脂蛋白脂肪酶基因突变研究进展
?文献综述?
[文章编号] 100723949(2002)1020420358205
脂蛋白脂肪酶基因突变研究进展
穆云翔 综述, 解用虹 审校
(天津医科大学生物化学教研室,天津市300070)
[主题词] 脂蛋白脂肪酶; 基因突变; 高脂蛋白血症; 冠状动脉疾病; Alzheimer ’s 病
[摘 要] 脂蛋白脂肪酶是脂蛋白代谢的关键酶。其主要功能是将乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的甘油三酯水解为甘油和脂肪酸,为影响富含三脂酰甘油脂蛋白代谢的关键性因素。其结构和功能的变异可以导致以高乳糜微粒血症为主的异常脂蛋白血症。近年来随着分子生物学技术的发展和普及,脂蛋白脂肪酶相关突变及其临床意义的研究有了瞩目的进展。本文在简要介绍检测脂蛋白脂肪酶突变常用技术的基础上,重点介绍已报告的脂蛋白脂肪酶基因突变种类和可能造成的影响。[中图分类号] R541.4[文献标识码] A
[收稿日期] 2002201214 [修回日期] 2002206219[作者简介] 穆云翔,男,1975年6月生,回族,助教,天津医科大学生物化学与分子生物学专业在读硕士生,从事分子生物学和脂类代谢研究。解用虹,男,1943年生,天津医科大学生化教研室教授,硕士生导师,国务院特殊津贴专家,中国生化学会脂蛋白专业组委员兼秘书;曾先后获国家科委科技进步三等奖,卫生部科技进步二、三等奖和天津市科技进步三等奖;本文通讯作者,电话:022-********,E 2mail :T JX ieY H @https://www.wendangku.net/doc/a91855951.html, 。
脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase ,LP L )是基因突变最为丰富的蛋白质之一。其突变位点涉及外显子、内含子和启动子,其中以外显子突变为最多。突变性质包括了碱基置换、插入和缺失。对LP L 基因突变影响的认识早已突破了早年对血脂水平的局限,延伸到临床医学的多个方面。本文仅对
LP L 突变检测方法、已报告的基因突变种类和可能产生的广
泛影响作一综述。
1 脂蛋白脂肪酶概述
脂蛋白脂肪酶,全称为三脂酰甘油蛋白脂酰基水解酶
(triacylglyceroprotein acylhydrolase ),习惯上称为脂蛋白脂肪
酶[1]。成熟LP L (EC 3.1.1.34)是由448个氨基酸残基组成的糖蛋白[1],分子量为55kDa 。LP L 主要由脂肪细胞、心肌、骨骼肌等肝外实质细胞合成分泌,释放入血后,借助硫酸肝素等葡糖胺聚糖结合在毛细血管内皮上。活性形式为通过非共价键结合形成的同二聚体,其催化中心由Ser132、
Asp156、His241组成
[1]
。载脂蛋白C Ⅱ为LP L 的激活剂[1]。
脂蛋白脂肪酶的主要生理功能是水解血液中富含甘油三酯(triglyceride ,TG )脂蛋白中的三脂酰甘油,生成的甘油和脂肪酸可供组织氧化分解并提供能量。它是影响乳糜微粒
(chylomicron ,C M )和极低密度脂蛋白(very low density lipopro 2tein ,V LD L )这些脂蛋白代谢的关键因子。
脂蛋白脂肪酶的突变有可能影响其催化功能,甚至造成严重的以甘油三酯水平升高为主要特征的高乳糜微粒血症,并出现一系列临床症状。家族性LP L 缺陷是一种遗传性脂蛋白代谢紊乱,是一种常染色体隐性遗传性疾病。由于LP L
功能缺失,血浆中甘油三酯清除延迟,造成空腹甘油三酯水平显著升高及C M 在血浆中大量蓄积,也显著降低了低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol ,LD LC )和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol ,H D LC )含量。主要临床表现为反复发作的腹痛和胰腺炎、脂性视网膜炎,有的病人会出现皮肤疹性黄瘤,通常发生在童年[1]。LP L 所致的高甘油三酯血症与动脉粥样硬化的关系尚未被广泛证实。
人LP L 基因定位于8号染色体短臂8p22上,全长30kb ,含有9个内含子和10个外显子[1]。目前报告的LP L 基因突变已达105种,遍及调控区、内含子和外显子,是已报告的基因突变最丰富的蛋白质之一。这些突变的发现和结构与功能的关系的阐明为深入探讨LP L 的催化机理,明确诊断和有效治疗提供了丰富的资料。
2 常用突变检测方法
早年LP L 突变检测的人群主要集中在家族性高脂血症特别是高乳糜微粒血症的患者。LP L 纯化相当困难,其蛋白质序列是从cDNA 的核酸序列推测出来的。分子生物学技术的迅猛发展使LP L 突变的检测转移到基因组DNA ,并建立了一系列的检测技术。这些技术的完善和普及使在更大范围内检测LP L 突变成为可能。不断有新的LP L 突变被发现的报告。
检测LP L 突变常用的方法有:聚合酶链反应—单链构象多态性(PCR 2SSCP ),聚合酶链反应—限制片长多态性(PCR 2
RF LP ),聚合酶链反应—寡核苷酸探针杂交(PCR 2AS O ),聚合
酶链反应—变性梯度凝胶电泳(PCR 2DGGE ),聚合酶链反应—变性高压液相色谱(PCR 2dHP LC ),温度调控高效液相色谱
(PCR 2T mHP LC )[2],PCR 2直接测序,聚合酶链反应—毛细管电
泳(PCR 2CE ),酶切后SSCP ,逆转录聚合酶链反应(RT 2PCR )后直接测序等。
早期检测LP L 突变对象多为临床上确诊为高甘油三酯血症或家族性高脂血症的病人,对病人的基因组DNA 直接
测序或对其特异外显子(或内含子、启动子的片段)PCR产物进行直接测序。检出突变后,如发现突变改变了限制性内切酶的酶切位点,则采取RF LP方法在人群中进行筛选。此后很快就开始应用PCR2SSCP法检出突变,再进行测序。也有少数突变系用PCR2DGGE法检出。
脂蛋白脂肪酶突变检测技术按其是否可发现新的突变可分为两组:一组主要是用于发现新突变的技术,包括PCR2 SSCP、PCR2DGGE、PCR产物直接测序,但测序仍为突变检测的金标准,发现突变后仍需通过测序予以证实;另一组主要是用于验证已发现的突变,检测其在人群中的频率。如突变改变了酶切位点,可通过PCR2RF LP的方法在大样本人群中进行筛查,或通过制备探针进行PCR2AS O。在大样本人群中筛查已知突变可采取上述简便经济的方法。
目前已检出的突变大部分均为用PCR2SSCP方法检出突变后再测序而得到的结果,如:T rp214stop,Asp9Asn,Asp21Val, T rp86Arg,Ile205Ser,Cys239stop,Leu252Val,T yr302stop, Ser323Cys,Ser447stop等。部分突变最初是通过直接测序确定,如:Asn43Ser,T yr61stop,Val69Leu,G ly105Arg,G ln106stop, Val108Val,G ly142G lu,Asp204G lu,Ser259G ly等。少数通过PCR2DGGE检测,如:G lu118G lu(同义)(G C夹板,DGGE), Asn291Ser[3],Thr361Thr(同义),Ser447stop。
3 突变在脂蛋白脂肪酶基因上的分布
目前文献报告的LP L基因突变已达105种。其中调节区4种:-93T→G,引起杂合子家族性联合高脂血症(Familial combined hyperlipidemia,FCH L),使冠状动脉疾病风险增加,与Asp9Asn连锁;-53G→C,启动子活性降低,可能造成FCH L; -39T→C,启动子活性降低,可能造成FCH L;+13→+19CC, 5’非翻译区插入,降低启动子活性。内含子8种:内含子1 (-2至-4缺失,外显子2跳跃),内含子2(G→A,受体拼接点突变),内含子2(G→A,供体拼接点突变),内含子3(C→T,距受体拼接点5’端6bp),内含子6(4212TΠC,4509TΠC, 4576AΠC)[2],内含子8(HindⅢ多态性,与Ser447stop连锁)。余93种均发生在外显子区。LP L外显子区的基因突变见表1。在10个外显子中,除外显子10外均有基因突变报告。在已有突变报告的9个外显子中,以外显子6和5检出突变种类最多,分别为26和25种之多,其次为外显子3,为15种,以外显子1报告的突变最少,仅为1个。
脂蛋白脂肪酶基因突变种类繁多,外显子突变尤为明显(见表1)。包括了错义突变、无义突变、同义突变、缺失和插入等。在这些突变中,以错义突变为最多,达64种,无义突变有12种,同义突变(synonym ous,由于密码子的简并性,单碱基置换未造成编码氨基酸的改变)3种,其它突变(包括各种类型的插入和缺失等突变,有的造成移码)14种。同义突变、无义突变和错义突变属于单个碱基发生置换的点突变,其中同义突变不会造成编码氨基酸的改变。在各种突变中,错义突变和无义突变发生频率最高,与各种代谢异常的关系也最为密切。4 脂蛋白脂肪酶外显子突变对酶活性、血脂水平的影响及与疾病的关系
早年报告的LP L基因突变几乎全部取材于严重的高甘油三酯血症患者,所以较多关注LP L基因突变对血脂水平特别是甘油三酯水平的影响,并因高乳糜微粒血症发病率极低而认为LP L基因突变极为罕见,其发生频率报告为百万分之一。随着LP L突变检测技术的改进和相关研究的深入,相应的认识已经发生了巨大的变化:首先突变位点已由结构基因扩展到调节基因;其次,突变种类已由少数几个增加到目前的105种;第三,突变频率由早年估计的百万分之一已发展到一个个别突变在特定民族或地区可以高达17%[4];第四,突变的影响已由单一的高甘油三酯血症延伸到许多方面,一些突变有致病的作用,有的突变可能有保护作用。
在这些突变中,Asp9Asn、Asn291Ser、G ly188G lu、Ser447stop 这几种突变分布比较广泛,而且在各大人群中杂合子频率相对较高。在已发现的这些突变中,Asp9Asn、Asn291Ser、G ly188G lu和其他一些频率相对较低的突变通常与血浆高甘油三酯、低H D LC及早发性冠状动脉疾病(coronary artery dis2 ease,C AD)成正相关,只有Ser447stop有资料显示是一种保护性因素,有阻碍C AD发展的作用[5]。Ser447stop突变导致缩短的LP L与受体亲和力增加。一项对健康荷兰男性的研究显示Ser447stop与H D LC增高及TG降低相关,可以推测,这个基因型有益于它的携带者。男性冠状动脉疾病患者中, Ser447stop突变携带者较非携带者有更高的H D LC及较低TG,提示其对C AD病人具有保护作用。在Framingham研究中[5]普通居民有近乎17%为Ser447stop突变携带者,并且在男性这种突变与较高H D LC和较低TG有关,对男性冠心病患者有保护作用。
老年痴呆是人口死亡的第4位主要原因,Baum等[6,7]报告了欧美常见的两种LP L变异Asn291Ser和Ser447stop在老年痴呆组和老年对照组中的分布。他们发现在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)组Ser447stop的等位基因频率(9.4%)明显低于对照组(13.7%),P=0.10。而对于Asn291Ser突变则相反,AD组等位基因频率(1.3%)高于对照组(0.0%)。这种差别在临床诊断的AD组更为明显, Ser447stop分别为9.8%(正常人)和3.8%(AD病人), Asn291Ser分别为1.1%(正常人)和5.1%(AD病人),具有极显著的差异。作者同时报告具Ser447stop等位基因的AD患者的脑组织与对照组相比有较少的病理斑块、神经纤维缠结及神经胶质形成,据此作者认为阿尔茨海默病病人较正常人有更高的Asn291Ser频率和较低的Ser447stop突变频率,且具有Ser447stop的AD病人大脑中较没有Ser447stop的病人有更多的神经元和更厚的皮质。海马的斑块也显著的减少了。LP L可能影响海马的功能并对痴呆有所影响。LP L通过选择性的与载脂蛋白E和低密度脂蛋白受体相关蛋白的作用,对斑块的形成可能有影响。并推论出Ser447stop会阻止阿尔茨海默病的发展,而Asn291Ser会加速它的发展。
有些LP L变异自身对机体血脂水平并无严重影响,但与其它遗传因素或环境因素合并时则产生严重的临床症状。
载脂蛋白E2异构体存在有受体结合活性缺陷,纯合子机体有可能患Ⅲ型高脂蛋白血症。E2Π2纯合子占人口总数的1%～2%,但其中只有2%～5%才真正发展为Ⅲ型高脂蛋白血症。Zhang等[8]报告,他们检查了2例患Ⅲ型高脂蛋白血症的E2Π2纯合子的LP L外显子DNA序列,结果显示均为LP L外显子6的Asn291Ser错义突变。进一步研究,在患Ⅲ型高脂蛋白血症的18例E2Π2纯合子和22例E2杂合子中分别检出5例和6例该LP L变异。而在230例正常血脂的对照组中仅发现3例,充分显示E2和LP L的相互作用是Ⅲ型高脂蛋白血症发病的关键因素。
表1. 人脂蛋白脂肪酶基因外显子突变分布.
编号氨基酸改变突变碱基突变类型临床意义
1T rp214stop TGG→TG A无义[1]轻度乳糜微粒血症
2Asp9Asn G AC→AAC错义[1]高TG,低H D L
2Asp21Val G AC→G T C错义[15]FCH L
2Asn43Ser AAT→AG T错义[16]乳糜微粒血症
2His44T yr C AC→T AC错义[15]FCH L
2Thr18碱基缺失(ACC CCT G AA
G A缺失)
缺失[1]乳糜微粒血症
2G lu35单碱
基插入
(G AG→A+G AG)插入[1]乳糜微粒血症
3T yr61stop T AT→T AA无义[1]乳糜微粒血症3T rp64stop T CG→T AG无义[1]乳糜微粒血症3Val69Leu G TG→CTG错义[1]乳糜微粒血症3T yr73stop T AC→T AA无义[1]乳糜微粒血症3Arg75Ser AG A→AG T错义[1]乳糜微粒血症3T rp86Arg TGG→CGG错义[1]乳糜微粒血症3T rp86G ly TGG→CGG错义[1]乳糜微粒血症3Ser88???未知[17]乳糜微粒血症3Thr101Ala ACC→G CC错义[18]高TG
3G ly105Arg GG A→AG A错义[19]乳糜微粒血症3G ln106stop C AG→T AG无义[1]乳糜微粒血症3Val108Val G TG→G T A同义[20,21]无异常
3Thr101插入(ACC→ACT+
GGG CT)
插入[1]乳糜微粒血症
3缺失5602564AACTG缺失缺失[1]乳糜微粒血症
3移码frame shift→
stop119(CCG C缺
失,GG插入)
移码[1]乳糜微粒血症
4G lu118G lu G AG→G AA同义[20,22]无异常
4His136Arg C AT→CG T错义[1]乳糜微粒血症4G ly139Ser GG C→AG C错义[1]乳糜微粒血症4G ly142G lu GG A→G AA错义[1]乳糜微粒血症44bp缺失(162)缺失[1]乳糜微粒血症
4外显子3～5的6
kb缺失
缺失[1]乳糜微粒血症
5G ly154Ser GG C→AG C错义[1]乳糜微粒血症
5G ly154Val GG C→G T C错义[23]乳糜微粒血症
5Asp156Asn G AT→AAT错义[1]乳糜微粒血症
5Asp156G ly G AT→GG T错义[1]乳糜微粒血症
5Pro157Arg CC A→CG A错义[1]乳糜微粒血症
5Ala158Thr G CT→ACT错义[1]乳糜微粒血症
5G lu163G ly G AG→GGG错义[24]乳糜微粒血症
5Ser172Cys T CT→TG T错义[1]孕期乳糜微粒血症5Ala176Thr G C A→AC A错义[1]乳糜微粒血症
5Asp180G lu G AC→G AG错义[1]乳糜微粒血症
5His183Asp C AC→G AC错义[1]乳糜微粒血症
5His183G ln C AC→C AG错义[1]乳糜微粒血症
5G ly188Arg GGG→AGG错义[18]高TG
5G ly188G lu GGG→G AG错义[1]乳糜微粒血症编号氨基酸改变突变碱基突变类型临床意义
5Arg192stop CG A→TG A无义[25]
糖尿病,肥胖,
脂血症
5Arg192G ln CG A→C AA错义[26]冠心病
5Ser193Arg AG C→AG AΠG错义[1]乳糜微粒血症
5Ile194Thr ATT→ACT错义[1]乳糜微粒血症
5G ly195G lu GG A→G AA错义[1]乳糜微粒血症
5Asp204G lu G AC→G AG错义[1,19]乳糜微粒血症
5Ile205Ser ATT→AG T错义[1]乳糜微粒血症
5Pro207Leu CCG→CTG错义[1]乳糜微粒血症
5Cys216Ser TG T→AG T错义[1]乳糜微粒血症
5Ile225Thr ATT→ACT错义[1]乳糜微粒血症
5Ala221缺失
(G CT→CT,G916
单碱基缺失)
LP Larita
缺失[1]乳糜微粒血症
5G ly229插入
(GG A→GG+T A2
AAT ATT)
插入[1]乳糜微粒血症
6Cys239T rp TG C→TGG错义[27]
Ⅰ型高脂蛋白
血症,反复发作
的胰腺炎
6Cys239stop TG C→TG A无义[1]杂合子高TG
6G lu242Lys G AG→AAG错义[1]乳糜微粒血症
6Arg243Cys CG C→TG C错义[1]乳糜微粒血症
6Arg243His CG C→C AC错义[1]乳糜微粒血症
6Ser244Thr T CC→ACC错义[1]乳糜微粒血症
6Asp250Asn G AC→AAC错义[1]乳糜微粒血症
6Ser251Cys T CT→TG T错义[1]乳糜微粒血症
6Leu252Val CTG→G TG错义[1]乳糜微粒血症
6Leu252Arg CTG→CGG错义[1]乳糜微粒血症
6Leu252stop无义[28]乳糜微粒血症
6Ser259G ly AG T→GG T错义[29]乳糜微粒血症
6Ser259Arg AG T→AG A错义[3]乳糜微粒血症
6Ala261Thr G CC→ACC错义[1]乳糜微粒血症
6T yr262His T AC→C AC错义[1]乳糜微粒血症
6T yr262stop T AC→T AAΠG无义[1]乳糜微粒血症
6Ser266Pro T CC→CCC错义[17]乳糜微粒血症
6Phe270Leu TTT→TTG错义[30]家族性LP L缺陷6Leu286Pro CTG→CCG错义[18]高TG
6Asn291Ser AAT→AG T错义[1]杂合子FCH L,C AD 6Met301Thr ATG→ACG错义[1]乳糜微粒血症
6T yr302stop T AC→T AA无义[1]乳糜微粒血症
6Leu303Pro CTG→CCG错义[1]乳糜微粒血症
6Asn291缺失(AAT→AT)缺失[1]乳糜微粒血症
6Leu252缺失(CTG→2bp del)缺失[1]乳糜微粒血症
62kb插入
插入(复
制)[1]
乳糜微粒血症
7Ser323Cys T CT→TG T错义[1]杂合子高TG
7Ala334Thr G CC→ACC错义[1]乳糜微粒血症
8Phe351Leu TT C→TTG错义[25]
糖尿病,脂血症,
肥胖
8Thr361Thr ACC→AC A同义[20,22,25,31]无异常
8Leu365Val CT A→G T A错义[1]乳糜微粒血症
8T rp382stop TGG→TG A无义[1]乳糜微粒血症
8
Ser396pro397
缺失
(AG T CCC缺失)缺失[1]乳糜微粒血症
9G lu410Lys G AG→AAG错义[32,33]乳糜微粒血症
9G lu410Val G AG→G TG错义[34]乳糜微粒血症
9Cys418T yr TG T→T AT错义[1]乳糜微粒血症
9G lu421Lys G AG→AAG错义[1]杂合子孕期高TG 9Ser447stop T C A→TG A无义[1,35]
杂合子低TG,
高H D L
93kb del缺失[1]乳糜微粒血症
若干环境因素也是影响LP L突变致病的重要因子,妇女妊娠则是最常见的环境因素,近年来有一些关于LP L突变(特别是杂合子突变)与孕期疾病的报道引人注意。Ma等[9]报告一加拿大妇女,妊娠后血TG由3.4mm olΠL升高至22.5 mm olΠL,并引发胰腺炎,经检查为LP L Ser172Cys基因突变。K eils on[10]等报告了两姐妹在怀孕期间发生高脂血症和急性胰腺炎,同时还伴急性呼吸窘迫综合征,患者的甘油三酯水平显著升高。病人1是在孕最后3个月,病人2是在产后1个月发病。两病人均为法裔加拿大人。测序发现为G ly188G lu杂合子突变。据此作者认为,怀孕时,在调节甘油三酯水平上LP L起关键性作用。LP L突变使病人处于胰腺炎的风险。这种LP L杂合子突变在法裔加拿大人中较普遍,可能是孕期胰腺炎的常见原因。更有甚者,发现突变为G lu421Lys杂合子孕妇在孕期发作高甘油三酯血症性胰腺炎,原先健康的初产妇,在孕最后3个月死于高甘油三酯血症性胰腺炎[11]。
Hubel等[12]利用等位基因特异性寡核苷酸配基测定方法检查先兆子痫组和正常妊娠对照组的N291S及D9NΠT293G 连锁变异的频率并进行统计学分析,他们发现在先兆子痫组N291S和D9NΠT293G的变异频率分别为11.1%和7.1%,而妊娠对照组分别为2.9%和1.4%,显示有显著的统计学差异,提示N291S和D9NΠT293G可能是先兆子痫的遗传危险因素。Suga[13]等报告一40岁日本女性为LP L无义突变(T rp382stop)的纯合子,前3次妊娠均显示高甘油三酯血症和胰腺炎,最终流产,第4次妊娠经严格饮食控制未发生急性胰腺炎,而最终顺产一婴儿。该发现说明,妊娠可明显加重LP L突变所致的高TG血症和急性胰腺炎的危险并危及母亲和胎儿的健康,有可能导致习惯性流产。
以上证据表明,有些LP L突变频率较高,并不是最初报道的百万分之一,个别杂合子频率可高达17%～22% (Ser447stop)[14]。虽然LP L基因突变与上述疾病的联系尚有待进一步证实,但至少已说明了LP L基因突变影响的广泛性。完全可以预期,随着更多突变的发现和研究的广泛深入,LP L结构功能以及对机体健康影响的研究将会取得进一步的进展。
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?文献综述?
[文章编号]100723949(2002)1020420362203
脂毒性与肥胖型2型糖尿病
付国香综述, 涂玉林审校
(南华大学心血管病研究所,湖南省衡阳市421001)
[主题词] 脂毒性; 肥胖; 2型糖尿病[摘 要] 2型糖尿病是一类严重危害人类健康的疾病,它与肥胖密切相关。瘦素及其受体的功能缺或降低可导致大量的脂质在胰岛内的积聚,从而损害B 细胞的功能,引起B 细胞的凋亡。即所谓的‘脂毒性’,而目前针对‘脂毒性’的治疗还有待于进一步的研究。[中图分类号] R587.1[文献标识码] A
[收稿日期] 2002204219 [修回日期] 2002207224[作者简介] 付国香,女,1977年出生,汉族,湖北省宜昌市人,在读硕士,主要从事糖尿病的研究。涂玉林,男,1949年出生,汉族,湖南省南县人,病理生理学教授,硕士研究生导师。
1 2型糖尿病的流行病学
糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病,其患病率在全球逐年增长,据世界卫生组织(WT O )估计,至2050年,全球糖尿病患病数将达3亿,较目前增长近两倍。2型糖尿病在亚洲发展中国家,包括我国在内更呈流行趋势。1995年我国糖尿病的患病率为2.5%,较15年前增长了三倍余,1997年在上海黄浦区进行了社区糖尿病患病率调查,已达5.0%。据调查结果估计,我国约有3000万糖尿病患者,其中2型糖尿病患者占85%以上。
2 2型糖尿病与肥胖的关系
目前已明确,2型糖尿病的发病由遗传因素和环境因素共同引起。常见型2型糖尿病多伴有肥胖或体重过重,肥胖本身就是2型糖尿病的易患因素。一般认为肥胖度越大,患病率越高。据Framingham 等研究,肥胖度为+50%者的糖尿
病患病率是肥胖度+10%的3倍,中等肥胖度肥胖者为正常体重者的4倍,而高度肥胖者的2型糖尿病患病率为正常人的21倍。此外,2型糖尿病肥胖患者减肥后高胰岛素血症和胰岛素受体激酶活性可得到明显改善,表明这类糖尿病病人的胰岛素抵抗源自肥胖和体重过重。
2型糖尿病的发病机制主要有两个环节,即胰岛B 细胞
分泌胰岛素不足和周围组织的胰岛素抵抗。胰岛素具有激活脂蛋白脂酶(LP L )的作用,其相对不足时,血浆乳糜微粒和极低密度脂蛋白颗粒中的甘油三酯降解障碍,使血中甘油三酯含量增加胰岛素抵抗可引起高甘油三酯血症,而后者又可影响胰岛素的活性,反过来导致胰岛素抵抗,造成恶性循环。
2型糖尿病往往伴有脂质代谢紊乱,而脂质代谢异常亦可参
与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生和发展。近年研究发现,血中游离脂肪酸(FFA )水平增高,通过对胰岛素抵抗的影响在2型糖尿病的发病中起着重要作用。大多数肥胖患者血浆游离脂肪酸增高。在2型糖尿病和正常对照组的研究中可见到血浆游离脂肪酸水平的生理性增高即可抑制由胰岛素刺激所致周围组织对葡萄糖的摄取(呈剂量依赖性)游离脂肪酸还可促进肝糖的产生,游离脂肪酸的持续升高起着重要作用。