在脑发育成熟以前,GABA能中间神经元已受损害,当时尚处于静止状态,到发育后期,这种缺损通过上一级的Glu能纤维数量和功效增加所代偿,如果失代偿,就表现为精神病症状[1]。3.拟GABA能治疗精神分裂症?苯二氮类药物和巴比妥类药物能结合GABAA大分子复合物,改善NMDA受体功能低下所引起的精神病症状。机制可能是:NMDA受体激动GABA能,能维持正常精神状态,当NMDA受体功能低下时,GABA能系统继之功能下降,出现精神病症状,苯二氮类药物和巴比妥类药物激动GABA能,从而改善精神病症状。可是,拟GABA能药物并不能改善精神分裂症。15个研究有14个发现,GABAA激动剂、GABAB激动剂和GABA转移酶抑制剂对精神分裂症无效,提示单用GABA能低下来解释精神分裂症的发生机制可能过于简单化。
三、精神分裂症与神经发育异常
精神分裂症的神经发育障碍假说认为该病的发生可能与神经发育障碍有关。一些研究发现，精神分裂症患者在出现明显症状之前便已存在某些病理及临床方面的轻度异常；其异常可能源于胚胎时期的神经发育障碍。一方面可能与母孕期及婴幼儿期暴露于某些神经发育危险因素有关,另一方面遗传因素也可能构成个体易患的基础;而且二者之间存在复杂的相互作用关系。值得注意的是精神分裂症的这些脑结构异常可见于初次发病的病人，并且经过多年随访发现其脑结构异常不随病程的进展而加重。通过对精神分裂症正常亲属的研究发现其中一些个体存在与患者类似的异常表现

：精神分裂症患者及正常同胞与正常对照相比，脑室显著增大；组织学研究发现精神分裂症患者脑皮层的神经元目并未减少，脑皮层体积的缩小主要源于细胞密度的增加，这些改变在相关的脑区域是一致的，如海马、内侧嗅皮层、额叶及扣带回皮层。存在这些改变的同时缺乏典型的神经系统退行性改变的特征，因而推测组织学改变更倾向于神经发育源性，而难以用神经系统退行性障碍来解释。关于轴突、树突、神经突触及其相关蛋白定量研究发现神经元间的联络异常。对细胞结构细胞骨架蛋白表达的研究结果提示，在中颞叶、内侧海马、海马旁回、内侧嗅皮层、前额叶和扣带回皮层存在神经元位置、排列和分层异常。而神经细胞迁移、排列过程主要发生在胚胎时期。例如丘脑的发生及核团分化发生于孕10～16周，并形成其传入及传出神经联络。早期发生的神经细胞离开脑室区、基盘和皮层下白质区最终达到皮层灰质区。神经系统烟酰胺腺嘌呤二核苷酸还原酶(NADPH-d)和神经微管相关蛋白是胚胎个体发生程序的两个重要指标。NADPH-d阳性的神经细胞通常于孕13～15周出现于额叶皮层的皮层下区域，于17周之前基本限定于基盘区域，至20～24周才进入皮层区。神经生长相关蛋白GAP-43是一种脑发育过程中高表达的细胞膜磷蛋白。精神分裂症患者在包括额叶在内的有关皮层区域内该蛋白的水平升高。而GAP-43本身于孕13周时在神经细胞分化生长过程中表达，并于孕16周进一步增加。近来一些研究发现精神分裂症患者前额叶皮层及颞叶皮层内（包括海马、海马旁回及内侧嗅皮层）上述神经元密度下降，而在皮层下白质中密度增高。这些神经原分布的异常表现也提示精神分裂症的发病机制更倾向于神经发育障碍而非神经退行性过程。
精神分裂症患者病前便存在轻度生理异常及个性、社会适应障碍。发育异常除涉及脑组织外其他器官，尤其是头面部以及由外胚层发育而来器官的一些细微改变，这主要与孕期前三个月神经发育障碍有关。诸多研究提示精神分裂症患者腭部升高。而Lane等对较大样本的精神分裂症患者及正常对照进行人体测量量表评定，研究发现精神分裂症患者除腭部升高外还表现出中面部及下面部的狭窄和伸长；上眶凹退或突出、内眦赘皮、眼裂下斜、鼻翼不对称、唇耳距离增加、嘴的宽度减小、耳廓突出、耳叶小、手掌长、小指内屈、横纹掌等。此外，不同性别具体表现也存在一定差别，男患者多表现口部异常，而女患者往往还出现头围异常。神经发育异常的同时也表现出病前某些神经功能、个性异常及社会适应障碍。有学者通过观察患

者童年时期家庭录象发现，精神分裂症患者在童年期便存在神经运动异常，表现为舞蹈样运动及上肢异常姿势。前瞻性出生队列研究发现精神分裂症患者在童年期便表现出有别与正常儿童的倾向，如：尿床超过3岁；7岁时表现视觉协调能力低下；11及16岁表现运动协调能力差、笨拙等。另外一些研究发现父母患精神分裂症的高风险子女中神经运动发育延迟，运动缺乏熟练性及神经系统软体征的情况较多。多数关于精神分裂症患者病前个性及社会适应的研究发现，患者在其鲜明的精神病性症状出现之前的儿童青少年期便表现出一些个性偏离及社会适应困难。通过对患者母亲的会面及问卷调查，发现精神分裂症患者与其正常同胞相比存在社会适应障碍及更严重的分裂型个性倾向；前瞻性研究进一步探讨了这一问题，与正常人相比，精神分裂症患者有这样的特点：4岁和6岁时孤独倾向增加；13岁时自我评价的社交自信感较低；在老师的评价中社交焦虑感增加； 7岁时表现出明确的社会适应功能障碍，而且过份外向的行为男性比女性更加显著；在7岁、11岁及16岁均表现出学业能力缺损，包括语言及非语言智能、阅读能力以及数学能力。
胚胎及婴幼儿期的神经发育风险因素可能导致精神分裂症患者的脑组织结构异常，而且为发育源性。有学者系统比较了精神分裂症患者与性别及出生地配对的正常人出生记录，结果发现精神分裂症患者组高度非理想情况（包括7个危险因素：分娩年龄、毒血症征象、早破水超过12小时、工具助产、小头围、出生体重）增加；而且患者组中出生体重身长不适合以及小头围的发生率较高。母孕产期营养不良可以造成神经发育缺陷。二战时发生在荷兰的冬季饥荒在时间上有明确的起止界限，对所涉及的人口有完整的食物配给记录。分析这一地区该时期出生的所有个体发现，母孕期暴露于营养缺乏者显著增加了患精神分裂症的危险性一些流行病学调查发现母孕期暴露于流感病毒与子女成年后发生精神分裂症有关。其病理过程可能为胎儿或母亲对病毒反应所产生的抗体对中枢神经系统的损害。一些关于精神分裂症患者出生季节的研究发现在精神分裂症患者中冬春季节（即12月至3月）出生者所占比例多于其它季节出生的百分之十。有人推测其原因为冬季出生的婴儿有更多的机会发生细菌或病毒感染。由此可以看出，婴幼儿期的产科合并症，母孕产期营养不良、缺乏母乳喂养、病毒细菌感染，孕妇在妊娠期吸烟、饮酒、接触毒物等可能通过影响胎儿神经系统发育增加子女成年后患精神分裂症的可能性。
神经营养因子参与

了从神经管闭合到最终成熟的整个过程，包括：神经细胞增殖、星型胶质细胞增殖、神经元迁移、轴索增殖、神经元凋亡、轴突磷脂化、树突剪切等。这些过程均开始于母孕期，但轴索增殖、轴突磷脂化和树突剪切将持续到出生后。新近研究表明神经营养因子与神经系统的增殖、存活、分化、迁移有关。神经营养因子家族成员较多，它们在神经发育过程中起重要作用。研究发现不同的神经营养因子对神经系统的作用存在种类和部位特异性。如： NGF、NT-3和BDNF的表达在皮层最高； NT-3表达的特异部位为CA1～CA2以及齿状回；BDNF的特异表达位于CA3；NT-3在海马和小脑以外的部位表达很低,而NGF和BDNF却在皮层表达；这三种神经营养因子都在中脑的多巴胺能神经系统表达。从受体的基因表达来看，海马的神经元只对BDNF、NT-3和NT-4有反应，而对NGF却没有反应。同在海马区域内，NT-3可增加表达钙结合蛋白神经元的数量，而BDNF和NT-4主要增加乙酰胆碱酯酶阳性神经元的数量。神经营养因子、其受体以及有关的生长因子家族系列与神经组织生长发育关系密切，因而有一些研究探索它们同精神分裂症的关系。研究结果提示精神分裂症的某些类型可能与某些神经营养因子的基因编码有关。如：在日本群体中研究发现精神分裂症患者NT-3基因启动区二核苷酸重复等位基因片段A3/147bp杂合或纯合的机会增加； NT-3基因编码区的错义突变Gly63-Glu63与严重的精神分裂症（发病年龄小于25岁,病期持续10年以上者）有关。在白人群体中的研究得到了近似的结果。此外，人们还试图探索其它种类的神经营养因子及有关生长因子如BDNF、CNTF和GDNF等的基因编码与精神分裂症的关系，但迄今为止尚未发现较明确的线索。
四、精神分裂症大脑的神经元变性
最早推测精神分裂症患者大脑存在神经元变性来源于对精神分裂症症状特征的分析：1）起病的阶段性，精神分裂症多起病于青壮年，病程迁延，缓慢进展。这一特点与许多变性性疾病类似，如阿尔滋海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化等，在疾病发生、发展过程中，某些基因、调控蛋白在生命周期的不同阶段的表达数量会自然调节；2）总结局的不可逆性，对大多精神分裂症患者来说，服药精神症状会有一定缓解，停药便会复发，但最终难于避免走向衰退，这用神经元的退行性变、凋亡能很好解释；3）病因的异源性，精神分裂症的发生可由多种原因介导，但其中共同必然的途径为诸多因素所制的细胞的变性与凋亡；4）多种生化递质学说的不完善性与药物作用机制的复杂性，这一特性可用神经元凋亡的信号调控解释。DA、5-HT、

Glu、GABA等功能异常，非典型抗精神病药作用部位的不典型，均间接反映了可能并非某类神经元的异常，可能是调控这些神经元的生长、发育、分化、连接的调控信号异常所致。
有关精神分裂症大脑病理学研究提示，精神分裂症患者存在大脑结构改变，有学者指出，这些病理改变可能由早期固定的脑损伤和发育成熟过程中神经细胞的变化所致，涉及的部位广泛，几乎包括大脑的所有区域，尤其是海马、额叶、颞叶皮层、小脑、丘脑。其最直接的证据为脑室的扩大，相应部位的白质体积及海马容积下降；相关研究涉及神经元前体、神经胶质细胞的增生、迁移，轴突、树突的增生，神经元的髓磷脂化，突触修剪和神经细胞的程序性死亡。，胶质细胞增生是以往存在炎症反应的标志，这说明，神经系统以往受到损伤，而组织学的改变亦不能回答以上问题。
一个尚未发育完全的神经元，在有发育疾病或缺乏充分刺激的情况下，得不到完全的发育，在正常情况下可充分发育，但发生退行性疾病后，神经元便会退化成发育不完全的形态。神经元的树突有一个自动维护保养机制，将废用或老化的树突修剪掉。当自动维护保养机制发生错误，修剪过程失控，则神经元被修剪过度而致死。这种情况发生在退行性疾病时。而精神分裂症可能由此导致。
研究证明，雌激素对神经元由保护作用，而精神分裂症症状的波动与体内雌激素的水平密切相关，女性患者中，病人的精神症状随月经周期变化；NCAM（Neural cell adhesion molecule）是免疫球蛋白超家族成员，有效影响轴突诱导，细胞迁移，突触稳性化，而它的异构体对神经元有损伤作用，导致神经细胞的变性；Reelin能够调节神经系统发育期皮层锥体细胞、中间神经元、Purkinje细胞的位置及增生，在Reelin表达基因敲除小鼠中，神经原易受兴奋毒性损伤；TNFа影响神经细胞的生长与分化，血清、CSF中 TNFа浓度增加，具有神经毒性作用，导致神经元变性；AMPA受体亚单位Glu-R2能够影响钙离子的通透性，精神分裂症患者前额叶皮层非编码/编码Glu-R2比增加，可提高钙离子的通透性，促进兴奋性氨基酸的神经毒性作用；S-100b蛋白是一种钙结合蛋白，在血清、CSF中浓度升高是神经原受到损伤的重要标志，它可以增加过氧化物的浓度，降低过氧化物酶俘获自由基的能力，增加自由基对细胞损伤的易感性；BDNF能够调节神经元的形态、生长、分化、突触的修复，神经介质的合成、释放、代谢，突触后膜的离子通道，神经细胞的兴奋性，应激及雌激素水平下降，导致BDNF合成减少，而5-HT2 受体拮抗剂可以阻止这一过程。
N

MDA受体拮抗剂运用于精神分裂症的动物模型，显示由明显的神经毒性作用，若反复应用会导致新皮层及皮质缘部结构的改变；兴奋毒性作用受到GABA能神经元张力性抑制，GAMA能神经元功能异常亦增加了这一毒性作用，应急和雌激素的浓度改变（下降）会导致精神分裂症症状的恶化，慢性应激或糖皮质激素可损坏海马及大脑皮质神经元，这一损伤可能是通过是通过谷氨酸及NMDA受体介导，增加氧化应激，脂质过氧化、DNA损伤。
关于精神分裂症的病生理机制的基本问题仍未得到解决，其中包括精神分裂症彻底是神经发育性疾病还是变性疾病，还是两者混合存在不同的特征得到不同的解释。而脑室扩大、皮质减少都可以有发育障碍或变性进行解释，而在运用抗精神病药物前，首发或在出现症状前的患者脑结构改变运用发育障碍解释较为合理，尚若在精神分裂症患者中，这些病理改变是进行性，而且快于正常的衰老过程。这可以应用变性来解释，然而在疾病进展过程中受到诸多混杂因素的影响包括药物治疗、共患病等。
五、未来研究趋势
精神分裂症作为临床上多见的精神疾病，给患者、家庭乃至整个社会带来的影响远远超过人类对该病本身的认识。尽管有很多研究对精神分裂症的神经生物学基础进行了推测，但问题远没有解决，对于一些复杂疾病，用单一因素或假说难于得到圆满的解释，必须从多因素多角度进行综合分析，以下是各个因素相互作用最终导致精神分裂症的示意图：(示意图图形显示在前面)

近年来，有学者提出，精神分裂症可能并非一独立的疾病单元，并取得一定共识，这对该病的相关研究增加了难度。因而，无论从哪些假说出发，针对某一或某些类似症状的研究可能更容易有所突破。
自二十世纪末以来，由于生命科学的飞速发展，一些新技术、新方法的广泛运用，人类对有些疾病的认识已达到分子水平。对精神分裂症，人们亦希望找到这些疾病发生、发展的分子机制，为治愈该病提供理论依据。然而，从宏观上对精神分裂症的认识仍较肤浅，还未找到具有诊断意义的特异性指标，因此，无论是从事临床的精神病学家还是从事基础研究的神经生物学家，系统认识该病应该是当前研究迫切解决的难题。