miRNAs在非小细胞肺癌应用中的研究进展_章颖

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.03.011 ·

综述· miRNAs在非小细胞肺癌应用中的

研究进展

章颖

肺癌位列全球癌症相关死亡因素之首，五年生存率小于15%。其中，约 85% 的肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。miRNAs 是一类小的、非蛋白编码的 RNA，主要生理功能包括调控细胞和器官的生长、发育，调节细胞增殖和凋亡，参与代谢和应激反应等[2]。随着分子水平研究的发展，临床已逐步开始对非小细胞肺癌患者进行分类靶向治疗，并取得部分成效。然而，潜在的肿瘤异质性相关机制依旧为人所知甚少[3]。本文简要概括了 miRNAs 与肺癌的研究历史及研究成果；全面叙述了 miRNAs 在正常细胞和NSCLC 细胞中可能存在的作用机制；强调了 miRNAs 在非小细胞肺癌的早期诊断和预后判断中起的作用；总结了miRNAs 对 NSCLC 患者的治疗做出的贡献；客观地评价了 miRNAs 在 NSCLC 中广阔的临床应用前景及现今其科学研究仍旧存在的问题。

1 miRNA 与肺癌的研究史

自 1993 年 Lee 等[4]首次发现 miRNA 以来，miRNA 的来源、结构及其基因调控作用随之揭示。进入 21 世纪，特别是 2005 年以后，世界各国都掀起了 miRNA 研究的热潮。如今，miRNA 已成为调节基因表达的关键分子之一，参与了真核细胞中许多生物功能的调节，包括组织和细胞分化、发育以及机体的抗病毒作用等[5]。它几乎涉及了肺癌的每一个进程，如肿瘤进展、血管新生、侵袭和转移等步骤[6]。在过去的十年中，随着各种分子生物学技术的广泛应用，关于 miRNA 在 NSCLC 中的研究涵盖了对该症的早期诊断、联合治疗及临床研究、预后判断等领域。截至 2011 年，研究结果显示，非小细胞肺癌患者与对照样本的外周血有核细胞的 miRNA 表达相比具有显著差异，且部分已被证实参与肿瘤的发生与发展[7]。

目前，肺癌分级系统对于肺癌的诊断和预后判断仍略显不足；有证据显示，在肿瘤分型中，miRNA 的表达谱比蛋白编码基因表达谱更加准确[8-9]。时至今日，大量分析研究都得出肺癌活组织中 miRNA 的表达具有差异性这一共同结果[10-11]。这些都进一步证明了 miRNA 作为肺癌的诊断及预后标志物的潜在应用价值，也提示了未来 miRNA 相关产品在肺癌治疗临床应用中的广阔前景。

2 miRNA 与 NSCLC 的发生发展

2.1 miRNA 在正常细胞中的基因调控机制

miRNA 是一类在转录后水平上调控基因表达的单链非编码 RNA，长度为19 ~ 25 个核苷酸。研究表明，miRNA 参与各种不同基因表达的调控，同细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和人类疾病的发生发展密切相关[12]。在细胞核中，原始 miRNA（pri-miRNA）在复合体（Drosha 和 Pasha/CGCR8）的作用下被剪切为前体 miRNA（pre-miRNA）；pre-miRNA 在转运蛋白 Exportin5 等的帮助下转运出核，进入细胞质，在 Dicer 酶的作用下进一步被剪切成成熟双链 RNA[13]。RNA 双螺旋打开后，其中一条与 RNA 诱导的基因沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）形成非对称的 RISC 复合物[14]。在大多数情况下，该复合体中的单链miRNA 会与靶 mRNA 的3′UTR 形成不完全互补配对，从而阻断基因的翻译过程[15]。

miRNA 通过调控人体内三分之一以上的基因，参与多种生物活动过程[16]。2002 年，Calin 等[17]首次报道了miRNAs 在慢性 B 淋巴细胞白血病中的作用——易于出现突变、丢失的染色体 13q14 含有 miRNA-15a 和miRNA-16。之后的大样本研究发现，与相应正常组织相比，miRNA 在不同类型、分期和预后的肿瘤患者中的表达谱有明显差异[18-19]：miRNA 在肿瘤细胞中的表达相对于对应的正常组织细胞多数呈现为下调，但亦可表现为上调；其改变是肿瘤发生的结果，同时，它还主动参与肿瘤的发生、发展过程[20]。

2.2 miRNA 在 NSCLC 细胞中的基因调控机制

在肺癌中，癌基因 Kras 与抑癌基因 p53 的作用举足轻重。20% ~ 30% 肺腺癌患者存在 Kras 基因突变现象，而在 NSCLC 患者中，p53 失活则高达 50%[21]。核因子-κB （NF-κB）是肺癌形成过程的一个重要信号通路，若 p53失活，则 Kras 表达激活 NF-κB；此外，缺失 p53 会导致NF-κB 的转录因子 p65 在核内积累，通过影响蛋白激酶 MAPK 及 PI3K 对细胞的增殖和蛋白质的合成产生作用[22]。目前，与这两个基因相关的 miRNA 研究得最清楚的是 let-7。

NSCLC 中 miRNA 的作用机制大致可以分为三类：即转录后调控、表观遗传学调控和 miRNA 自身的表达调控。其中，转录后调控靶基因的表达主要有两种方式：抑制翻译或降解 mRNA。此外，与靶基因 mRNA 的3′UTR 结合的

作者单位：510008 广州，中山大学中山医学院10级临床医学4班，Email：444104919@https://www.wendangku.net/doc/af7628931.html,

收稿日期：2013-01-25

miRNA 还可能影响其稳定性[23]。

miRNA 还可以通过甲基化靶基因即表观遗传学的改变影响肺癌的发生。Toyota 等[24]发现 miR-34b 和 miR-34a 受 DNA 低度甲基化调控：这两种 miRNA 的过度表达导致了 p53 的沉默，继而引发肺癌。

此外，miRNA 的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与肺癌的形成也密切相关。Sun 等[25]研究表明，成熟 miRNA 之外的碱基序列的改变亦能影响miRNA 的生成和功能。同样，靶基因的 SNP 对 miRNA 作用的影响亦不容忽视。let-7 与 Kras 基因3′UTR 结合位点6（LCS6）的 SNP 对 miRNA 与 Kras 的结合有重要影响，因而对 Kras 基因的表达也产生极大作用[26]。Gao 等[1]指出，抑癌因子如 miR-34、let-7、miR-218、miR-145、miR-15 和 miR-16，原癌因子如 miR-155、miR-21、miR-31 等在非小细胞肺癌中均有明显的含量变化。

3 miRNA 在 NSCLC 诊断及预后判断中的作用

3.1 miRNA 对非小细胞肺癌早期诊断的贡献

在肿瘤早期危险因素诱导下，miRNA 即参与细胞基因调控、信号转化，参与癌前病变的发生。Lu 等[27]对 334 例肿瘤及正常组织的 miRNA 表达谱进行了分析，发现多种肿瘤均具有各自特征性的 miRNA，这对肺癌的诊断分型有重要的作用。除癌组织外，血清 miRNAs 也是最近肺癌分子标志研究的热点。Chen等[28]发现，miRNAs 有各自特异性的血清表达。与对照组相比，肺癌患者的血清有 28 种miRNAs 缺失，另有 63 种 miRNAs 是正常人血清中没有的；其中，miR-206、miR-335 和 miR-205 等 8 种血清miRNAs 是肺癌特异性表达的。

在肺癌的发生发展过程中，miRNA 的表达谱会发生改变，而血浆中的 ec-miRNA 含量却十分丰富[29-30]，这提示血浆检测 miRNA 更具可行性；此外，miRNA 以一个被保护的状态存在于血浆中，因此它可以直接从血浆中被检测出来[31]；同时，血浆内生 miRNA 的稳定性使其作为非小细胞肺癌早期检测诊断的工具成为可能。时至今日，显著高表达的 miR-25 和 miR-223 已用定量 PCR 技术在肺癌患者的血清中得到了验证[32]；let-7a 在 NSCLC 患者全血中表达降低，可作为肺癌早期诊断的血清学标志[33]；Log-rank 检验和 Cox 回归分析表明，血清中 miR-183 家族的表达水平可作为肺癌诊断的潜在标志物[34]。

另外，联合检测两种或两种以上肿瘤标志物可提高诊断及预后判断的准确性。Zheng 等[35]的研究结果说明，联合检测 miR-155、miR-197 和 miR-182 可作为肺癌早期诊断的非侵害性分子标志物。

目前，大部分 miRNA 表达谱都从切除的肿瘤组织中获得，但若不能被外科切除时，通过组织 miRNA 获得肿瘤信息会有很大的局限性[36]。而血浆 miRNA 比肿瘤组织miRNA 更能反映机体的状态，有望作为一种常规的早期诊断方法，使肺癌能够早发现、早治疗。3.2 miRNA 对非小细胞肺癌预后的判断

多项研究表明，miRNA 在肿瘤组织中的异常表达与预后相关。Takamizawa 等[37]证明，let-7 低表达独立于肿瘤分期的预后因素（hazard ratio = 2.17）；肺癌细胞中 miR-34 的显著下降与 NSCLC 术后低缓解率相关，同时 miR-21、miR-182、miR-372、miR-137 及 miR-221 均能影响肺癌的预后[38]。另外，血清中高水平 miR-21 与 NSCLC 患者的淋巴结转移密切相关[39-40]。王欢等[41]指出，NSCLC 组织miR-106a 比正常对照组织表达上调，且术后复发者和死亡者的肿瘤组织中的表达显著高于术后未复发和生存者，这说明 miR-106 有可能成为早期 NSCLC 患者的预后潜在评价指标。此外，Gao 等[1]研究指出 NSCLC 患者体内miR-21 的高表达和 miR-181a 的低表达与低生存率、淋巴结转移和临床难以用 TNM 分期相关，这提示 miRNA 的应用与 NSCLC 的预后有关。

另有文献证明，NSCLC 肿瘤切除后，miRNA 在外周血单核细胞中的表达水平在术后显著升高[42]，这也为联合检测血浆 miRNA 判断预后创造了条件。

4 miRNA 对非小细胞肺癌的治疗作用

在肺癌的治疗层面，miRNA 有着重要的应用。目前可确定的对肺癌起原癌基因影响作用的 miRNA 有miR-34a、miR-21、miR-155、miR-106a 和 miR-17-3p，起抑癌基因影响作用的有 let-7、miR-126*、miR-145、miR-451、miR-124a-3 和 miR-29b-2[43]。

4.1 影响肺癌细胞的迁移与侵袭

当肿瘤转移促进因子大于抑制因子作用时，极有可能发生肿瘤细胞转移。有研究表明，miR-21 抑制剂可以明显增加 NSCLC 细胞内 PTEN 蛋白的水平，进而抑制 NSCLC 的进一步恶化和转移[44]。11q23-24 杂合型缺失（loss of heterozygosity，LOH）的微小区域含有 miR-125b-1 编码序列，该区域在肺癌中存在突变或缺失。目前已报道，miR-125b-1 基因突变与肺癌患者的临床病理特征相关，且该基因突变与淋巴结转移之间亦存在正相关，表明miR-125b-1 功能异常能增加患者发生淋巴转移的风险性，从而可能在肺癌细胞的转移过程中起重要作用[45]。let-7 可以调控 HMGA2 基因的表达，而 HMGA2 蛋白是一种高迁移率组 A 蛋白，在 90% 以上的肺癌中都有表达，而且与肺癌患者的存活率成负相关。因此，let-7 可通过 HMGA2这一靶基因去调控肺癌细胞的迁移能力[46]。另有研究证明，miR-183、miR-125a-5p、miR-1 等可以抑制肺癌细胞的迁移和侵袭能力[47-48]。

上皮细胞-间充质细胞转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。通过 EMT，上皮细胞失去细胞极性以及与基底膜连接等上皮表型，获得了具有较高迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质等能力的间质表型[49]。下调 miR-200c、miR-29a 的表达可促进 EMT 发生，提高肿瘤

细胞侵袭转移能力[50-51]；而上调 miR-101 的表达则可通过影响相应基因从而抑制 EMT 的发生[52-53]。另外，miR-200 家族（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141 和 miR-429）及 miR-205 都是通过抑制 ZEB1（zinc finger E-box binding，dEF-1/TCF8/ZFHX1A）和 ZEB2 （SIP1/ZFHX1B）表达而抑制 EMT 的[54-55]。

4.2 诱导癌细胞凋亡

miRNA 通过不完全或完全配对靶向 mRNA 的3'UTR 区碱基，并在转录后水平通过促进靶 mRNA 的降解和（或）抑制翻译过程而发挥抗凋亡基因的作用，使细胞经免疫逃避而具有无限增殖的潜能，发展为肿瘤细胞。现已证明，let-7 在肿瘤细胞中的过表达可以改变细胞的细胞周期进程，降低肿瘤细胞分裂并诱导肿瘤凋亡[56]；Elyakim 等[57]指出，miR-191 在肝细胞癌中呈现高表达，抑制 miR-191 可以减缓细胞增殖和诱导细胞凋亡。这在老鼠模型中有减小癌肿体积的作用，但该文尚未涉及临床试验，亦未将结论推及肺癌。Chan 等[58]研究也发现与正常组织相比，miRNA-21 在恶性胶质瘤中高表达，而反义 miRNA-21 能够诱导恶性胶质瘤细胞株半胱天冬氨酸酶增加，进而导致肿瘤细胞凋亡，但该文亦未将试验结果拓展至 NSCLC。

另有研究[59]指出，miR-223 通过对其靶基因的调节去调控细胞凋亡，从而参与恶性肿瘤的发生、侵袭和转移。然而，也有证据说明 miR-223 在一些肿瘤如肺癌中呈现低表达。究竟文献中已经证明的 miRNA 对肿瘤细胞凋亡起到调节作用的结论是否在 NSCLC 中依然成立，仍旧是未知之谜，需要今后的研究去进一步证实。

4.3 与顺铂化疗药物联合使用

顺铂（cisplatin，DDP）是非小细胞肺癌化疗的一线药物，但其获得性耐药制约了疗效的发挥。陆晓等[60]运用RT-PCR 检测芯片表达法，通过对 A549/DDP 和 A549 中miRNAs 表达谱数据进行分析，以 A549 细胞株为对照组，得到 34 条有差异表达的 miRNA：其中耐药株 A549/DDP 中上调的 miRNA 有 19 条，下调的 miRNA 有 15 条。这些 miRNA 可能在非小细胞肺癌对 DDP 耐药性上发挥重要作用。Galluzzi 等[61]也发现，在 NSCLC 细胞中，pre-miR181a 和 pre-miR-630 可分别增强或减弱顺铂诱发细胞凋亡。它们可同步调节细胞凋亡内在通路的线粒体和线粒体后阶段，包括 Bax 低聚反应、线粒体跨膜电位的消失以及 caspase-9 和 caspase-3 蛋白分解作用的完成。李有杰等[62]的实验结果表明，Bcl-2 在 DDP 作用后表达下调，提示 miR-16 负调节 Bcl-2 的表达参与了 DDP 对 A549 细胞化疗过程。miRNA 的应用可能会对 NSCLC 的治疗有所促进。

2012 年，Zheng 等[63]和 Yang 等[64]分别在肝癌和胶质瘤中证明了 miR-136、miR-376a 可以配合顺铂联合治疗，加强对肿瘤细胞的凋亡诱导作用。此外，Du 等[65]体外研究发现肿瘤细胞m i R N A 与化疗耐药相关，通过调节microtubule-associated protein kinases 等耐药相关基因蛋白的表达，改善肿瘤对药物的敏感性，该机制可以作为化疗耐

药预测及调节手段进一步研究。另外，由于不同 miRNA 的

作用靶点及其功能略有差异，多种 miRNA 联合应用亦可

能会起到更好的临床效果。

5 小结

综上所述，miRNA 通过转录后调控、表观遗传学调控

和 miRNA 自身的表达调控等三种机制参与了非小细胞肺

癌的发生与发展。外周血清学检测 miRNA 为 NSCLC 的

早期诊断及预后判断提供了标准。此外，它在影响肺癌细胞

的迁移与侵袭、诱导细胞凋亡、与现有抗肿瘤药联合用药等

方面亦为 NSCLC 的早期诊断、治疗、预后判断开辟了新

方向。然而，目前单独研究 miRNA 在 NSCLC 中发生发

展机制的课题数量甚少，大部分 miRNA 对于肺癌的临床

作用都是从其他癌症，例如肝癌、乳腺癌等，类推至肺癌的，

缺乏直接的理论依据，甚至有部分阳性结果在肺癌中是完全

阴性的，故其研究结果的可行性和真实性有待改善。另外，

虽然 NSCLC 发病率和死亡率都很高，但可供临床研究和

应用选择的 miRNA 数量仍旧偏少，说明本方面依然需要

加大科研力度。

由于 miRNA 本身亦可能成为抗肿瘤或抗肿瘤并发症

药物的靶点，而现阶段尚无任何此类文献报道；再加上此法

虽能提示 NSCLC 的组织学分型，却难以区别原发癌和转

移癌，因此绝大多数研究成果距实际应用还有相当距离。

此外，目前文献报道的关于与 NSCLC 发生发展相关

的 miRNA 的抽提、定量、测试等研究方法不尽相同，导

致 miRNA 实际大规模应用于临床的可操作性偏小。因此，

在后续研究中希望可以找出合适而统一的内参基因作为对照，并建立起使用 miRNA 对非小细胞肺癌诊断、治疗、

预后判断的标准化程序，促进 miRNA 在实际临床中的推

广应用。

参考文献

[1]Gao W, Xu J, Shu YQ. miRNA expression and its clinical implications

for the prevention and diagnosis of non-small-cell lung cancer. Expert

Rev Respir Med, 2011, 5(5):699-709.

[2]Zhao Q, Mao WM. Research progress in miRNA in non-small cell

lung cancer. J Chin Oncol, 2011, 17(9):641-644. (in Chinese)

赵强, 毛伟敏. miRNA与非小细胞肺癌的研究进展. 肿瘤学杂志,

2011, 17(9):641-644.

[3]Markou A, Liang Y, Lianidou E, et al. Prognostic, therapeutic and

diagnostic potential of microRNAs in non-small cell lung cancer. Clin

Chem Lab Med, 2011, 49(10):1591-1603.

[4]Lee RC, Hammell CM, Ambros V. Interacting endogenous and

exogenous RNAi pathways in Caenorhabditis elegans. RNA, 1993,

75(306):843-846.

[5]Kraynack BA, Baker BF. Small interfering RNAs containing full

2'-O-methylribonucleotide-modified sense strands display Argonaute2/eIF2C2-dependent activity. RNA, 2006, 12(1):163-176. [6]Cho WC. MicroRNAs as therapeutic targets for lung cancer. Expert

Opin Ther Targets, 2010, 14(10):1005-1008.

[7]Wang JJ, Bai Y, Hou AJ, et al. Study on miRNA expression profiling

in the peripheral blood cells with non-small cell lung cancer. J Fudan Univ (Nat Sci), 2011, 50(3):302-312. (in Chinese)

王菁菁, 白云, 侯安继, 等. 非小细胞肺癌外周有核细胞miRNA

表达特点研究. 复旦学报(自然科学版), 2011, 50(3):302-312.

[8]Boutros PC, Lau SK, Pintilie M, et al. Prognostic gene signatures for

non-small-cell lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(8): 2824-2828.

[9]Roepman P, Jassem J, Smit EF, et al. An immune response enriched

72-gene prognostic profile for early-stage non-small-cell lung cancer.

Clin Cancer Res, 2009, 15(1):284-290.

[10]Yu SL, Chen HY, Chang GC, et al. MicroRNA signature predicts

survival and relapse in lung cancer. Cancer Cell, 2008, 13(1):48-57. [11]Yanaihara N, Caplen N, Bowman E, et al. Unique microRNA

molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell, 2006, 9(3):189-198.

[12]Xiong XM, Liu Y. Progressions on researches on miRNA in the

diagnosis and treatment of lung cancer. J Practical Med, 2011, 27(24): 4358-4360. (in Chinese)

熊新明, 刘英. MiRNA在肺癌诊断和治疗中的研究进展. 实用医

学杂志, 2011, 27(24):4358-4360.

[13]Lee Y, Jeon K, Lee JT, et al. MicroRNA maturation: stepwise

proeessing and subcellular localization. EMBO J, 2002, 21(17):4663- 4670.

[14]Negrini M, Ferracin M, Sabbioni S, et al. MicroRNAs in human

cancer: from research to therapy. J Cell Sci, 2007, 120(Pt 11): 1833-1840.

[15]Simón-Mateo C, García JA. MicroRNA-guided processing impairs

Plum pox virus replication, but the virus readily evolves to escape this silencing mechanism. J Virol, 2006, 80(5):2429-2436.

[16]Chen CZ, Li L, Lodish HF, et al. MicroRNAs modulate hematopoietic

lineage differentiation. Science, 2004, 303(5654):83-86.

[17]Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M, et al. Frequent deletions and

down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at l3ql4 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Aead Sci U S A, 2002, 99(24):15524-15529.

[18]Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify

human cancers. Nature, 2005, 435(7043):834-838.

[19]Calin GA, Liu CG, Sevignani C, et al. MicroRNA profiling reveals

distinct signatures in B cell chronic lymphocytic leukemias. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(32):11755-11760.

[20]Lu SH. Discovery and validation of miRNA biomarkers in tissue and

plasma of the patients with different types of lung cancer. Shanghai: Fudan University, 2010. (in Chinese)

卢韶华. 肺癌患者组织及血浆miRNA肿瘤标记物的发现及验证.

上海: 复旦大学, 2010.

[21]Meylan E, Dooley AL, Feldser DM, et al. Requirement for

NF-kappaB signalling in a mouse model of lung adenocarcinoma.

Nature, 2009, 462(7269):104-107.

[22]Ma ZL, Jin YX. miRNA and lung cancer. Chem Life, 2010, 30(4):

509-513. (in Chinese)

马中良, 金由辛. 微RNA与肺癌. 生命的化学, 2010, 30(4):509- 513.

[23]Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key

pathways in lung adenocarcinoma. Nature, 2008, 455(7216):1069- 1075.

[24]Toyota M, Suzuki H, Sasaki Y, et al. Epigenetic silencing of

microRNA-34b/c and B-cell translocation gene 4 is associated with CpG island methylation in colorectal cancer. Cancer Res, 2008, 68(11): 4123-4132.

[25]Sun G, Yan J, Noltner K, et al. SNPs in human miRNA genes affect

biogenesis and function. RNA, 2009, 15(9):1640-1651.

[26]Chin LJ, Ratner E, Leng S, et al. A SNP in a let-7 microRNA

complementary site in the KRAS 3' untranslated region increases non-small cell lung cancer risk. Cancer Res, 2008, 68(20):8535-8540. [27]Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify

human cancels. Nature, 2005, 435(7043):834-838.

[28]Chen X, Ba Y, Ma L, et al. Characterization of microRNAs in serum:

a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases.

Cell Res, 2008, 19(10):997-1006.

[29]Arroyo JD, Chevillet JR, Kroh EM, et al. Argonaute2 complexes carry

a population of circulating microRNAs independent of vesicles in

human plasma. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(12):5003-5008. [30]Taylor DD, Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumor-derived

exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2008, 110(1):13-21.

[31]Shi M, Qiu XM, Fan H. Progress on the clinical application of the

detection of plasma miRNA in tumor. J Southeast Univ (Med Ed), 2012, 31(1):122-125. (in Chinese)

石明, 仇雪梅, 樊红. 血浆miRNA检测在肿瘤临床应用的研究进

展. 东南大学学报(医学版), 2012, 31(1):122-125.

[32]Chen X, Ba Y, Ma L, et al. Characterization of microRNAs in serum:

a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases.

Cell Res, 2008, 18(10):997-1006.

[33]Jeong HC, Kim EK, Lee JH, et al. Aberrant expression of let-7a

miRNA in the blood of non-small cell lung cancer patients. Mol Med Report, 2011, 4(2):383-387.

[34]Zhu W, Liu X, He J, et al. Overexpression of members of the

microRNA-183 family is a risk factor for lung cancer: a case control study. BMC Cancer, 2011, 11:393.

[35]Zheng D, Haddadin S, Wang Y, et al. Plasma microRNAs as novel

biomarkers for early detection of lung cancer. Int J Clin Exp Pathol, 2011, 4(6):575-586.

[36]Tai YH, Zhang F, Zhang T. Circulating miRNA profiles may serve as

biomarkers for early diagnosis, prediction of prognosis, and treatment determination in lung cancer. Prog Mod Biomed, 2012, 12(12):2389- 2390, 2396. (in Chinese)

邰运恒, 张峰, 张涛. 循环miRNA表达谱在肺癌早期诊断、判断

预后和指导化疗中的应用. 现代生物医学进展, 2012, 12(12):2389- 2390, 2396.

[37]Takamizawa J, Konishi H, Yanagisawa K, et al. Reduced expression

of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. Cancer Res, 2004, 64(11):3753- 3756.

[38]Markou A, Tsaroucha EG, Kaklamanis L, et al. Prognostic value of

mature microRNA-21 and microRNA-205 overexpression in non-small cell lung cancer by quantitative real-time RT-PCR. Clin Chem, 2008, 54(10):1696-1704.

[39]Wang ZX, Bian HB, Wang JR, et al. Prognostic significance of serum

miRNA-21 expression in human non-small cell lung cancer. J Surg Oncol, 2011, 104(7):847-851.

[40]Wei J, Gao W, Zhu CJ, et al. Identification of plasma microRNA-21 as

a biomarker for early detection and chemosensitivity of non-small cell

lung cancer. Chin J Cancer, 2011, 30(6):407-414.

[41]Wang H, Weng GX, Chen ZQ, et al. Variasions and significance of the

expression of miR-106a in early NSCLC tissues. Shandong Med J, 2010, 50(22):51-52. (in Chinese)

王欢, 翁国星, 陈智群, 等. 早期非小细胞肺癌组织中miR-106a的

表达变化及意义. 山东医药, 2010, 50(22):51-52.

[42]Kossenkov A V, Vachani A, Chang C, et al. Resection of non-small cell

lung cancers reverses tumor-induced gene expression changes in the peripheral immune system. Clin Cancer Res, 2011, 17(18):5867-5877.

[43]Mallick R, Patnaik SK, Yendamuri S. MicroRNAs and lung cancer:

Biology and applications in diagnosis and prognosis. J Carcinog, 2010,

9.

[44]Zhang JG, Wang JJ, Zhao F, et al. MicroRNA-21 (miR-21) represses

tumor suppressor PTEN and promotes growth and invasion in non-small cell lung cancer (NSCLC). Clin Chim Acta, 2010, 411(11-12):846-852.

[45]Iorio MV, Ferracin M, Liu CG, et al. MicroRNA gene expression

deregulation in human breast cancer. Cancer Res, 2005, 65(16): 7065-7070.

[46]Lee YS, Dutta A. The tumor suppressor microRNA let-7 represses the

HMGA2 oncogene. Genes Dev, 2007, 21(9):1025-1030.

[47]Wang G, Mao W, Zheng S. MicroRNA-183 regulates Ezrin expression

in lung cancer cells. FEBS Lett, 2008, 582(25-26):3663-3668.

[48]Nasser MW, Datta J, Nuovo G, et al. Down-regulation of

micro-RNA-1(miR-1) in lung cancer. Suppression of tumorigenic property of lung cancer cells and their sensitization to doxorubicin-induced apoptosis by miR-1. Biol Chem, 2008, 283(48): 33394-33405.

[49]Zhang HH, Zhang F, Zhang T. The regulatory mechanisms of miRNA

in lung cancer metastasis. Chem Life, 2011, 31(4):519-522. (in Chinese)

张海华, 张峰, 张涛. 微RNA调节肺癌转移的分子机制. 生命的

化学, 2011, 31(4):519-522.

[50]Korpal M, Lee ES, Hu G, et al. The miR-200 family inhibits

epithelial-mesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of E-cadherin transcriptiona1repressors ZEB1 and ZEB2.

J Biol Chem, 2008, 283(22):14910-14914.

[51]Gebeshuber CA, Zatloukal K, Martinez J. miR-29a suppresses

tristetraprolin, which is a regulator of epithelial polarity and metastasis.

EMBO Rep, 2009, 10(4):400-405.

[52]Cao Q, Yu J, Dhanasekaran SM, et al. Repression of E-cadherin by the

polycomb group protein EZH2 in cancer. Oncogene, 2008, 27(58): 7274-7284.

[53]Wang G, Mao W, Zheng S. MicroRNA-183 regulates Ezrin expression

in lung cancer cells. FEBS Lett, 2008, 582(25-26):3663-3668.

[54]Gregory PA, Bert AG, Paterson EL, et al. The miR-200 family and

miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1. Nat Cell Biol, 2008, 10(5):593-601.

[55]Park SM, Gaur AB, Lengyel E, et al. The miR-200 family determines

the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cad herin repressors ZEB1 and ZEB2. Genes Dev, 2009, 23(11):894-907. [56]Kumar MS, Erkeland SJ, Pester RE, et al. Suppression of non-small

cell lung tumor development by thelet-7 microRNA family. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(10):3903-3908.

[57]Elyakim E, Sitbon E, Faerman A, et al. hsa-miR-191 is a candidate

oncogene target for hepatocellular carcinoma therapy. Cancer Res 2010, 70(20):8077-8087.

[58]Chan JA , Krichevsky AM, Kosik KS, et al. MicroRNA-21 is an

antiapoptotic factor in human glioblastoma cells. Cancer Res, 2005, 65(7):6029-6033.

[59]Zhang Q, Li T, Zhou KY. MiR-223 and malignant tumor. Guangdong

Med J, 2012, 33(16):2524-2526. (in Chinese)

张勤, 李涛, 周克元. miR-223与恶性肿瘤. 广东医学, 2012, 33(16): 2524-2526.

[60]Lu X, Sun J, Gao W, et al. Analysis of microRNAs in drug-resistant

NSCLC cell line A549/DDP. Chin J Cancer Prev Treat, 2010, 17(9): 659-663. (in Chinese)

陆晓, 孙婧, 高雯, 等. 非小细胞肺癌耐药细胞株A549/DDP中microRNA表达的初步研究. 中华肿瘤防治杂志, 2010, 17(9):659- 663.

[61]Galluzzi L, Morselli E, Vitale I, et al. miR-181a and miR-630 regulate

cisplatin-induced cancer cell death. Cancer Res, 2010, 70(5):1793- 1803.

[62]Li YJ, Sun Q, Yue Z, et al. Expression changes of miR-16 and bcl-2 in

A549 cells treated with cisplatin. Cancer Res Prev Treat, 2011, 38(11): 1224-1227. (in Chinese)

李有杰, 孙强, 岳真, 等. 顺铂致A549细胞miR-16与bcl-2表达的变化. 肿瘤防治研究, 2011, 38(11):1224-1227.

[63]Zheng Y, Yin L, Chen H, et al. miR-376a suppresses proliferation and

induces apoptosis in hepatocellular carcinoma. FEBS Lett, 2012, 586(16):2396-2403.

[64]Yang Y, Wu J, Guan H, et al. MiR-136 promotes apoptosis of glioma

cells by targeting AEG-1 and Bcl-2. FEBS Lett, 2012, 586(20):3608- 3612.

[65]Du L, Subauste MC, DeSevo C, et al. miR-337-3p and its targets

STAT3 and RAP1A modulate taxane sensitivity in non-small cell lung cancers. PLoS One, 2012, 7(6):e39167.

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断 Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30 小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。 一、SCLC分类的历史教训 自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。 二、SCLC组织学特征 光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品

非小细胞肺癌治疗现状及进展

非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。

肺癌干细胞的研究进展

肺癌干细胞的研究进展 摘要: 肿瘤起源于干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤转移、复发的根源。肺癌肿瘤干细胞研究相对滞后，目前为止尚未能获得公认的肺癌肿瘤干细胞数据，但动物实验模型提示肺癌肿瘤干细胞的存在。应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞，针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 关键词:肺癌；肿瘤干细胞；支气管肺泡干细胞 Abstract: Tumors come of stem cells,cancer stem are the source of metastasis and recurrent of tumors.The reseaches of lung cancer stem cells relatively fall behind and have not got received data about lung cancer stem cells,but animal experiment models indicate the existence of lung cancer stem https://www.wendangku.net/doc/af7628931.html,e flow cytometer can separate bronchioalveolar stem cells,the treatment to aim directly at lung cancer stem cells may be the new strategy of lung cancer heal. Key words: lung cancer: cancer stem: bronchioalveolar stem cell

目录 摘要 (1) 关键词 (1) Abstract (1) Key word (1) 前言 (1) 1肿瘤干细胞 (1) 1.1干细胞和肿瘤干细胞 (1) 1.2肿干细胞 (2) 2肺癌干细胞 (2) 2.1肺癌干细胞的研究现状 (2) 2.2肺癌干细胞的分选方法 (2) 2.3 肺癌干细胞的鉴别方法 (3) 3肺癌干细胞的研究意义及展望 (3) 参考文献 (4)

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.wendangku.net/doc/af7628931.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.wendangku.net/doc/af7628931.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

肺癌干细胞的研究现状

肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院

非小细胞肺癌的化疗药物及化疗方案

非小细胞肺癌占了肺癌的大多数，和小细胞癌相比其特点是癌细胞生长分裂速度较慢，扩散转移相对较晚。因化疗是临床治疗非小细胞肺癌的一线方案，也是绝大多数非小细胞肺癌患者治疗方案的必然选择，所以药代邮重点将非小细胞肺癌的化疗药物及治疗方案详细介绍一下。 非小细胞癌的化疗药物 一、传统肺小细胞癌化疗药物 （1）顺铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺等药物单药有效率在15%左右， （2）阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、足叶乙甙、足叶噻吩甙、长春新碱、长春花碱、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物，单药有效率均小于10%， 上述药物与顺铂联合化疗方案的有效率为30%左右，中数生存期约6个月，1年生存率20%到30%。由于顺铂（DDP）为主的化疗有改善生存期的疗效，故至今顺铂仍为晚期非小细胞肺癌首选药物之一。 二、新上市的非小细胞癌化疗药物 泰素、泰素帝、去甲长春花碱、健择、拓扑替康及依立替康的单药有效率约20%。且毒副反应相对较低。 这些新药的上市改变了人们对非小细胞肺癌是化疗不敏感肿瘤的观念。如多组临床报道健择的单药治疗与顺铂加足叶乙甙联合方案相比有效率、缓解率及生存期均无差别，但毒副作用远远低于顺铂联合足叶乙甙。 顺铂仍是最有效的治疗晚期非小细胞肺癌药物 由于顺铂仍为最有效的治疗晚期非小细胞肺癌的一线药物，顺铂与上述新药均有协同作用，临床上以顺铂为基础联合上述一种新药的联合治疗方案有效率约为40%，一年生存率为30%到40%，已成为目前一线治疗的标准方案，明显改变了非小细胞肺癌的化疗状况。 非小细胞癌化疗药用药共识 针对非小细胞肺癌晚期的一线治疗，对于化疗药的选择，目前已达成以下共识： （1）两药含铂方案治疗体力评分佳的非小细胞肺癌晚期，能够延长患者生存期，改善其生活质量。 （2）第三代新药方案相较老药方案为佳。 （3）具有较佳PS评分的老年非小细胞肺癌晚期患者接受化疗是安全的。 （4）化疗的临床效益在PS2的非小细胞肺癌晚期患者中中尚不明确。 特别注意：多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究和荟萃分析均表明，新药两药含铂方案一线治疗非小细胞肺癌晚期的治疗效果相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。 合理用药更为关键 肺癌化疗新药共同的缺点是价格过于昂贵，给相当一部分患者带来了沉重的经济负担。因此对其合理使用越显重要。另外，患者亦不必超出自己经济承受能力而过于追求使用这些昂贵的新药，因为一些老药组成的方案有成熟的经验，仍可为病人带来良好的效果。如顺铂、足叶乙甙或异环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等的联合方案仍是目前有效的常用治疗方案。

国内近期干细胞研究进展

干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期

干细胞及其研究进展

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 干细胞及其研究进展 1 干细胞及其研究进展姓名： 曹晶晶导师： 邓锦波专业: 神经生物学学号： 104753130913 2 干细胞及其研究进展摘要： 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定 条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意 义和临床应用价值。 近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理 论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金 森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大 的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。 关键词： 干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理 争议；正文： 1. 干细胞在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发 育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。 在成体细胞中，大部分高度分化的细胞则失去了再分化的能力， 而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复 再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。 1 / 17

在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。 这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。 干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。 2. 干细胞的研究历史干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家 James E. Till 和 Ernest A. McCulloch 发现并命名造血干细胞之后。 60 年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞； 1968 年，Edwards 和 Bavister 在体外获得了第一个人卵子； 1978 年，第一个试管婴儿 Louise Brown 在英国诞生。 1981 年， Evan, Kaufman 和 Martin 从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠 ES 细胞，建立了小鼠干细胞体外培养条件，将干细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。 1984-1988 年， Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系 Tera-2 中产生出多能的、克隆化的胚胎癌细胞，克隆的干细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元细胞和其他类型的细胞。 1992年， Reynolds和Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。 1996年，轰动世界的polly羊诞生，引发了干细胞研究的热潮。

非小细胞肺癌治疗进展综述

非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除

非小细胞肺癌一线二线化疗

治疗非小细胞肺癌的一线化疗方案 治疗非小细胞肺癌的一线化疗方案仍然是:NP方案(长春瑞宾+顺铂或卡铂)、GP方案(双氟胞苷+顺铂或卡铂)、TP方案(紫杉醇+顺铂或卡铂,多西紫杉醇+顺铂或卡铂). 于这些方案中都含有铂类,铂类的副作用主要是胃肠道反应、肾脏毒性；卡铂的胃肠道毒性比顺铂轻，应用时不需要水化，但是骨髓抑制重于顺铂。 长春瑞宾的主要毒性是神经毒性、脉管炎；双氟胞苷的主要毒性是骨髓抑制；紫杉醇和多西紫杉醇的主要毒性是骨髓抑制、脱发、过敏反应。当与铂类组成方案时，两种药物都存在的毒性可能相加。 这三种化疗方案的有效率在30-40%左右，其中含有紫杉类的略高一些，NP和GP相差不多，他们之间的差别没有统计学意义。对于晚期患者都可以延长患者的生存期，中位生存期（50%的患者生存时间超过的时间）9-14个月，超过此时间的患者可能是正好9-14个月，可能1.5年、2年、3年、5年......不等。 三个方案之间没有交叉耐药，也就是说先用那一种都可以，这种耐药了可以选用另一种。 三种方案的价格NP最低，其次是GP，最高是TP。 患者具体应用那个化疗方案，应该与肿瘤科医生协商，切不可自行应用或听从非肿瘤科医生的建议，因为化疗除外毒性反应，其方案中每种药物应用时间顺序对毒性反应和疗效是用影响的。 何为非小细胞肺癌的一线、二线化疗。 石远凯：非小细胞肺癌分为两类，一类是可以手术切除的，一类是不能手术切除的。手术切除的病人要根据病期决定是否进行术后化疗，清除不能手术的微 小病变或者残留的病变。对于不能手术切除的病人主要是化疗和分子靶向治疗， 一般现在首选是化疗。 常常讲的几线是学术上的用语，不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。这个化疗方案用完之后病人有效，但是一段时间后疾病又复发进展了， 再用的化疗方案就是二线化疗方案。第二个化疗方案肯定和第一个化疗方案不一 样，基本就是这样一个概念。二线方案如果没效，可以再选择第三个方案，这第 三个方案就是三线化疗方案。 现在一线的化疗方案可以选择的药物还是很多的，主要是含有铂类药物的两药化疗方案。铂类主要是指顺铂或卡铂中的一种，另外可选择的药物就是90年代 中期以后新的应用到临床的不同作用机制的药物，比如紫杉类的药物紫杉醇，吉 西他滨和长春瑞滨，选这三类药物中的一种和一个铂类药物联合，组成一线化疗 方案。这几种联合方案在病人肿瘤缓解的情况、控制情况，疾病被控制的时间、 生存情况等基本都差不多。唯一的区别就是这三类药物的毒副反应不一样，有的 药物骨髓移植比较厉害，有的药物神经毒性相对厉害一点，还有顺铂消化道反应 比较厉害一点。不同的病人根据身体情况选择不同的药物组合进行一线治疗。 二线治疗现在国际上公认的有两个化疗药，一个是多西他赛，还有一个是培