超声介导载药微泡靶向治疗肿瘤的研究进展_李擎

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　

ｆｏｒ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒ　ｂｙｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇ

－ｌｏａｄｅｄｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　

ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎＬＩ　Ｑｉｎｇ，

ＴＡＮＧ　Ｓｈａｏ－ｓｈａｎ＊（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，Ｓｈｅｎｇｊｉｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１

１０００４，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄ　ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ（ＵＴＭＤ）ｉｓ　ａ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ　ｄｒｕｇ　ｂｙ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ　ｏｒ　ｂｌｏｃｋ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　ａｒｅ　ｌｏｎｇ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ，ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ，ａｎｄ　ｔａｒ－ｇｅｔｅｄ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｗｈｅｎ　ｄｅｓｔｒｏｙｅｄ　ｂｙ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ａｌｓｏ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｄｒｕｇ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｂ－ｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｄａｍａｇｅ　ｂｙ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｏｒｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ　ｏｆ　ＵＴＭＤ　ｗｅｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ．［Ｋｅｙ　

ｗｏｒｄｓ］　Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ；Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ；Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ；Ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ超声介导载药微泡靶向治疗肿瘤的研究进展

李　擎　综述，唐少珊＊　审校

（中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁沈阳　１１０００４

）［摘　要］　超声介导载药微泡靶向药物释放（ＵＴＭＤ）是一种新兴的靶向给药方法，以声学微泡包裹药物后，经局部超声辐照，

可实现缓释及靶向给药的双重作用。同时，超声辐照可促进组织细胞内吞作用并产生声孔作用，在不破坏细胞的情况下增加靶组织对药物的摄取。ＵＴＭＤ为治疗肿瘤等疾病提供了一种安全且可有效减少全身不良反应的给药方法。本文对ＵＴＭＤ应用于肿瘤治疗的作用机制、研究及应用进展进行综述。［关键词］　超声学；

靶向治疗；微泡；药物释放系统［中图分类号］　ＴＢ５５９；Ｒ４４５．１　［文献标识码］　Ａ ［文章编号］　１６７２－８４７５（２０１２）０１－００５５－

０４［基金项目］沈阳市科学技术计划项目（ｆ１０２０５１－

１７）。［作者简介］李擎（１９８６—），女，辽宁沈阳人，在读硕士。研究方向：腹部超声诊断与治疗。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｚ７ｌｅｅ＠ｇ

ｍａｉｌ．ｃｏｍ［通讯作者］唐少珊，中国医科大学附属盛京医院超声科，１１０００４。Ｅ－ｍａｉｌ：ｔａｎｇｓｓ＠ｓｊ－ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｏｒｇ

［收稿日期］２０１１－０６－１２ ［修回日期］２０１１－０９－

０６ 超声介导载药微泡靶向药物释放技术（ｕｌｔｒａ－ｓｏｕｎｄ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇ

－ｌｏａｄｅｄ　ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　ｄｅｓｔｒｕｃ－ｔｉｏｎ，ＵＴＭＤ）是静脉注入载药微泡后，在指定部位行超声辐照，超声波产生惯性空化致体内载药微泡破裂，同时对周围组织产生生物学效应，实现局部释放药物并增加组织对药物的摄取。

１　ＵＴＭＤ的作用机制

ＵＴＭＤ的作用基于声空化效应（ａｃｏｕｓｔｉｃ　ｃａｖｉｔａ－ｔｉｏｎ

）。超声在介质中以纵波形式传播，形成密集相和稀疏相，交替向前传递，即正压区和负压区。当介质为液体时，

在液体内形成小气泡并随着声压变化膨胀、压缩以致崩塌的现象称为声空化。声波较弱时，气泡在“膨胀—压缩”交替中仍保持正常形态，称为稳定空化；当声波达到一定强度，气泡压缩速度过快，在其内产生内聚“微骇波”，使其难以保持球形，并在崩塌后将能量以冲击波形式释放，称为惯性空化。液体产生空化所需的最低声压或声强称为空化阈值。常规条件下，人体组织液空化阈值较高，而声学微泡内包裹气体将构成稳定存在的空化核，空化核数量的增加可显著降低组织液空化阈值。超声空化将产生高温效应、

放电效应、发光效应和压力效应等［

１］

。以上效应作用于组织细胞，可一过性破坏血管内皮细胞间连接、在细胞膜及细胞核膜上同时产生声孔、

增加细胞膜钙离子内流、降低跨内皮细胞电阻抗（ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　ｒｅ－

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５５·中国介入影像与治疗学２０１２年第９卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｔｅｒｖ　Ｉｍａｇｉｎｇ　Ｔｈｅｒ，２０１２，Ｖｏｌ　９，Ｎｏ　１

ｓｉｓｔａｎｃｅ，ＴＥＥＲ）、促进细胞内吞作用，提高血管内皮细胞通透性的同时增加细胞对药物的摄取量［２－５］。

２　载药微泡的制备

理想的载药微泡应具有安全无毒、粒径小且均匀、包封率高、载药量大、体内稳定性好并易被超声击破等特点。微泡的物理性质受包封材料、成像气体、成泡环境等因素的影响。

磷脂和聚合物是载药微泡的两种主要包封材料。磷脂具有较高的生物相容性和稳定性，广泛应用于药物载体。Ｕｎｇｅｒ等［６］采用声振法以磷脂包裹紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ＰＴＸ）及空气的声学微泡，平均粒径为２．９μｍ。聚合物是一种新型包封材料，稳定性更好［７］。由亲水端和疏水端构成的两嵌段共聚物因结构简单、易于分析和改造而被广泛使用［８］。亲水端（如ＰＥＧ）可避免微泡被网状内皮系统识别，延长其体内半衰期，可连接靶向基团（单克隆抗体、叶酸、多糖及多肽等）制成靶向微泡；疏水端是药物主要增容部位，主要分为聚酯类、聚氧丙烯类和聚氨基酸类。根据溶解度参数理论选择相容性较高的药物和疏水端聚合物组合，可有效提高微泡的载药量和稳定性［９］。另有研究者［１０］将药物溶于脂类溶剂后通过聚合物材料封装，获得了较高的载药量。有以聚合物（ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ＰＥＧ－ＰＣＬ等）包裹ＰＴＸ及同样具有气液相变性质的全氟戊烷（ＰＦＰ）或ＰＦＣＥ，可制成纳米级载药微泡［１１－１２］。ＰＦＣＥ微泡粒径为２００～３５０ｎｍ，小于ＰＦＰ微泡（５９２．６ｎｍ，７３％），体外稳定性更好。纳米级微泡可通过肿瘤血管壁，直接接触肿瘤细胞，提高药物的利用率。但与磷脂相比，聚合物微泡更难被超声击破。

将特异性配体耦联至载药微泡表面可制成靶向载药微泡［１３］。此种微泡可主动结合到靶组织相应受体上，对提高乏血供肿瘤的治疗效果有较好的应用前景。３　超声辐照方式及参数对ＵＴＭＤ的影响

如何在正常组织损伤最少的条件下局部释放最大药物浓度，即优化超声辐照方式及参数，是载药微泡应用于临床前需要解决的问题。

超声辐照方式及参数的研究一方面针对微泡自身声学性质，另一方面则是不同辐照参数产生生物学效应对增强肿瘤组织药物摄取及细胞活性的影响。

Ｓｍｉｔｈ等［１４］研究表明，脂质微泡可被超声诊断仪线阵探头发出的脉冲波击破，随着脉冲持续时间延长或稀疏声压升高，击破阈值迅速下降。Ｒａｐｏｐｏｒｔ等［１５］研究聚合物（ＰＥＧ－ＰＬＬＡ和ＰＥＧ－ＰＣＬ）外壳包裹ＰＦＰ的载药纳米颗粒的空化效应，发现聚焦超声辐照时微粒同时发生稳定空化和惯性空化，而经非聚焦超声辐照后微粒仅发生稳定空化，即不发生崩塌。

微泡联合超声辐照产生空化效应可一过性破坏细胞间连接、产生声孔效应、促进细胞内吞作用，提高血管内皮细胞通透性，增加细胞对药物的摄取量。Ｌｉｎ等［１６］研究超声联合微泡增强肿瘤对不同粒径微粒（３０～１８０ｎｍ）摄取的增强作用，发现联合辐照后粒径为３０、８０、１３０和１８０ｎｍ微粒的摄取量分别为对照组的４．０、３．０、３．８和２．４倍。当频率、峰值负压、机械指数和脉冲重复频率分别为１ＭＨｚ、０．４ＭＰａ、０．４和５０Ｈｚ时，可在不损伤血管内皮细胞的情况下提高血管内皮细胞通透性［１７］。当频率、峰值负压、占空比、脉冲重复频率分别为１ＭＨｚ、０．１ＭＰａ、０．２％、２０Ｈｚ时，可破坏初级内皮细胞间的连接，增加肿瘤组织对药物的摄取，且断裂的细胞间连接可在３０ｍｉｎ内恢复［１８］。而当超声辐照频率、峰值负压、脉冲重复频率分别为１ＭＨｚ、０．２５ＭＰａ、１０ｋＨｚ时，细胞产生自封作用，可促进细胞自我修复［１９］。

目前对超声参数及方式的研究多为离体实验，而针对在体肿瘤尤其是不同组织深度时的超声辐照参数的优化有待进一步研究。

４　ＵＴＭＤ微泡包载药物及作用

化疗可有效延长恶性肿瘤患者的生存期，而不良反应一直是限制其临床应用的主要问题。研制具有低毒性和长效缓释性的脂质体作为药物载体，可有效地缓解这一问题。而声学载药微泡综合了脂质体和超声微泡造影剂的优点，可在长效缓释性的基础上实现靶向释放给药，并促进靶组织药物摄取，在降低血药浓度的同时增加靶组织内药物浓度。以下是几种常用于制备载药微泡的化疗药物。

４．１ＰＴＸ　目前ＰＴＸ是临床治疗卵巢癌、乳腺癌常用的化疗药物，可与微管蛋白结合，形成稳定的微管束且不易解聚，干扰有丝分裂，抑制癌细胞增殖。ＰＴＸ属亲脂疏水性化合物，国内外上市的ＰＴＸ注射液中，用于助溶的聚氧基乙代蓖麻油可引起过敏反应。Ｕｎ－ｇｅｒ等［６］以磷脂为包封材料制成载ＰＴＸ的超声微泡，与ＰＴＸ注射液相比毒性降低１０倍，同时具有超声显影能力，并可被超声击破。研究［１２，２０］表明，超声介导载ＰＴＸ微泡靶向释药可有效抑制卵巢癌、乳腺癌及胰腺癌生长，给药后肿瘤体积明显缩小。

４．２阿霉素（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ）　为蒽环类抗菌素，通过与ＤＮＡ发生嵌插相互作用而起到抗癌作用，具有瘤谱广、活性强等特点，但心脏毒性及骨髓抑制等不

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良反应限制了其临床应用。有学者［２１－２２］对载ＤＯＸ微

泡在体、离体特性分别进行研究，结果表明超声介导载ＤＯＸ微泡对离体细胞的抑制率是游离ＤＯＸ及ＤＯＸ脂质体的３倍；在体实验中，超声辐照肿瘤内ＤＯＸ浓度是未辐照肿瘤的１２倍。

４．３　１０－羟基喜树碱（１０－ｈｙｄｒｏｘｙｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ，１０－ＨＣＰＴ）　是喜树碱（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ，ＣＰＴ）的半合成衍生物，具有潜在的选择性杀伤肝癌细胞的作用。ＨＣＰＴ不溶于水，难溶于脂，碱化开环后溶于水制成的注射液抗癌活性显著下降。超声载１０－ＨＣＰＴ微泡（ＨＬＭ）能定位释放１０－ＨＣＰＴ，提高移植瘤局部１０－ＨＣＰＴ含量，同时脂质微泡作为１０－ＨＣＰＴ的载体能延长其体内循环时间，显著提高１０－ＨＣＰＴ对Ｈ２２移植瘤的生长抑制效应，增强１０－ＨＣＰＴ对肿瘤血管生成的抑制作用［２３－２４］。

４．４血卟啉（ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ，ＨＰ）　是一种声敏剂，经超声辐照激活后对恶性肿瘤有特异亲和性，具有抗肿瘤效应。载ＨＰ高分子材料乳酸／羟基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）微泡能够抑制小鼠Ｈ２２肝癌移植瘤生长，并促进其凋亡［２５］。

４．５卡莫司汀（ｃａｍｍｕｓｔｉｎｅ，ＢＣＮＵ）　通过抑制ＤＮＡ聚合酶干扰ＤＮＡ修复和ＲＮＡ合成，达到治疗恶性肿瘤的目的。ＢＣＮＵ为脂溶性，传统静脉注射给药方式体内血浆半衰期不足１５ｍｉｎ，且易导致骨髓抑制、肝功能损害、肺纤维化等。研究［２６］表明，超声介导载ＢＣ－ＮＵ脂质微泡可增加药物血脑屏障透过率，使增殖期（Ｓ期）神经胶质瘤Ｃ６细胞比例减少，并出现凋亡。

目前制成载药微泡的药物多为疏水性药物，亲水性药物载药微泡的制备尚未见相关报道，三嵌段共聚物［９］有可能较好地解决这一问题。

５　展望

ＵＴＭＤ具有无创、可重复、不良反应小、靶向性强等优点，为治疗恶性肿瘤等提供了一种新的给药方法［２７］，具有广阔前景，但目前仍处于实验阶段。超声空化效应对组织细胞药物摄取量的提高及细胞损伤机制方面的基础研究将为ＵＴＭＤ的应用提供理论基础，进一步研究和优化超声辐照参数以及药物体内释放后的药代动力学是ＵＴＭＤ应用于临床前的必要准备，而如何提高微泡载药量及释放效率是亟需解决的问题，需要超声医学、药理学、生物工程等多学科紧密合作［２８］。而如何制备载药微泡以有效提高载药量、微泡粒径均一度以及体内稳定性等仍是ＵＴＭＤ研究的重点。

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［１０］　Ｋｏｏｉｍａｎ　Ｋ，Ｂ ｈｍｅｒ　ＭＲ，Ｅｍｍｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｏｉｌ－ｆｉｌｌｅｄ　ｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ　ｆｏｒ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ

ｄｒｕｇｓ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００９，１３３（２）：１０９－１１８．

［１１］　Ｒａｐｏｐｏｒｔ　Ｎ，Ｎａｍ　ＫＨ，Ｇｕｐｔａ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄｔｕｍｏｒ　ｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　ｎａｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｕｓｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｌｏａｄｅｄ，ｂｌｏｃｋ　ｃｏｐｏｌｙ－

ｍｅｒ　ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ　ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ　ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅ－

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４１９－

４２９．［１６］　Ｌｉｎ　ＣＹ，Ｌｉｕ　ＴＭ，Ｃｈｅｎ　ＣＹ，ｅｔ　ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｑ

ｕａｌｉｔａｔｉｖｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｆｏｃｕｓｅｄ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ｗｉｔｈ　ｍｉｃｒｏ－ｂｕｂｂｌｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｆｒｏｍ　ｖａｓｃｕｌａ－ｔｕｒｅ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１０，１４６（３）：２９１－２９８．

［１７］　ｖａｎ　Ｗａｍｅｌ　Ａ，Ｋｏｏｉｍａｎ　Ｋ，Ｈａｒｔｅｖｅｌｄ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ　

ｍｉ－ｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　ｐｏｋｉｎｇ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｃｅｌｌｓ：Ｄｒｕｇ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｉｎｔｏ　ｃｅｌｌｓ　ｖｉａｓｏｎｏｐ

ｏｒａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００６，１１２（２）：１４９－１５５．［１８］　Ｊｕｆｆｅｒｍａｎｓ　ＬＪ，ｖａｎ　Ｄｉｊｋ　Ａ，Ｊｏｎｇ

ｅｎｅｌｅｎ　ＣＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄ　ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎｔｒａ－ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ｂｉｏｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ｐｒｉ－ｍａｒｙ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ，２００９，３５（１１）：１９１７－

１９２７．［１９］　Ｙａｎｇ　Ｆ，Ｇｕ　Ｎ，Ｃｈｅｎ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｓｔｕｄｙ　

ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｓｅｌｆ－ｓｅａｌｉｎｇ　ｄｕｒｉｎｇ　ｓｏｎｏｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００８，１３１（３）：２０５－

２１０．［２０］　Ｒａｐｏｐｏｒｔ　ＮＹ，Ｋｅｎｎｅｄｙ　

ＡＭ，Ｓｈｅａ　ＪＥ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｂｙ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｎａｎｏｅｍｕｌ－ｓｉｏｎｓ／ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００９，１３８（３）：２６８－

２７６．［２１］　Ｔｉｎｋｏｖ　Ｓ，Ｗｉｎｔｅｒ　Ｇ，Ｃｏｅｓｔｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｅｗ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－

ｌｏａｄｅｄｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ　ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　ｆｏｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ：Ｐａｒｔ　Ｉ－－Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎ－ｖｉｔｒｏ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ　ＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，２０１０，１４３（１）：１４３－

１５０．［２２］　Ｔｉｎｋｏｖ　Ｓ，Ｃｏｅｓｔｅｒ　Ｃ，Ｓｅｒｂａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｅｗ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－

ｌｏａｄｅｄｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ　ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ　ｆｏｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎ－ｖｉｖｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１０，１４８（３）：３６８－

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３０８．《中国介入影像与治疗学》杂志２０１２广告代理启事

《中国介入影像与治疗学》杂志是经国家新闻出版总署批准，由中国科学院主管，中国科学院声学研究所主办，中国工程院医药卫生工程学部协办的国家级学术期刊。主编为邹英华教授。本刊创刊于２００４年９月，为月刊，６４页，彩色印刷，每月１０日出刊，国内外公开发行（ＩＳＳＮ　１６７２－８４７５，ＣＮ　１１－５２１３／Ｒ，邮发代号：８０－２２０）。广告经营许可证号：京海工商广字第００７４号。

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８５·中国介入影像与治疗学２０１２年第９卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｔｅｒｖ　Ｉｍａｇｉｎｇ　

Ｔｈｅｒ，２０１２，Ｖｏｌ　９，Ｎｏ　１