重组内皮抑素的临床研究进展

重组内皮抑素的临床研究进展

杨默，单红梅，严兴亚

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【指示性摘要】重组内皮抑素能特异地抑制肿瘤血管形成，有效抑制肿瘤的生长和转移，为肿瘤的治疗提供

了新途径。近几年的临床研究证实，重组内皮抑素无论单独应用还是与化疗药物联合应用均显示出了良

好的抗肿瘤效果，且毒性低，安全性好，值得临床进一步深入研究和推广。本文就重组内皮抑素的临床应

用进展做一综述。

【关键词】重组内皮抑素（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ＥＳ）；肿瘤血管生成；不良反应

【中图分类号】Ｒ７３０．５４【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０３—０５７１—０２

自１９７１年Ｆｏｌｋｍａｎ…提出“肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的生成”以来，大量的基础研究和临床实践都证实了该观点的正确性。新生的血管网不仅为肿瘤的生长提供养料及氧气，运走代谢废物，且促进肿瘤细胞进入血液循环，并向其它组织器官浸润和转移。因此，肿瘤抗血管疗法成为当今肿瘤研究的热点及治疗的新策略。在众多血管生成抑制剂当中，内皮抑素是作用较强、疗效较好的肿瘤血管生成抑制剂，近年来备受关注。

内皮抑素最初是从荷瘤小鼠的尿液中提取出来的，只能提供用于氨基酸序列分析用的几微克。要应用于临床，首先必须使大规模生产成为可能。但研究发现，利用不同的细菌载体表达的内皮抑素具有不同的活性。以大肠杆菌表达的重组内皮抑素，易形成不可溶、无活性的包涵体，而且很难复性；而用酵母菌生产的内皮抑素虽可溶，但生产成本高，纯度低。直到２０００年，罗永章博士利用大肠杆菌在全球首次将内皮抑素大规模成功复性，并创造性地在内皮抑素肽链Ｎ端加了９个氨基酸，将合成产物命名为Ｅｎｄｏｓｔａｒ（中文名恩度，ＹＨ一１６），使其纯度提高到９９％，抗肿瘤活性为内皮抑素的２倍以上，并缩短了生产周期，为其临床应用奠定了基础。

１单药应用

恩度（Ｅｎｄｏｓｔａｒ）是重组人血管内皮抑素，为一种广谱抗血管生成调节剂，于２００５年９月在我国上市，主要用于非小细胞肺癌的治疗Ｂ’３Ｊ，用于输卵管癌治疗的报道罕见。蔡伟波等Ｈｏ收治了一位右输卵管癌患者，人院后行盆腔肿瘤减灭术，术后病理示“右输卵管中分化腺癌累及全层并穿透浆膜外，肿块直径约７ｃｍ”。术后腹腔内化疗１次，ＣＥＡＰ方案静脉化疗８个周期。２００５年１０月复查Ｂ超示腹腔、盆腔复发并转移。再次行肿瘤减灭术，术后腹腔化疗２次，静脉多种方案化疗，但效果均不明显，继而出现肠梗阻、便秘、腹水，右侧胸腔积液，ＣＡｌ２５为２１５６１７０Ｕ／ｍｌ。遂给予恩度试治，１５Ｉ叼锄ｄ睁

【收稿日期】２００８—０６—０６

【修回日期】２００８—０７—０７

【基金项目】安徽省教育厅自然科学基金重点项目（文号：

ＫＪ２００７Ａ０３７）

【作者单位】安徽中医学院，安徽合肥２３００３８

【作者简介１杨默（１９７８一），男，安徽宿州人，医师，在读研究生，主要从事恶性肿瘤中西医结合治疗的工作。脉滴注，每日１次，用至１周时，患者精神状况改善，肠蠕动、排气次数增加，测ＣＡｌ２５为１２３７１５０Ｕ／ｍｌ。第２个周期结束后，测ＣＡｌ２５为６０３１００Ｕ／ｍｌ。患者解一次大便，距上一次排便已加天。继用恩度治疗，此后，每天或隔数天就有排便。２联合化疗

蔡莉等＂１对恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效、不良反应进行了观察。将７１例中晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，单纯化疗组给予ＮＰ方案化疗（长春瑞宾＋顺铂）；联合化疗组化疗方案同单纯化疗组，并于化疗第１天开始静脉给予恩度１５ｍｇ／ｄ，连用１４ｄ。结果显示，联合化疗组有效率为５６％，单纯化疗组为３１％，两组差异有显著性意义（Ｐ＝０．０３４）。且联合化疗组血小板降低和肝功能损害等不良反应发生率显著低于单纯化疗组。因此认为，恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌能提高有效率，安全性较好。宋子琰等№１观察恩度联合ＧＰ方案（吉西他滨＋顺铂）治疗２０例晚期非小细胞肺癌的近期临床疗效，试验组和对照组分别给予ＧＰ＋ＹＨ一１６和ＧＰ方案化疗２周期。研究表明，恩度联合ＧＰ方案治疗晚期非小细胞肺癌有效率高于ＧＰ方案，提示恩度联合ＧＰ方案可能通过不同的抗肿瘤机制而有协同作用。秦叔逵等＂１系统地观察了４６例恩度联合常规化疗治疗多种除肺癌外晚期恶性肿瘤的有效性和安全性，包括大肠癌、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、胆管细胞癌、前列腺癌等。其中，化疗药物为既往未使用或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物。研究认为，恩度与化疗药物联合使用治疗肺癌以外的多种晚期恶性肿瘤具有良好的疗效，并且可以改善或稳定患者的生活质量，毒性低，安全性和耐受性比较好，关键是要早期、联合和持续使用。林丽珠等口１应用恩度联合含培美曲塞方案治疗２例复发耐药骨肉瘤患者，这两例患者病灶均行手术切除并经病理证实为骨肉瘤，术后化疗６个疗程（ＩＦＯ＋ＴＨＰ＋ＤＤＰＩ个疗程，ＭＴＸ＋

ＤＤＰ＋ＴＨＰ２０ｍｇ５个疗程），两年内发现广泛转移，遂予培美曲塞＋顺铂＋恩度方案化疗，症状缓解，生活质量明显得到

改善，ＫＰＳ评分提高，而且未见严重不良反应发生，为耐药的转移和复发的骨肉瘤患者带来新的希望。

肝细胞肝癌是富含血管的恶性实体瘤，生长快，易发生

肝内播散和血行转移，此特点与肿瘤细胞有较强的诱导血管生成的能力有关【９Ｊ，介入治疗后肿瘤血管再生导致肿瘤复发而影响介入治疗效果一直是临床上难以解决的课题¨…。齐秀恒等¨１１以６０例中晚期肝癌患者为研究对象，探讨恩度肝

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动脉灌注联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌的疗效及安全性。治疗组给予恩度肝动脉灌注联合表柔吡星介入化疗栓塞治疗，对照组仅行表柔吡星介入化疗栓塞治疗。采用ＲＥ－ＣＩＳＴ标准评价疗效，恩度肝动脉灌注联合介入化疗栓塞治疗的中晚期肝癌患者，生活质量及近期疗效提高明显，甲胎蛋白转阴率亦有明显提高，而治疗相关副作用不大，值得临床进一步研究及推广。近年来，对恶性胸、腹水形成机制的研究表明，肿瘤浸润或转移至胸、腹膜后ＶＥＧＦ水平的升高，肿瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高等是恶性胸、腹水形成的重要机制之一【１２。３１。薛圣留等¨４ｏ设想通过抑制肿瘤血管的生成，从而达到治疗恶性胸、腹水的目的。恶性胸水给予ＤＤＰ４０ｍｇ，第１—３天胸腔内化疗，第４天胸腔内滴注恩度６０ｒａｇ；恶性腹水给予５一ＦＵ（０．７５一１．０）ｇ＋ＤＤＰ（３０—４０）ＩＩＩｇ，第１—３天腹腔内化疗，第４天腹腔内滴注恩度６０ＩＩｌｇ。结果表明，恩度联合胸、腹腔内化疗治疗恶性胸、腹水具有较好的近期疗效，总有效率为４５．５％。因此认为恩度６０ｍｇ胸腹腔内注入应用是可行而安全的。

３不良反应

覃晶等¨纠收集了１２例应用恩度联合化疗的肿瘤患者的临床资料，发现恩度联合化疗存在轻度的心脏不良反应，主要表现为心慌、胸闷、心电图改变和ＣＫ—ＭＢ的升高。治疗结束后，症状和心电图多数能恢复正常。心肌酶ＣＫ—ＭＢ在恩度治疗的整个过程中持续性升高，提示ＣＫ—ＭＢ对恩度心脏毒性有较高的敏感性，可作为心脏毒性早期预测和诊断的标志物。高文斌等¨钊总结了临床使用恩度的不良反应，其中心脏的不良反应主要出现在用药初期，临床表现为心肌缺血，一般为轻、中度，不影响患者继续用药。停止治疗的患者多见于既往有冠心病、高血压病史者。提示既往有心脏病史的患者慎用恩度。消化系统的不良反应主要表现为腹泻、肝功能异常。轻度消化道反应可自行缓解，腹泻及肝功能异常需要对症治疗的患者，症状改善后不影响其继续用药。皮肤及其附件主要不良反应为过敏，表现为全身斑丘疹伴瘙痒。目前，药物的剂型已经改为静脉滴注，过敏反应罕见报道。另有研究证实，重组血管内皮抑素不增加化疗药物的不良反应。在临床受益的患者大多数能伴随肿瘤缩小，生活质量改善，有良好的耐受性Ⅲ－ｉｓ］。

恩度自２００５年９月应用于临床以来，无论是单独还是与化疗联合应用，均显示出良好的应用前景，不良反应大多较轻微，个别有基础心脏病的患者因反应较重而停止用药。然而，重组内皮抑素蛋白直接注射给药需剂量大，长期反复应用；蛋白分子半衰期短，体外活性难以保持。与直接应用蛋白相比，基因治疗的优点在于将目的基因直接导入肿瘤组织，使转染局部在一定时间内持续表达内源性蛋白而发挥治疗效果，疗效更持久。而且应用腺病毒载体携带人重组内皮抑素基因的研究已进入临床实验阶段，相信在不久的将来，这一研究将会给广大的肿瘤患者带来福音。

【参考文献】

［１］ＦｏｌｋｍａｎＪ．Ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｐＨｃａｔｉ咖［Ｊ］．ＮＥｎ－ｇｌＪＭａｄ，１９７１，２８５（２１）：１１８２—１１８６．

［２］王金万，孙燕，刘礼煜，等．重组人血管内皮抑制素联合ＮＰ方

案治疗晚期非小细胞肺癌随机、双盲、对照、多中心ＩＩＩ期临床研

究［Ｊ］．中国肺癌杂志，２００５，８（４）：２８３—３８８．

［３］刘秀峰，秦叔逵，王琳，等．恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００７，１２（４）：２４１—

２５０．

［４］蔡伟波，刘仁涛，方苏君，等．重组人血管内皮抑素治疗晚期原发性输卵管癌ｌ例［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００７，１０（１０）：７９９

—８００．

［５］蔡莉，孙立春，杨春雨，等．恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效观察［Ｊ］．中国实用内科杂志，２００７，１０（１９）：１５４１

一１５４２．

［６］宋子琰，卞宝祥。杨成喜．恩度联合ＧＰ方案治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察［Ｊ］．肿瘤基础与临床，２００７，１２（６）：５０６—

５０７．

［７］秦叔逵，刘秀峰，王琳，等．重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤的临床研究［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００７，

１０（１０）：７２８—７３５．

［８］林丽珠，周京旭，张恩欣，等．恩度联合含培美曲塞方案治疗复发耐药骨肉瘤２例【Ｊ］．中国肿瘤Ｉ临床，２００７，３４（２０）：１１９７—

１１９９．

［９］ＭｏｈｎａｒｉＭ，Ｋａｃｈｕｒａｍ，ＤｉｘｏｎＥ，ａｔａ１．Ｔｒａｎｓａｎｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍ－ｂｏｌｉｓａｔｉｏｎｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｅｉ—ｎｏｍａｚｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎｃｆｎｃｅｒｃｅｎｔｒｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ（ＲＣｏｉｌＢａｃｌｉ０１），

２００６。１８（９）：６８４．

［１０］ＳａｓａｋｉＡ，１ｗａｓｈｉｔａＹ，ＳｈｉｂａｔａＫ，ａｔａ１．Ｐｒ∞ｐｅ妇ｔｒａｒｍｅａｔｈａｔｅｒａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｃｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｆｔｅｒ

ｈｅｐａｔｉｃｌ＇ｅ∞ｃｔｉｏｎｆｏｒｒｅｓｅｃｔａｂｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｎｌｎａ［Ｊ３．Ｅｕｒ

ＪｓｕｒｇＯｎｃｏｌ，２００６，３２（７）：７７３－７７９．

［１１］齐秀恒，武振明，刘琪，等．恩度肝动脉灌注联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌的临床观察［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００８，３５

（１）：５—７．

［１２］Ｔａｍｓｍａｙｒ，Ｋｅｉｚｅ！ｒ｝ＩＪ，ＭｅｉｎｄｅｒｓＡＥ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔａｓｃｉｔｅｓ：Ｓｔａｒｌｉｎｇ自ｌａｗｏｆｃａｐｉｌｌａｒｙｈｅｍｏ—ｄｙｎｍｉｃｓｒｅｖｉｓｉｔｅｄ［Ｊ

］．ＡｎｎＯｎｅｏｌ，２００１，１２（１０）：１３５３．

［１３］ＧｒｏｖｅＣＳ，ＬｅｅＹＣ．Ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ酬ｆａｃｔｏｒ：ｔｈｅｋｅｙｍｅｄｉａｔｏｒｉｎｐｌｅｕｒａ／ｅｆｆｕｓｉｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｐｍＰｕｌｍ

Ｍｅｄ，２００２，８（４）：２９４．

［１４］薛圣留，胡美龙．恩度联合胸腹腔内化疗治疗恶性胸、腹水初探［Ｊ］．肿瘤，２００７，１１（１１）：９２９～９３０．

［１５］覃晶，张鹏海，钱新隅，等．重组人血管内皮抑素联合化疗心脏毒性分析［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００８，３５（１）：１２一１４．

［１６］高文斌，吕金燕，王若雨．重组人血管内皮抑素的临床疗效及不良反应［Ｊ］．药物不良反应杂志，２００７，９（１）：３２—３５．

［１７］ＹａｎｇＬ，Ｗａｎｇ聊，ＳｕｎＹ，ａｔａ１．ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌｏｎｅｇ－ｃａＬｌｌｔｅｄｄｏｓｅｓｏｆｒｈ—ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（ＹＨ一１６）ｆｏｒＭｖａｎｃｅｄｎｏｎ—

Ｓｌｍ］ｌｃｅｌｌｌｕｎｇＣ锄Ｃｏｒ［Ｊ］ＺｈｏｎｇｈｕａＺｈｏｎｇ“ｕｚａｚｌ，ｉ，２００６，２８

（２）：１３８．

【１８］ＷａｎｇＪＷ，ＳｕｎＹ，ｋｕＹＹ，ａｔａ１．融目ｌ协ｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉ－ｃｅｎｔｅｒ。ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅｍｔｒｉａｌｏｆｒｈ—ｅｎ—ｄｏｓｔａｔｉｎ（

ＹＨ一１６）ｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ—ｓｎｌａｎｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ

ｐａｔｉｅｎｔｓＥＪ］．ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２００５，８（４）：２８３．

（编校：李斌）

内皮抑素简介

内皮抑素 内皮抑素(endostatin) 是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生 成抑制剂,近年来倍受关注,目前在美国已进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,并有 可能成为新一代抗肿瘤药物。 1 内皮抑素的结构特点 内皮抑素是1997 年O’Reilly 等[1]从培养的小鼠内皮细胞瘤( EOMA) 上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂,为20 kd 分子量蛋白质。氨基酸序列分析显示:内皮抑素为胶原18 分子C 末端部分,共184 个氨基酸。在体液(血清、尿液) 中也可分离出天然内皮抑素分子。内皮抑素是胶原18 的降解产物,降解过程至少包括两步酶解,参与酶解的可能有弹性蛋白酶、 组织蛋白酶L 和基质金属蛋白酶[2] 。进一步晶体结构分析发现:内皮抑素结构表面有一由11 个精氨酸残基组成的碱性区域,为肝素结合位点,这解 释了内皮抑素对 肝素的高亲和力特性,也可能是通过该区域与血管生成因子竞争结合 肝素,起到抑制血管生成作用。但也有研究表明内皮抑素与血管壁的结合不 依赖于肝素结合位点,且与FGF - 2 无竞争性抑制作用[3] 。此外,在内皮 抑素序列中发现由其N 端第1 ,3 ,11 位3 个组氨酸及第76 位的天冬氨 酸残基组成的锌离子结合位点,锌与内皮抑素的N 端环绕形成一个二聚体 结构。最初认为内皮抑素与锌离子结合对其抗血管生成活性很重要,但后来通过基因修饰方法去除锌离子结合位点的研究表明,内皮抑素抑制内皮细 胞的迁移及肿瘤的生长并不依赖锌离子结合位点[4] 。 2 内皮抑素的生物学功能 2. 1 内皮抑素对血管内皮细胞的抑制作用内皮抑素能特异性抑制血管内皮细胞在bFGF 诱导下的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,但对非内皮细胞,如平滑肌细胞、3T3 成纤维细胞、Lewis 肺癌细胞等 均无抑制作用[5] 。Kim 等[6] 研究也证明,内皮抑素能抑制人脐静脉内皮细胞穿透人工基底膜的能力,且与抑制效果呈剂量依赖关系。 2. 2 内皮抑素对血管生成的抑制作用目前,多种实验都能证实内皮 抑素对生长的血管产生抑制作用,而对静止的血管组织不起作用。 O’Reilly 等[1] 通过鸡胚绒毛尿囊膜(CAM) 实验,用大肠杆菌或杆状病 毒表达的内皮抑素均显示出对鸡胚血管生成有明显抑制作用,且未见毒性 反应。Bloch 等[7]研究证明内皮抑素并不影响小鼠伤口愈合、伤口收缩、伤口感染及伤口上皮再生,但能减少肉芽组织的形成。Yin 等[8]将携带内 皮抑素基因的重组慢病毒注入由TNF 诱导的小鼠初期类风湿性关节炎的关 节内,结果显示内皮抑素可抑制关

外科分子生物学

外科分子生物学 Molecular Biology of Surgery 外科学发展历史，强调分子生物学对外科学发展的重要性以引起学习兴趣 History of Surgery 解剖外科学 Anatomy Surgery 病理外科学 Pathological Surgery 病理生理外科学 Patho-physiological Surg 细胞分子生物学外科学 Cell Molecular Biology of Surgery (CMBS) 外科细胞分子学定义和研究范围 Cell Molecular Surgery 从现代细胞分子生物学角度，以细胞分子生物学技术为手段研究外科疾病的病因、发病机制、诊断、治疗和预防 The science study on the etiology, mechanisms, diagnosis , treatment and prevention of the diseases using cell biology and molecular biology 问题 ? 肿瘤的发病机理是什么? ? 什么是基因重组药物? ? 什么是基因治疗? ? 同样是胃癌病人,为何化疗敏感性差异很大? 第一节 基因的结构与功能 Structure & Function of Gene 概念 基因:编码一条多肽链或一个RNA分子所必需的全部DNA序列。就是一个转录单位. Gene：DNA Fragment for coding a peptide molecule ( a trancript unit )

外显子 exon 内含子 intron 增强子 enhancer 启动子 promoter、沉寂子(silencer) 前导序列 5’ untranslated regions 5’UTR 终止序列 3’ untranslated regions 3’UTR 基因按其功能可分为： 结构基因：可被转录成mRNA，进而翻译成多肽链，构成各种结构蛋白质、酶和激素等。 调控基因:指某些可调节控制结构基因表达的基因 Classification of genes as its function: Structural gene Regular gene 基因组（genome）：细胞内所有的基因总和 结构基因（structural gene)：与成熟mRNA的5’和3’对应的基因区域基因表达gene expression：基因产生功能分子的过程 transcript into RNA and/or translate into protein 转录Transcription ：以DNA为模板合成mRNA的过程 翻译Translation：以mRNA为模板合成多肽链的过程 DNA复制Replication Gene Expression Transcription: RNA synthesis using a DNA-dependent RNA polymerase Translation: RNA directs Polypeptide synthesis 基因表达调控Regulation of Gene Expression 基因组水平：基因组结构改变 Genome: Genomic DNA structural change 转录水平:转录激活、转录延长

恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)

恩度(重组人血管内皮抑制素注射液) 【药品名称】 商品名称：恩度 通用名称：重组人血管内皮抑制素注射液 英文名称：Recombinant Human Endostatin Injection 【成份】 主要成分：重组人血管内皮抑制素，来源：大肠杆菌工程菌发酵产品，辅料：醋酸钠，冰醋酸，甘露醇。 【适应症】 本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。 【用法用量】 本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500 毫升生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 毫克/m2（1.2x105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。 【不良反应】 在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常见的药物不良反应（＞1/100,＜1/10）主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），

主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻 【禁忌】 心、肾功能不全者慎用。 【注意事项】 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下使用。【儿童用药】本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。【老年用药】对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下应用。 老人注意事项： 对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【药物相互作用】

重组人血管内皮抑制素的注意事项

. 精品 重组人血管内皮抑制素的注意事项 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片 药品名称 及通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管内皮抑制素注射液 山东先声麦得津生物制药有限公司 规格：15mg/3ml/支(2.4×105 U/支）/支 百济会员价：950元 导读：重组人血管内皮抑制素在2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR)终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对Endostatin 进行改构，成功攻克了Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项： 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3. 重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入250～500 ml 生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管内皮抑制素在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 mg /m2（1.2×105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。医师在患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。

重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌

重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌 王 蕾1,黄 兴2,刘晓洪1,王越华1 C li nical observati on of rh-endostati n(Endostar,YH-16)co m bi ned w ith NP regi m en in treat m ent of advanced non-sm all cell lung cancer patients WANG Lei1,HUANG X i n g2,LI U X i a o-hong1,WANG Yue-hua1 1D epart m ent of O ncology,2D e p ar t m ent of U ro logy,X iangfan CentralH osp it al,X iangfan441021,China. Ab stract O b jective:T o investi gate t he c li n ica l effects and tox ic it y o f rh-endosta ti n(Endostar,YH-16)co m b i ned w ith N P reg i m en in trea t m ent o f advanced non-s m a ll ce ll l ung cancer(NSCLC)pa ti ents.M ethods:F ift y si x h isto l og icall y o r cy t o log i ca lly confir m ed stage IIIB and I V N SCLC pa ti ents were rando m l y div i ded into control g roup (n=29):NP(v i norelbi ne25mg/m2on day1and day5,c isplati n30m g/m2on day2t o4),and tr i a l group(n= 27):Endostar pl us N P(v inore l b i ne25mg/m2on day1and day5,c i sp lati n30mg/m2on day2to4,Endo sta r 7.5m g/m2on day1t o14)ev ery3w eeks.A fter2-4cycles,t he cli nica l effec ts and tox i c ity w ere ev al ua ted.Re su lts:T he response rate w as20.69%i n contro l g roup and37.04%i n trial g roup(P<0.05);c li n ica l benefit rate w as62.07%in contro l g roup and74.07%i n tr i a l group(P<0.05).There w ere no si gnificant diff e rences i n the i nci dence o f neutropenia,thrombocy topenia,nausea,vo m iti ng,ph l eb itis,hypohepa tia and rena l dysfuncti on.Con clusi on:T he comb i nati on of Endostar w ith N P reg i m en is safe and can i m prove the e fficacy rate o f advanced N SCLC patients. K ey w ords recomb i nant hu m an endo sta ti n;NP reg i m en;non-s m all cell lung cancer M odern O nco logy2010,18(08):1531-1532 摘要 目的:比较重组人血管内皮抑素(Endo star,YH-16,恩度)联合NP方案和单纯化疗治疗晚期非小细 胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及不良反应。方法:56例经细胞学或病理学确诊的晚期N SCLC患者,随机分为 两组:单纯N P方案组(对照组)29例,长春瑞宾(NVB)25m g/m2,d 1、5,顺铂(DD P)30m g/m2,d 2-4 ,21d为一个 周期;恩度+NP方案组(试验组)27例,化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5mg/m2。2-4周期治疗结束后对近期临床疗效、不良反应进行评价。结果:对照组有效率为20.69%,临床受益率62.07%;试验组有效率为37.04%,临床受益率74.07%,两组相比,差异有统计学意义(P< 0.05)。试验组白细胞减少、胃肠道反应、肝功能损伤等不良反应发生率与对照组无明显差异。结论:恩度+ N P方案能明显提高晚期N S CLC的有效率,且安全性较好。 关键词 重组人血管内皮抑素;NP方案;非小细胞肺癌 中图分类号 R734.2 文献标识码 A DO I:10.3969/.j i ssn.1672-4992.2010.08.23 文章编号 1672-4992-(2010)08-1531-02 肺癌是严重威胁人类健康与生命的常见恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。目前,全世界每年有超过120万的肺癌新发病例,其中75%-80%为非小细胞肺癌(N SCLC)[1]。以铂类为基础的化疗已成为治疗晚期N SCLC的主要方法,但其疗效尚不令人满意。重组人血管内皮抑素(Endostar,YH -16,恩度)为内源性抗血管生成因子,具有抗血管生成及肿瘤生长作用[2]。我们采用恩度联合N P方案治疗晚期N SCLC27例,临床效果满意,报告如下。 收稿日期 2009-11-25 修回日期 2009-12-31 作者单位 襄樊市中心医院1肿瘤科,2泌尿外科,湖北 襄樊 441021 作者简介 王蕾(1979-),女,湖北襄樊人,主治医师,硕士在读,主要从事肿瘤内科工作。E-m ai:l youyou z h i w ei@ 126.co m 1 资料和方法 1.1 一般资料 2007年2月至2008年10月我科收治晚期N SCLC患者56例,均经细胞学或病理学证实为III b -IV期的初治或复治患者,治疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常,预计生存期超过3个月,均有可评价疗效的肿瘤观察指标。56例患者随 机分为两组:单纯NP方案组(对照组)29例,恩度+NP方案组(试验组)27例。两组在性别、年龄、ECOG评分、病理类型、临床分期等方面差异无显著性意义(P>0.05)(见表1)。 1.2 治疗方法 对照组:长春瑞宾(NV B)25mg/m2,d 1、5 ,顺铂(DD P) 30mg/m2,d 2-4 ,21d为一个周期;试验组:化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5m g/m2。2-4周期治疗结束后对其近期临床疗效、不良反应进行评价。 1531 现代肿瘤医学 2010年08月 第18卷第08期

《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》(2020)要点

《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》 （2020）要点 恶性浆膜腔积液是指多种恶性肿瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其浆膜所引起的积液，也是恶性肿瘤的常见并发症，通常提示患者已达晚期阶段，往往明显地影响患者的抗肿瘤治疗、生活质量和生存时间；其中，有30%～40%的病例顽固难治，临床上缺乏标准的治疗药物和方案，预后较差。目前认为促血管生成因子对于恶性浆膜腔积液的发生、发展至关重要。血管内皮抑制素是迄今发现的活性最强的内源性血管生成抑制因子。重组人血管内皮抑制素(恩度) 系由人血管内皮抑制素改构而来，生物活性和稳定性更高，已于2005年9月获得国家药监局批准，作为一类新药在国内上市，联合顺铂、长春瑞滨(NP) 等化疗药物用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者。在一系列研究，包括大样本的期多中心临床研究和真实世界实践中，业已观察到采用恩度单药或联合化疗腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液，疗效确切、安全性和耐受性良好。 1 概述 1.1 恶性浆膜腔积液 根据恶性浆膜腔积液的部位，通常分为恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和恶性心包积液。一般认为恶性浆膜腔积液的出现，往往提示原发肿瘤已侵犯

体腔和浆膜，发生局部转移或全身扩散，部分治疗困难，预后较差。 恶性胸腔积液常见于肺癌(37.5%)、乳腺癌(6.8%)和恶性淋巴瘤(11.5%)，少见于消化系统肿瘤(胃癌和肝胆胰肿瘤)等。 恶性浆膜腔积液的形成机制非常复杂，尚未完全阐明。 恶性浆膜腔积液治疗方案的拟定和选择，需要全面综合考虑，包括患者的体能状况、原发肿瘤类型、临床症状、积液性质以及对全身治疗的反应等。 1.2 重组人血管内皮抑制素 血管内皮抑制素是迄今发现的对血管生成抑制作用最强的内源性因子。重组人血管内皮抑制素(恩度TM)是人血管内皮抑制素的新型改构蛋白，在其N端添加了9个氨基酸序列，加强了双硫键，显著地延长其半衰期，同时，使得生物活性和稳定性均明显提高。 2 恩度治疗恶性浆膜腔积液的研究 3 恩度治疗恶性浆膜腔积液的建议用法

重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察

重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察 周芙蓉，毕经旺，王宝成 （济南军区总医院肿瘤科，山东济南 250031） 【摘要】目的：观察重组人血管内皮抑制素(恩度)与替吉奥联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性。方法经病理组织学或细胞学检查确诊的Ⅳ期恶性肿瘤患者24例,接受恩度联合替吉奥（S-1）的方案治疗。恩度7．5mg／m 2(15mg／d)，加入生理盐水500ml内静滴，连用l4天为1疗程，间歇7天重复。替吉奥胶囊每天80mg／m 2，分2次，餐后口服，连用14天为1疗程，21天为1个周期。按照RECIST标准和NCI—CTC 3．0评价疗效和毒性。每例受试者至少进行2个周期的治疗方能进行疗效评价。结果 24例患者均可以评价客观疗效，获得 CR4例，PR 7例，SD8例，PD5例，客观有效率(RR)为45.8% (11／24)，疾病控制率(DCR)79.2% (19／24)。主要毒副反应为粒细胞减少、恶心呕吐、乏力和虚弱。结论恩度联合替吉奥方案治疗晚期胃癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得进一步研究应用。 【关键词】重组人血管内皮抑制素／恩度；替吉奥；晚期胃癌；化学治疗；联合治疗 Clinical study of rh-endostatin combined with S-1 for advanced gastric cancer ZHOU fu-rong,BI jing-wang,WANG bao-cheng,Department of Oncology,Tumor Department of Jinan Military Region General Hospital Shandong Jinan China 250031 【Abstract】0bjective：To observe the efficacy and toxicity of rh-endostatin(endostar )combined with S-1 for advanced gastric cancer.Methods:Endostar combined with S-1 were administrated to 24 malignant cases of stage IV confirmed by histopathology or cytopathology. Endostar 15mg／d administered intravenously on day l to day 14, 7 days for a cycle.S1 capsule 80 mg／m 2twice daily for 14 days,21 days for a cycle . The efficacy and toxicity were eva1uated according RECIST and NCI—CTC 3．0 criteria.Each subject took 2 cycles 0f the treatment in minimum．Results:Of the 24 patients，there were 4complete remission (CR)，

重组人血管内皮抑制素的注意事项

重组人血管内皮抑制素的注意事项 导读：重组人血管内皮抑制素在 2004年8月，山期临床研究获得满意的试验结果，历时 9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素 (ENDOSTAR)终于研发成功，标志着 我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新 药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对 Endostatin 进行改构，成功 攻克了 Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。 2004年8 月，111期临床研究获得满意的试验结果，历时 9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管 内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已 经走在世界前 列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项: 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用; 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失 常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性 高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测， 出现心脏不良 反应者应进行心电监护； 3.重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。 包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入 250?500 ml 生 理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间 3?4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管 内皮抑制素在治疗周期的第 1?14日，每天给药一次，每次 7.5 mg /m2 (1.2 >105U/m2 ), 连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。 通常可进行2?4个周期的治疗。医师在 患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片药通名名及 通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管 内皮抑制素 I 注射液 山东先声麦得津生 物制药有限公司 规格：15mg/3ml/ 支 (2.4 W5 U/支)/支 百济会员价：950 元