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p38_ATF_2通路参与C反应蛋白诱导的内皮细胞活化_刘少军

［文章编号］1000-4718（2015）05-0808-04

［收稿日期］2014-11-20

［修回日期］2015-01-04

*［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．81300151）；广东省自然科学基金重点项目（No．S2011020002143）△通迅作者Tel ：020-

34153522；E-mail ：gzliushiming@126．com p38/ATF-2通路参与C 反应蛋白诱导的

内皮细胞活化

刘少军1，李沅美2，刘慰华1，熊龙根1，刘世明1

△

（1广州医科大学附属第二医院广州心血管疾病研究所/心内科，广东广州510260；

广东药学院生命科学与生物制药学院，广东广州510006）

［摘

要］目的：考察p38MAPK /ATF-2通路在C 反应蛋白（CＲP ）诱导的内皮细胞活化中的作用。方法：采用培养的人冠状动脉内皮细胞（HCAEC ）第3 7代用于实验。CＲP 刺激诱导内皮细胞活化，给予p38抑制剂

SB203580和SB202190干预。免疫印迹法检测p-eNOS 、p-p38和p-ATF2的水平；ELISA 法测定HCAEC 分泌的黏附分子ICAM-1、VCAM-1和MCP-1的变化。结果：CＲP 呈浓度依赖性地抑制p-eNOS 水平，CＲP 诱导HCAEC 分泌ICAM-1、VCAM-1和MCP-1；CＲP 激活p38/ATF-2通路；SB203580和SB202190部分恢复p-eNOS 水平和抑制CＲP 诱

导的ICAM-1、VCAM-1和MCP-1分泌。结论：p38MAPK /ATF-2通路参与CＲP 诱导的HCAEC 活化。［关键词］p38MAPK /ATF-2通路；C 反应蛋白；内皮细胞活化；动脉粥样硬化［中图分类号］Ｒ541［文献标志码］A

doi ：10．3969/j．issn．1000-4718．2015．05．007p38MAPK /ATF-2pathway is involved in C-relative protein-induced en-dothelial cell activation

LIU Shao-jun 1，LI Yuan-mei 2，LIU Wei-hua 1，XIONG Long-gen 1，LIU Shi-ming 1

（1Department of Cardiology ，Guangzhou Institute of Cardiovascular Disease ，Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medi-cal University ，Guangzhou 510260，China ；2College of Life Science and Bio-pharmaceutics ，Guangdong Pharmaceutical U-niversity ，Guangzhou 510006，China．E-mail ：gzliushiming @126．com ）

［

ABSTＲACT ］AIM ：To investigate the role of p38MAPK /ATF-2pathway in C-relative protein （CＲP ）-induced endothelial cell activation．METHODS ：Human coronary artery endothelial cells （HCAEC ）were cultured and were used between passages 3and 7．CＲP served as a stimulus for endothelial cell activation．Western blotting was performed to de-termine the expression and phosphorylation of eNOS ，p38and ATF2．ELISA was carried out to detect the levels of ICAM-1，VCAM-1and MCP-1released from HCAEC．Pharmacological p38inhibitors SB203580and SB202190were used to de-termine the effect of p38/ATF-2pathway．ＲESULTS ：CＲP reduced the p-eNOS level in a concentration-dependent man-ner and induced the release of ICAM-1，VCAM-1and MCP-1．The p38/ATF-2pathway was activated by CＲP treatment．SB203580and SB202190partially rescued p-eNOS level and suppressed the secretion of ICAM-1，VCAM-1and MCP-1．CONCLUSION ：p38MAPK /ATF-2pathway participates in CＲP-induced endothelial activation．

［KEY WOＲDS ］p38MAPK /ATF-2pathway ；C-relative protein ；Endothelial activation ；Atherosclerosis

动脉粥样硬化（atherosclerosis ，AS ）被视为是一种炎症性的疾病［1］

。C 反应蛋白（C-reactive protein ，CＲP ）是机体在炎症或组织损伤后而产生的急性期反应蛋白和非特异性的炎症标志物［2］

。近来研究表明CＲP 还可作为AS 、心肌梗死等的心血管疾病危险

的预测因子

［3-4］

。CＲP 在AS 中重要作用之一是诱导内皮型（endothelial cell ，

EC ）活化。EC 活化被认为是AS 的起始环节。活化的EC 表现为内皮型一氧化

氮合酶（endothelial nitric oxide synthase ，

eNOS ）的活性降低，细胞间黏附分子1（intercellular adhesion mol-ecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（vascular cell

adhesion molecule-1，VCAM-1）、E-selectin 和单核细

胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）分泌增加［3，5］。目前CＲP 诱导内皮细胞活

化的分子机制尚未完全清楚。本研究主要考察p38MAPK /ATF-2通路在CＲP 诱导的人冠状动脉内皮细

胞（human coronary artery endothelial cells ，HCAEC ）活化中的作用。

808·中国病理生理杂志Chinese Journal of Pathophysiology 2015，31（5）：808-811

材

料和方法

材料

培养基EGM-2购自Lonza ；CＲP 购自Trichem Ｒsources 和Calbiochem ；除抗体GAPDH 购自Santa

Cruz 外，其余抗体均购自Cell Signaling ；抑制剂SB203580和SB202190分别购自Enzo Life Sciences

和Calbiochem ；ICAM-1和VCAM-1的ELISA 试剂盒购于eBioscience ；MCP-1的ELISA 试剂盒购于BD 。2方法

2．1HCAEC 的培养HCAEC （Cell Applications ）的培养按照说明书进行。本实验使用的HCAEC 介于3 7代之间。实验处理细胞之前，使用含0.1%胎牛

血清、不含细胞因子的EGM-2基础培养基培养24h 。2．2免疫印迹（Western blotting ）检测参照已经发

表的文章进行

［5-6］

。各组细胞裂解后定量（Bio-Ｒad Laboratories ）。用Laemmli buffer （62.5mmol /L Tris-HCl ，pH 6.8，2%SDS ，10%glycerol ，50mmol /L di-thiothreitol ，0.1%bromphenol blue ）上样，用8%或者12%的SDS-PAGE 进行蛋白分离，然后转印到PVDF

膜（GE Healthcare ）上。5%的脱脂奶粉（Bio-Ｒad ）封闭后，相应的抗体孵育4?过夜。孵育HＲP 标记的

II 抗后进行ECL 曝光。

2．3ELISA 检测HCAEC 处理后收集细胞培养液。

离心后回收上清液。按照eBioscience 或者BD Bio-sciences 的说明书进行操作。最后在酶标仪上以450nm 的波长进行读数。3统计学处理

检测的数据采用SPSS 13.0统计软件包进行统

计分析，多组比较用单因素方差分析、LSD 法，两组

间比较用t 检验。统计数据以均数?标准差（mean ?SD ）表示。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

结

果

CＲP 诱导EC 活化

内皮细胞活化的主要标志是eNOS 活性下降和

黏附分子（ICAM-1、VCAM-1和MCP-1等）的分泌。Ser1177位的磷酸化调控是eNOS 活性调节的最重要的一种方式，因此p-Ser1177水平能够反映eNOS 的活性。我们首先观察到各浓度CＲP （0、

12.5、25、50和100mg /L ）刺激后HCAEC 细胞形态没有明显改

变。免疫印迹结果表明，

eNOS 的Ser1177位磷酸化水平呈浓度依赖性下降，表明CＲP 抑制eNOS 活性。

同时ELISA 检测表明，与对照组相比，

CＲP （50mg /L ）处理组的ICAM-1、VCAM-1和MCP-1的表达水平

分别是对照组的2.83、4.80和2.03倍，见图1。这

些结果表明，CＲP 活化内皮细胞，与之前的报道一

致

［6-8］

。Figure 1．CＲP induced HCAEC activation．A ：typical images of cellular morphology ；B ：the phosphorylation of eNOS detected by

Western blotting ；C ：HCAEC culture supernatant was analyzed by ELISA．Mean ?SD．n =3．

P ＜0.05vs control．

图1

CＲP 诱导HCAEC 活化

908·

CＲP 激活p38/ATF2通路

免疫印迹实验观察到CＲP 呈浓度依赖性地诱导p38的Thr180/Tyr182磷酸化水平（p-p38）增加，而

p38的总蛋白表达不变。同时，p38的底物ATF2的Thr69/71磷酸化水平（p-ATF2）增加，见图2。这表明CＲP 激活p38/ATF2通路

。

Figure 2．CＲP activated p38MAPK /ATF2pathway in the HCAEC．Mean ?SD．n =3．*

P ＜0.05vs control．

图2

CＲP 激活p38/ATF2通路

3p38/ATF2部分参与CＲP 诱导的eNOS 活性下降

用2个p38抑制剂SB203580和SB202190进行

干预，结果发现SB203580和SB202190在抑制CＲP

诱导的p-p38和p-ATF2增加的同时，还增加p-eNOS 的表达水平，见图3。这说明抑制p38/ATF2能够部分恢复eNOS 的活性

。

Figure 3．p38inhibitors partially recovered the phosphorylation level of eNOS at Ser1177in the HCAEC．Mean ?SD．n =3．

P ＜0.05vs control ；

P ＜0.05vs CＲP．

图3p38抑制剂部分恢复p-eNOS 水平

p38抑制剂对黏附分子分泌的影响

ELISA 结果显示，SB203580和SB202190能够有

效抑制CＲP 诱导的ICAM-

1、VCAM-1和MCP-1分泌，见图4。综合上述结果，

p38/ATF2部分介导CＲP 诱导的eNOS 活性下调和黏附分子（ICAM-1、VCAM-1和MCP-1）的分泌，即p38/ATF2参与CＲP 诱导的

内皮细胞活化过程。

讨论

大量的研究表明CＲP 是心血管疾病强有力的、

独立的预测因子［3-4］

。流行病学调查、临床药物试验和实验室研究都表明CＲP 在AS 的发生发展中发挥

重要作用。CＲP 能够活化EC 、造成内皮功能障碍、促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移、诱导黏附分子

018·

Figure4．Inhibition of VCAM-1，ICAM-1and MCP-1releases from the HCAEC by p38inhibitors．Mean?SD．n=

3．*P＜0.05vs control；#P＜0.05vs CＲP．

图4SB203580和SB202190抑制黏附分子的分泌

分泌进而募集单核细胞入侵血管壁等等［3，5］；CＲP 对EC的损伤主要是抑制eNOS活性、促进黏附分子分泌、产生活性氧簇以及促进氧化型低密度脂蛋白的摄取等［3，9］。

本研究主要探讨CＲP诱导EC活化的分子机制，重点集中在p38/ATF2通路上。我们观察到p38抑制剂SB203580和SB202190在抑制CＲP诱导的p38/ATF2激活同时，还能部分恢复eNOS活性和抑制黏附分子（ICAM-1、VCAM-1和MCP-1）分泌，表明p38/ATF2通路部分介导了CＲP诱导的EC活化。

p38MAPK是一个在真核生物中高度保守的丝裂原蛋白激酶家族。p38信号通路在细胞外界应激反应中发挥极其重要的作用，几乎所有有害的外部刺激或内部损伤均可以激活p38信号通路。本研究证实p38/ATF2通路参与CＲP诱导的EC活化过程，为揭示EC损伤的分子机制甚至寻找AS的防治靶点提供有益线索。事实上，他汀类药物可以通过降低p38MAPK信号通路的活性［10］，发挥抑制CＲP诱导的内皮细胞损伤的效应［11］。

本研究不足之处在于没有探讨p38通路激活与EC活化的内在机制，即p38/ATF2激活与抑制eNOS 活性，以及与促进ICAM-1、VCAM-1和MCP-1分泌之间的直接分子关系。已有报道表明CＲP通过CD32受体激活p38激酶，进而激活NF-κB促进黏附分子VCAM-1的表达［12-14］。p38/NF-κB通路在CＲP 诱导的EC活化中的作用也是我们后续的研究内容之一。

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onary arterioles by activating p38kinase and NAD（P）H

oxidase［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25

（5）：995-1001．

118

常见的信号通路

JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活

肿瘤细胞信号转导

摘要细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。关键词:肿瘤;细胞信号转导

Abstract The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance. Key word: tumor cell signal transduction

前言信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。 1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。 1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt

肿瘤常见信号通路

1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位

肿瘤常见信通路

1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK

靶向ERK信号转导通路抗肿瘤的研究进展

第26卷第3期2006年6月国际病理科学与临床杂志 In ternati onal Journal ofPat h ol ogy and C li n i calM ed ici ne Vo.l 26 N o .3Jun . 2006 y 靶向ERK 信号转导通路抗肿瘤的研究进展罗威综述曹亚审校 (中南大学湘雅医学院肿瘤研究所分子生物室,长沙410078) [摘要] R as ,R af 基因突变及MA PK 的过度激活与人类肿瘤的发生密切相关,而且由于ERK 通路在细胞信号转导中的枢纽地位,其作为抗肿瘤的分子靶受到基础研究与药物开发工作者的广泛关注,为肿瘤治疗提供了可喜的前景。 [关键词] M APK; ERK; 蛋白激酶; 抑制剂; 肿瘤 [中图分类号] R 73 3 [文献标识码] A [文章编号] 1673 2588(2006)03 0200 04 Advance in anti cancer therapy targeted the ERK signal transducti on pathway LUO W e,i CAO Ya (Cancer R esearc h In stit u te ,C entra l Sou t h Un i versit y,Chang s ha 410078,China ) [Abstract] The m utati o n o fRas and Raf gene and the over activation ofMAP K are closely re lated w it h the occurrence o f hum an cancers i n recent years .B ecause of the pivota l status of ERK pathw ay i n cell signal transduction,m any basic sc i e ntific researchers and dr ug deve l o pers who regar d ERK pathw ay as anti cancer m o lecu lar targets pay m ore attention to it and present a pro m isi n g future . [Key w ords] MAPK; ERK; pr o te i n k i n ase ; i n h i b itor ; cancer [Int J Pathol C li n M ed,2006,26(3):0200 04] 丝裂原活化蛋白激酶通路(m itogen activated pro tein k i n ase pathw ay ,MAP K pathw ay )代表了一连串磷酸化级联事件,涉及3种关键激酶,即MAPK 激酶的激酶(MAPKKK ),MAPK 激酶(MAP KK ),MAPK 。真核细胞中,已确定出ERK (p42/p44MAPK),J NK /SAPK,p38MAPK 及ERK5四条MAPK 信号转导通路。J NK 和p38MAPK 两条通路主要与细胞的应激和凋亡有关,而在细胞信号转导网络中处于枢纽地位的ERK 通路主要与细胞的增殖和分化密切相关。MAP K 通路是一重要信号转导通路,近年来发现Ras ,Raf 基因突变及MAPK 的过度激活与肿瘤发生有关,以这些激酶作为肿瘤治疗的靶点来阻断增殖信号的传递,显示出多效性[1,2] 。1 ERK 信号通路上游激活蛋白R as 为21kD 的小G 蛋白;Raf/MAPKKK 是40~75kD 的Ser /Thr 蛋白激酶,有Raf 1/C Ra,f A R a,f B Raf 3种类型;ERK 激酶(M EK )/MAPKK 有分子量为44kD 和45kD 的M E K1和MEK2两种,属于少有的双重特异性蛋白激酶(dua l specificity pr o te i n kinase),既为Tyr 蛋白激酶,又为Ser /Thr 蛋白激酶;胞外信号调节激酶(ex tracell u lar si g na l regulated k i n ase ,ERK )/M AP K 是一种Ser /Thr 蛋白激酶,有ERK1和ERK2两个亚族。R as 被生长因子、细胞因子激活,由失活态Ras GDP 结合构象转变为活化态Ras GTP 结合构象,招募Ra f 激酶家族到胞膜并激活Ra,f 启动Ras 通路。Raf 通过其C 端的激酶功能域催化MEK1/2的丝氨酸残基磷酸化而激活,其中M E K1的两个丝氨酸活化位点是S217和S221;继而MEK1/2的激酶功能域催化ERK1/2亚功能区8中的酪氨酸和苏氨酸残基磷酸化而激活,ERK1的酪氨酸和苏氨酸活化位点分别是Y204和T202,以及ERK2的Y186和T184;ERK1/2由胞浆 200 y 收稿日期:2006 03 22 修回日期:2006 04 19 作者简介:罗威(1981 ),女,湖南湘潭人,硕士研究生,主要从事分子癌变机制的研究。

参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼

参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10

第九章细胞信号转导知识点总结

第九章细胞信号转导细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP 水平的变化而引起细胞反应的信号通路。（磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。

细胞信号传导通路

细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。信号转导通常包括以下步骤：释放信息物质→信息物质经扩散或血循环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性结合→受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统→靶细胞产生生物学效应【1】。通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应。 3. 信息物质及其分类信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子。凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，即第一信使，按照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质、内分泌激素、局部化学介质和气体信号分子。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，其组成多样化。通常将Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代谢物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使，能与靶基因特异序列结合，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子，研究表示，肿瘤细胞分泌的VEGF除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性VEGF受体（Flt-1和KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有VEGF受体的表达，而且针对VEGF及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在VEGF的自分泌机制【2】。自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能。4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，他能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。存在于细胞质膜上的受体称为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白；位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，它们

肿瘤细胞信号转导通路

肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。一、MAPK信号通路 MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。 MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型； MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。

注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK： MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。 1、MAPK /ERK通路：即Ras-to-MAPK（Ras/MAPK）通路。细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)包括5个亚组，ERK3/4和ERK5。ERK1/2与细胞增殖最为密切,其上游激酶为MAPK激酶(MEK1/2)，MEK1与细胞分化有关,而MEK2与细胞增殖有关。 ERK1/2是MAPK系统主要的、经典的通路，也是研究较多的一条通路，ERK1/2的活化是将细胞丝裂原信号从细胞膜表面受体转导至细胞核的关键，参与调节细胞周期及促进细胞增殖分化。 ERK1/2（ERK1/ERK2）包括两种异构体ERK1和ERK2，相对分子量分别为44kD和42kD，它们有将近90%的同源性。ERK1/2为脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，可以使脯氨酸相邻的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。未激活的ERK1/2位于胞浆内，激活后迅速进入细胞核内，再激活与其偶联的转录因子（Elk-1、c-Myc、Jun、c-Fos、ATF2等），通过调节各自靶基因mRNA的转录及翻译过

Hedghog信号通路与肿瘤发生.

Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。 1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。 Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。 Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。 1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。在人类中Patched基因有两个同源基因， Ptch1、 Ptch2，分别编码Ptch1、 Ptch2蛋白。 Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同，包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。 1.3 Smoothened（Smo）蛋白 Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。当没有Hh 蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可以上调下游基因表达[1]。 1.4 Patched和Smoothened之间的关系关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释: (1) Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。(2) 假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。(3) Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。(4) Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活 [2]。 1.5 Cubitus interruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)的复合体在果蝇中具有锌指结构的Cubitus interruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。 Ci是一种 155kDa有5个锌指结构的蛋白质。它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，

细胞信号转导练习题四套题

细胞信号转导第一套一、选择题（共10题，每题1分） 1、Ca2+在细胞信号通路中是（） A. 胞外信号分子 C. 第二信使 B. 第一信使 D. 第三信使 2、动员细胞内源性Ca2+释放的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 3、细胞通讯是通过（）进行的。 A. 分泌化学信号分子 C. 间隙连接或胞间连丝 B. 与质膜相结合的信号分子 D. 三种都包括在内 4、Ras蛋白由活化态转变为失活态需要( )的帮助。 A. GTP酶活化蛋白（GAP） C. 生长因子受体结合蛋白2（GRB2） B. 鸟苷酸交换因子（GEF） D. 磷脂酶C-γ(PLCγ) 5、PKC在没有被激活时，游离于细胞质中，一旦被激活就成为膜结合蛋白，这种变化依赖于（）。 A. 磷脂和Ca2+ C. DAG和 Ca2+ B. IP3和 Ca2+ D. DAG和磷脂 6、鸟苷酸交换因子（GEF）的作用是（）。 A. 抑制Ras蛋白 C. 抑制G蛋白 B. 激活Ras蛋白 D. 激活G蛋白 7、cAMP依赖的蛋白激酶是（）。 A. 蛋白激酶G（PKG） C. 蛋白激酶C（PKC） B. 蛋白激酶A（PKA） D. MAPK 8、NO信号分子进行的信号转导通路中的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 9、在下列蛋白激酶中，受第二信使DAG激活的是（）。 A. PKA C. MAPK B. PKC D. 受体酪氨酸激酶 10、在RTK－Ras蛋白信号通路中，磷酸化的（）残基可被细胞内的含有SH2结构域的信号蛋白所识别并与之结合。 A. Tyr C. Ser B. Thr D. Pro 二、判断题（共10题，每题1分） 11、生成NO的细胞是血管平滑肌细胞。（） 12、上皮生长因子（EGF）受体分子具酪氨酸激酶活性位点。（） 13、Ras蛋白在cAMP信号通路中起着分子开关的作用。（）

肿瘤信号通路图

肿瘤信号转导基因芯片包含了与肿瘤形成15个信号转导通路特定标志物基因。这些信号通路包括：MAPK通路、WNT通路、Hedgehog通路、STAT通路、应激通路（DNA损伤通路、p53通路、缺氧通路、热激通路、及p38 / JNK通路）、炎症通路（Cox-2通路与NF-κB 通路）、survival通路（NF-κB通路与PI3K / AKT通路）、激素通路（雌激素与雄激素通路），以及抗细胞增殖通路（TGFβ通路）。肿瘤的特征取决于原发组织及遗传和环境因素。每种肿瘤都是特定的信号通路组合的激活或失活所致。对多重信号通路的分析可以快速了解决定肿瘤生成的可能路径。这张芯片不仅用于检测与特定肿瘤相关的信号通路，而且可用于检测肿瘤类型。使用这一芯片试剂盒检测RNA实验标本，操作者通过简便的杂交反应技术，即可同时检测上述和肿瘤形成相关的信号转导通路内标志物基因的表达水平变化。 Androgen Pathway: CDK2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), EGFR, FOLH1, KLK2 (hGK2), KLK3 (PSA), TMEPAI. Cox-2 Pathway: FOS, HSPA4 (hsp70), MCL1, PPARG, PTGS2 (Cox-2), TNFRSF10B (DR5). DNA Damage / p53 Pathways: BAX, BCL2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), GADD45A (gadd45), HIF1A, HSPA4 (hsp70), IGFBP3, MDM2, PIG3, TNFRSF6 (Fas), TNFRSF10B (TrailR/DR5), TRAF1, WIG1. Estrogen Pathway: BCL2, BRCA1, CTSD (cathepsin D), EGFR, PGR (PR), ZNF147 (Efp). Hedgehog Pathway: BMP2, BMP4, EN1 (engrailed), HHIP, FOXA2 (HNF3B), PTCH, PTCH2, WNT1, WNT2, WSB1. Hypoxia Pathway: ADRA1B, CDKN1A, EDN1, EPO, HK1, HMOX1 (HO-1), IGFBP3, NOS2A (iNOS), SLC2A1, TF, TFRC, VEGF. Inflammation / NF-κB Pathways: ICAM1, IL2, LTA (TNFb), NF-ΚB1 (NF-κB), NF-ΚBIA (IκBa), NOS2A (iNOS), PECAM1, TNF (TNFa), VCAM1. MAP Kinase Pathway: COL1A1 (Collagen I), EGR1 (egr-1), FOS (c-fos), JUN (c-jun). PI-3 Kinase / AKT Pathways: BCL2, CCND1 (cyclin D1), FN1 (fibronectin), HIF1A, JUN (c-jun), MMP7 (matrilysin), MYC (c-myc), TNFSF10 (TRAIL) STAT Pathway: A2M (a2macroglobulin), BCL2, BCL2L1 (Bcl-XL), CSN2 (b –casein), CXCL9 (MIG), IL4, IL4R, IRF1, MMP10 (stromelysin-2), NOS2A (iNOS). Stress / Heat Shock Pathways: HSF1 (tcf5), HSPA4 (hsp70), HSPB1 (hsp27), HSPB2, HSPCA (hsp90) Stress / p38 & JNK Pathways: ABCB1 (Mdr1), ATF2, COL1A1 (Collagen I), DUSP1 (MKP1), ENPP2 (Autotaxin), FOS, HSPA4 (hsp70), HSPA5 (Grp78), HSPB1 (hsp27), HSPB2, MYC, TP53.

基于肿瘤细胞信号转导的抗肿瘤药物机制的研究现状

基于肿瘤细胞信号转导的抗肿瘤药物机制的研究现状学生姓名专业学号成绩 2016年1月

摘要细胞信号转导系统异常与肿瘤发生密切相关。针对信号转导通路中异常的基因或蛋白质来设计药物，以抑制细胞过度增殖或上调凋亡，成为抗肿瘤药物开发的研究重点，研究已取得一些有意义的成果。由于常规的细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也抑制其它正常的生长旺盛细胞（如上皮细胞、生殖细胞等）增殖，因此近年来抗肿瘤药物研发热点转向调节肿瘤细胞的信号转导通路——抑制其生长或促进凋亡。了解肿瘤细胞中信号通路异常及相应的药物研发状况有助于人们发现新的抗肿瘤药物。本文主要概述了目前几种研究比较深入的细胞信号转导系统异常对肿瘤发生的影响，简单介绍了它们的作用机制和相应抗肿瘤药物的药理作用。关键词：信号转导抗肿瘤药物蛋白激酶NF-κB Ras蛋白

Abstract Abnormal cell signal transduction system is closely related to tumorigenesis. Aiming at abnormal genes or proteins in signal transduction pathways to design drugs, to curb excessive proliferation of cell or increase apoptosis, become the research emphasis of the development of antitumor agents. The research has made some significant results. Due to conventional cytotoxic drugs at the same time of killing tumor cells, also inhibiting the growth of other normally healthy cells (such as epithelial cells and reproductive cells, etc.) proliferation. Therefore, the research hotspot of the antitumor agents in recent years adjusts to tumor cell signal trans- duction pathways that inhibits the growth or promotes apoptosis. Understanding the abnormal signaling pathways of cancer cells and the status of the corresponding drug development can help people discover new antitumor agents. This paper summarizes influence of the current deep research of several relatively abnormal cell signal transduction system on tumorigenesis, and introduces their mechanism and the pharmacological effects of corresponding antitumor agents. Key words：signal transduction; antitumor agents; protein kinase; NF-κB; Ras protein