药物应用的药动学基础
药物应用的药动学基础
一、单室模型
#公式1、2：
单剂量静注
lnC＝－kt＋lnC0
QIAN：单剂静注是基础，e变对数找ln
#公式3、4：
单剂量-静滴
k0-滴注速度
稳态血药浓度（坪浓度、C SS）
单室模型静脉注射C－t图
QIAN：静滴速度找k0，稳态浓度双S
达稳态血药浓度的分数（达坪分数、fss）
f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值
t＝－3.32t1/2lg（1－fss）
达到稳态某一分数fss所需要的时间与药物的t1/2成正比，t1/2越短，达到稳态的时间越快；而与滴注速度k0的快慢完全无关
补充：
n＝-3.32lg（1-fss），n为半衰期的个数
n＝1 →50%
n＝3.32 →90%
n＝6.64 →99%
n＝10 →99.9%
#公式5：
单剂量－血管外
F：吸收系数
吸收量占给药剂量的分数
单次口服给药后的血药浓度时间曲线
达峰时间：t max
峰浓度：C max
C－t曲线下面积：AUC
二、双室模型
混杂参数——
A、B：经验常数
α：分布速度常数、快处置速度常数
β：消除速度常数、慢处置速度常数
α、β：描述两个指数项即分布项和消除项的特征
QIAN：双室模型AB杂
中央消除下标10
三、多剂量给药
固定剂量、固定给药间隔是临床最常用的给药方案。这种给药方法，血药浓度和体内药量是波动的。第二次给药前体内的药物尚未被完全清除，所以后一次给药使体内的药量在前一次的基础上逐渐累积，血药浓度逐渐升高。随着给药次数的不断增加，血药浓度几乎不再升高，而是恒定在一定的水平上随每次给
药作周期性的变化。血药浓度达到稳态其主要有三个特征性参数，即稳态最大血药浓度、稳态最小
血药浓度和稳态血药浓度的波动范围（简称坪幅）。
#公式7－10：多剂量给药（重复给药）
QIAN：多剂量需重复，间隔给药找τ值
既不是与的算术平均值，也不是其几何平均值，仅代表与之间的某一血药浓度值。系指血药浓度达到稳态后，在一个给药间隔时间τ内，药-时曲线下面积除以τ得的商。
药物治疗时，总是希望将平均稳态血药浓度调整到安全有效的治疗浓度范围内。
因此，可根据的计算公式，选定τ调整X0，或选定X0调整τ，由此进行给药方案设计。由设计给药方案的局限性是不能说明血药水平波动的情况。
临床常常需要知道经过多少次给药、经过多少时间（或多少个半衰期）体内的血药浓度才能接近或达到稳态。因此与前述的静脉滴注相似，要估算达到稳态的程度可引入达坪分数（f ss）的概念。通过公式推导，通常可以认为给药7个半衰期后，体内的药物浓度约达到稳态的99%。
多剂量给药之蓄积、血药浓度波动
①体内药量的蓄积
蓄积系数R与k和τ有关
τ越小，蓄积程度越大
半衰期大，易蓄积
②血药浓度波动程度
波动度DF
多剂量给药后，血药浓度总是在一定的范围内波动。对于那些安全有效浓度范围很窄的药物，若血药浓度波动太大，则易引起中毒。药物消除越快，给药频率越慢，波动度越大。
总结：隔室模型
这些年我们一直在追的公式
QIAN药动学经典公式总结：
单剂静注是基础，e变对数找ln 静滴速度找k0，稳态浓度双S
血管外需吸收，参数F是关键
双室模型AB杂，中央消除下标10 多剂量需重复，间隔给药找τ值
A.C max
B.t1/2
C.AUC
D.MRT
E.
1.平均稳态血药浓度是
『正确答案』E
2.平均滞留时间是
『正确答案』D
A.
B.
C.C＝－kt＋C0
D.lnC＝－kt＋lnC0
E.
1.双室模型静脉注射给药血药浓度－时间关系式的方程为
『正确答案』A
2.单室模型血管外给药血药浓度－时间关系式的方程为
『正确答案』B
1.单室静脉滴注给药过程中，稳态血药浓度的计算公式是
『正确答案』B
2.药物在体内的平均滞留时间的计算公式是
『正确答案』A
四、非线性药动学
（酶、载体参与时出现饱和，速度与浓度不成正比）
非线性药动学主要由酶或载体饱和所致，故可采用表示酶动力学过程的米氏方程拟合动力学过程。
C：血药浓度
V m：药物体内消除的理论最大速率
K m：米氏常数，反映酶或载体系统的催化或转运能力
K m不是消除常数，而是酶动力学的一个混合速率常数，是指药物体内的消除速率为V m一半时的血药浓度。
A：关于线性药物动力学的说法，错误的是
A.单室模型静脉注射给药，lgC对t作图，得到直线的斜率为负值
B.单室模型静脉滴注给药，在滴注开始时可以静注一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到或接近稳态浓度
C.单室模型口服给药，在血药浓度达峰瞬间，吸收速度等于消除速度
D.多剂量给药，血药浓度波动与药物半衰期、给药间隔时间有关
E.多剂量给药，相同给药间隔下，半衰期短的药物容易蓄积
『正确答案』E
五、给药方案设计
1.一般原则——安全、有效、经济
2.基本要求：除应考虑文献资料提供的有效血药浓度范围外，还应充分考虑血药浓度影响因素，如因年龄、性别、疾病状态、遗传因素等不同导致的患者之间的差异，具体情况具体分析。
3.血药浓度监测，实现个体化给药
治疗窗窄的药物，要求血药浓度波动范围控制在最低中毒浓度与最低有效浓度之间; 治疗剂量即表现出非线性药动学特征的药物，给药剂量微小变化可能导致血药浓度的较大差异，甚至产生严重的毒副作用；对于生理活性很强的药物，患者体内个体差异导致血药浓度水平的显著改变，则极易引起严重的不良后果。
4.影响因素
①药效学因素：药物对机体的作用——药物的效应和毒性
②药动学因素：人体对所用药物制剂的作用——吸收、分布、代谢、排泄
③患者自身的生理因素及病理状态
④患者的心理因素——对医师的信赖程度、用药的依从性等
5.基本步骤
①选择最佳给药途径和药物制剂
②确定期望的血药浓度
③确定必要的药动学参数
④计算、确定初步的给药方案
⑤试用方案并进行方案调整
6.根据药动学参数设计给药时间
临床上可根据药物的t1/2来确定适当的给药间隔时间（或每日的给药次数），预计连续用药时血浆药物浓度达到相对稳定的时间及停药后药物从体内消除的时间。一般情况下，代谢快、排泄快的药物t1/2短，而代谢慢、排泄慢的药物t1/2较长。多数药物的t1/2通过查阅文献资料可获得。
7.根据药动学参数设计给药剂量
①静滴给药，为了在短时间内使血药浓度接近稳态浓度
（1）常规静脉滴注以前先静脉注射一个负荷剂量X负荷，使血药浓度能够迅速达到或接近稳态血药浓度Css。
X负荷＝C ss·V＝k0/k
（2）常规静脉滴注以前先快速滴注一个负荷剂量，先以速度k1快速滴注T时间，使血药浓度迅速达到或接近稳态浓度，然后再按常规速度k0滴注。只要知道药物的消除速率常数k，根据预先设定的k0和T，就能确定快速滴注的速度k1。
k1＝k0/（1-e-kT）
②口服多剂量给药
到达稳态血药浓度需要一定的时间，而稳态血药浓度往往就设置为治疗浓度。如果按正常方案治疗，可能在治疗初期的很长一段时间内都没有疗效，特别是半衰期较长的药物，不利于临床疗效的迅速发挥。为了尽快达到有效血药浓度，临床治疗中常常在首次给药（首剂）时加大剂量，使血药浓度在短时间内达到期望值。此后，以适当的剂量维持血药浓度在稳态范围内。这种首剂给予的较大剂量称为负荷剂量。计
算可知当τ＝
t1/2时，给予2倍维持剂量的负荷剂量后即可达到最小稳态浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，即可维持血药浓度不低于最小稳态浓度。
A：关于单室静脉滴注给药的错误表述是
A.k0是零级滴注速度
B.稳态血药浓度C ss与滴注速度k0成正比
C.稳态时体内药量或血药浓度恒定不变
D.欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注3.32个半衰期
E.静滴前同时静注一个负荷剂量，可使血药浓度一开始就达稳态
『正确答案』D
静脉滴注给药方案设计实例
体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V＝1.7L/kg，消除速率常数k＝0.46h－1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。
解：
负荷剂量X0＝C0V
＝2×1.7×75＝255（mg）
静滴速率k0＝C ss kV
＝2×0.46×1.7×75＝117.3（mg/h）
六、个体化给药
1.治疗指数小，治疗剂量表现出非线性药动学特征——血药浓度波动需在安全范围内
2.测定血药浓度，计算参数，制定安全有效方案
3.方法：wagner法、一点法、重复一点法
4.肾功减退患者
药物主要经肾排泄时，肾清除率Cl r与肌酐清除率Cl cr成正比，根据患者肾功，预测Cl、k，调整剂量或τ
成年男性Cl cr＝（140－年龄）×体重/（72×Scr）
成年女性＝男性×0.85
七、治疗药物监测（TDM）
治疗药物监测临床意义
①指导临床合理用药、提高治疗水平
②确定合并用药的原则
③药物过量中毒的诊断
④医疗差错或事故的鉴定依据
⑤评价患者用药依从性
A：治疗药物监测的目的是保证药物治疗的有效性和安全性，在血药浓度、效应关系已经确立的前提下，不需要进行血药浓度监测的有
A.治疗指数小，毒性反应大的药物
B.一般抗高血压药物
C.在体内容易蓄积而发生毒性反应的药物
D.合并用药易出现异常反应的药物
E.个体差异很大的药物
『正确答案』B