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恶性血液病细胞核因子кB活化及其机制研究进展

文章编号(A rticle I D):1009-2137(2005)03-0518-06?综述?恶性血液病细胞核因子кB活化及其机制研究进展

王光平,齐振华,陈方平

中南大学湘雅医院血液科,长沙410008

摘要核因子kappa B(NF2κB)在炎症反应、免疫应答、胚胎发育、细胞增殖与凋亡、细胞周期调控以及肿瘤的发生与发展中起着非常重要的作用。近几年的研究显示,NF2κB与恶性血液病如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的发生关系密切。目前,恶性血液病细胞NF2κB的活化及其机制的研究已日益受到人们的关注,本文就近几年此方面的有关进展作简要的综述。

关键词恶性血液病;NF2κB;细胞凋亡

中图分类号 R733.7文献标识码 A

Advances of Study on Acti va ti on of Nuclear FactorкB i n He ma tolog i ca l M a li gnanc i es and Its M echan is m———Revie w

WAN G Guang2P ing,Q I Zhen2Hua,CHEN Fang2P ing

D epart m ant of He m atology,X iangya Hospilal,Central South U niversity,Changsha410008,China

Abstract The nuclear fact or kappa B(NF2κB)p lays a crucial r ole in infla mmat ory,i m mune res ponse,e mbryo devel2 opment,cell p r oliferati on and apop t osis,cell cycle contr ol as well as tu morgenesis.I n recent years,a variety of investiga2 ti ons have de monstrated that NF2κB was cl osely ass ociated with the pathogenesis of hemat ol ogical malignancies such as leu2 ke m ia,ly mphoma and multi p le myel oma.Nowadays,increasingly attenti on has been paid t o the studies on the activati on and its mechanis m of NF2κB in the he mat ogenic malignancies.S o that,in this article,p r ogress on these as pects is re2 vie wed.

Key words hemat ogenic malignancy;NF2κB;apop t osis

J Exp He m atol2005;13(3):518-523

NF2κB是细胞核内重要的转录因子,不仅在实体瘤细胞增殖、转化和肿瘤的发展中起着非常重要的作用,而且与血液系统肿瘤密切相关。例如,bcr/abl 介导的细胞转化需要NF2κB的参与[1,2],急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和霍奇金淋巴瘤(HD)细胞等均具有持续活化的NF2κB[3-5]。NF2κB活化后,不仅可以调节与细胞生长和增殖相关基因的表达,更重要的是,它还可上调凋亡抗性分子如c I A P1、c I A P2、T RAF1和TRAF2等基因的表达,从而使肿瘤细胞逃避凋亡,成为肿瘤细胞生存的关键因素。相反,抑制NF2кB活性,则能诱导细胞凋亡,抑制肿瘤的生长。因此,研究血液病,特别是研究恶性血液病NF2κB的活化及其机制对揭示恶性血液病的发病机理以及寻找治疗恶性血液病新的靶分子具有重要意义。

NF2кB的种类与结构

1986年,人类发现免疫球蛋白kappa轻链在B淋巴细胞转录时必须有一种因子的参与,并将它命名为NF2кB。NF2кB是由两种相同或不同的亚单位组成的同或异二聚体,根据其C2末端组成的不同可以分为两大类:一类包括NF2кB1(p50/105)和NF2кB2 (p52/100)。其中,p105和p100分别为p50和p52的前体。另一类含有Rel A(p65)、Rel B和c2Rel。在NF2кB中,p50/p65二聚体是最早发现并且视为细胞内最主要的一种,也就是通常所讲的NF2кB。在结构上,这5种不同亚单位的N2末端都存在一个高度保守的Rel同源结构域(Rel homol ogy domain, RHD)。RHD由约300个氨基酸组成,内含二聚体形成、与DNA和NF2кB抑制蛋白结合以及细胞核定位的序列。另外,在Rel A和c2Rel的羧基末端还含有反式活化区域,能够反式激活靶基因的转录。

通讯作者:王光平,副研究员.电话:(0731)4327214.E2mail:guang2 p ing w@hot m https://www.wendangku.net/doc/a98686617.html,

2004-05-31收稿;2004-12-21接受

?中国实验血液学杂志　Journal of Experi m ental He m atology2004;13(3):518-523

NF2кB的活化、调控及其功能

静息时,NF2кB通常与其抑制蛋白IкB结合而以无活性的形式位于胞浆中。当细胞受到刺激后,IкB 被其激酶即I KK复合物磷酸化。磷酸化的IкB又快速发生泛蛋白化,即多个泛蛋白分子结合在IкB上。随后,IкB即可被蛋白酶降解,而NF2кB则与IкB解离并暴露出其核定位信号,从而进入细胞核,成为活化的NF2кB。

在高等脊椎动物,IκB包括IκBα、IκBβ、IκBε、IκBγ和bcl3,其中,IκBα是最早被克隆并且研究最清楚的一种抑制蛋白,它含有317个氨基酸,包括含有磷酸化部位的氨基末端区域、中心部位的锚蛋白(ankyrin)重复序列区域和羧基末端的PEST区域。另外,p105和p100也含有ankyrin重复序列,因此时常也被包括在IκB家族内。IκBα被I KK复合物磷酸化的部位为第32和36位的丝氨酸,泛蛋白化的部位为第21和22位的赖氨酸。在大多数细胞,与NF2κB p50/p65二聚体结合的IκB主要为IκBα。

I KK复合物由两个催化亚单位即I KKα和I KKβ以及一个调节亚单位I KKγ组成。I KKα主要是促进B淋巴细胞的成熟、二级淋巴器官的形成和NF2κB2的形成;I KKβ则主要参与促炎因子诱导的I KK的激活;而I KKγ能够稳定复合物或调节I KK 的活性。

引起NF2кB活化的信号有许多,它包括细菌和病毒(如结核杆菌、EB病毒等);细胞因子(如T NF2α、I L21β和I L26等);蛋白酶C活化物(如氟波酯);氧化剂(如过氧化氢等)以及生长因子(如G M2CSF、CSF等)。在这些信号的作用下,通过各种信号传导通路激活NF2кB。另外,蛋白质稳定性的增加可以引起p65活化,Ras、IκBα第42位酪氨酸磷酸化以及p65反式区域活化也可引起NF2κB活化[2,6,7]。

目前已知,有两条途径可反馈调节NF2κB的活化。第一条途径是细胞外的正反馈调节。某些引起NF2κB活化的信号如T NF2α不仅可以引起NF2κB 的活化,而且它又是NF2κB调控的分子并引起最初信号的进一步放大。第二条途径为负反馈调节,即活化的NF2κB也可启动IκB的表达,从而可使NF2κB活性下降。另外,NF2κB可上调I L210,而后者可降低NF2κB的合成。

NF2κB活化后,通过与其靶基因启动子或增强子DNA序列上的кB位点结合并诱导它们的转录而发挥其作用。现已知,NF2κB调控的靶基因有150多种,包括细胞因子、生长因子、凋亡抑制因子和原癌基因等等,NF2κB通过调控这些基因的表达而参与炎症、免疫反应、细胞周期与细胞凋亡的调节以及肿瘤的形成等。

髓系白血病NF2кB的活化及其机制

早期研究显示,AML细胞不仅可以自发表达I L21β和I L26,而且部分AML患者的胞浆中NF2кB易位到细胞核也增加[8],这表明AML患者I L的自发性表达与NF2кB可能存在某种关系。近年研究发现,无论是AML患者的幼稚细胞还是其白血病干细胞(LSC)均存在持续活化或高活性的NF2кB[3,6,9-11], T NF或LPS刺激可使其活性进一步提高[10]。虽然,无论什么亚型的AML患者其LSC均具有持续活化的NF2кB[3]。然而,AML患者幼稚细胞内的NF2кB 活性却与其亚型有关。Bau mgartner等[10]发现,M

4和M

亚型AML患者细胞中的NF2кB活性要显著

高于M

和M

亚型的AML患者。在大多数AML 患者,NF2кB的种类主要为p50和p65亚单位[3,6,9-11],但在少数AML患者还存在Rel B亚单位[10]。

对AML患者细胞以及AML细胞株IκBα的表达和结构研究发现,所有细胞均表达IκBαmRNA并且其IκBαmRNA分子内不存在致病性基因突变[12],即AML细胞NF2кB的持续活化很可能与IκBα基因突变无关。然而,那些高活性NF2кB的白血病细胞中却具有高活性的I KK激酶,但I KK2α和I KK2β蛋白含量并未增加[10]。显然,这些细胞NF2кB的活化与I KK激酶上游信号分子的活化有关。最新研究发现,除了具有持续活化的NF2кB外, AML患者细胞还具有持续的Ras活化、持续的ERK 和PK B激酶磷酸化,并且用P I3激酶(P I3K)、Ras 抑制剂处理后,大多数AML患者细胞NF2кB的DNA结合活性受到抑制,而MEK抑制剂并不能抑制NF2кB的DNA结合活性。同时,Flt3抑制剂对NF2кB DNA结合能力也无影响。这表明AML患者细胞NF2кB持续活化可能与Ras的活化有关,而与Flt3的持续活化无关,并且是通过Ras→P I32K→PK B信号传导通道活化的[6]。另外,由于抗细胞因子抗体如抗G M2CSF和I L26等抗体对AML细胞NF2кB的DNA结合能力无显著影响,因此AML患者NF2кB的活化也并非是由于细胞因子的自发性分泌而引起的[6]。

慢性粒细胞白血病(C ML)是另一种常见的髓系恶性血液病,其发生的机制与BCR2ABL融合癌蛋

恶性血液病细胞核因子кB活化及其机制研究进展

白增强的酪氨酸蛋白激酶活性密切相关。除了参与其它许多信号传导系统外,BCR2ABL蛋白还能够活化NF2кB,而且它所介导的细胞转化也需要NF2кB 的参与[1,2]。最近研究证实,不仅在BCR2ABL转染的细胞中具有持续活化的NF2кB,而且在C ML急变期(C ML2BC)患者的细胞内也可检测到持续活化的NF2кB[7,11],并且与bcr2abl融合基因的类型以及是否用STI571短时(数天)的治疗无关[7]。但是,C ML 慢性期患者却检测不到高活性的NF2кB[11]。另外, bcr2abl的结构对NF2кB的活化也有影响。例如,能够引起激酶失活的第295位氨基酸突变的bcr2abl 突变体能够完全抑制bcr2abl引起的NF2кB活化;而缺乏第177位Tyr自身磷酸化位点但仍保留bcr2abl 寡聚化区域的bcr2abl突变体可引起NF2кB活性显著增加[7]。与AML不同,C ML2BC患者细胞内的NF2кB种类为p65同二聚体,而不含p50亚单位[7]。

研究发现,C ML细胞IκBαmRNA不存在突变[12],而且bcr2abl诱导的NF2кB活化细胞也不存在IκBα蛋白含量的改变,p65mRNA的表达和蛋白质也不改变[7],这表明NF2кB的持续活化与IκBαmRNA突变无关而与p65易位到细胞核增加有关。由于C ML细胞IκBα磷酸化增加,因而p65核易位的增加可能与IκBα丝氨酸磷酸化和降解有关。然而,bcr2abl诱导的NF2кB活化细胞I KKα激酶的活性并不发生变化。因此,IκBα磷酸化和降解可能不是由I KK介导的,而是通过其它的机制。早期研究显示,C ML存在活化Ras突变[7],而Ras诱导的p65核易位可不依赖于I KK和I KK,而是依赖于P AK1[7]。因此,C ML2BC患者NF2кB的活化可能与此途径有关。最近研究报道,bcr2abl转化的细胞MEK激酶1(MEKK1)的表达和活性都增高,而抑制MEKK1的活性可降低NF2кB的活性。这意味着MEKK1可能为bcr2abl作用的下游分子,其诱导的NF2кB活化有可能是通过MEKK1介导的[13]。

淋巴细胞白血病NF2кB的活化及其机制

成人T细胞性白血病(AT L)为发生于成年人外周血T淋巴细胞的一种特殊类型的淋巴细胞恶性疾病。现已证实,人类T2细胞白血病病毒(HT LV21)为AT L 的病因之一,而HT LV21编码的Tax蛋白在AT L的发病中起着重要作用。大量研究显示,HT LV21感染的细胞具有持续活化的NF2кB[14-19]。近年来又发现,AT L患者细胞也具有持续活化的NF2кB[20,21]。在HT LV21感染的细胞,NF2кB的种类为p50/C2 Rel,而从AT L患者新鲜分离的原代培养细胞以及不表达Tax来源于AT L患者的T细胞系(T L2OM1)均为p50/p50和p50/p65两种[20]。A ri m a等[21]报道,急性期AT L患者NF2кB的活性显著增高,而慢性期患者与正常无差别。体外培养时,急性期AT L 患者细胞NF2кB活性呈现时间依赖性增加,其种类为高含量的p50,低水平的p55和p75。同时,C2Rel (编码p85)和NF2кB1(编码p50和p55)、Tax mRNA 的表达都增加。相反,慢性期患者NF2кB的种类为p50,不能体外诱导,C2Rel和NF2кB1mRNA的表达也无显著改变,Tax mRNA的表达也不能诱导。

由于在AT L细胞不能检测到IκBαmRNA的基因突变[12],因而AT L细胞NF2кB的活化可能与IκBαmRNA基因突变无关。有研究认为,HT LV21感染的T细胞持续活化的NF2кB与IκBα磷酸化和蛋白降解以及由于Tax蛋白与IκB激酶引起的IκBβ表达的下调和灭活有关[14-19]。但是,AT L患者细胞Tax的表达往往不显著,除具有高的NF2кB DNA结合活性外,其IκBα的降解也增加,并且不表达Tax的细胞IκBα的降解也增加,这表明不表达Tax的AT L患者细胞高活性NF2кB是通过Tax非依赖性的途径激活的。

除了AT L患者具有持续活化的NF2кB外,大多数儿童ALL患者细胞NF2кB也是处于持续活化状态,其NF2кB的种类为p50/p50和p50/p65[4],而且蛋白酶体抑制剂可使其IкBα的磷酸化增加。因此,儿童ALL患者细胞内NF2кB活化可能与其上游激酶的活化有关,但其详细机制尚不清楚。另外,持续的NF2кB活化也是慢性B淋巴细胞白血病(B2 CLL)的共同特点[22-24],并受细胞因子的调节,如I L24和I L213可增加其活性,而TGF2β则降低其活性,但不受P MA的影响[24]。在B2CLL细胞,I KKα/ I KKβ活性与正常相同[24]。也就是说,B2CLL的NF2кB活化可能不依赖于I KK的活化。另外,B2CLL患者的NF2кB2基因存在重排,其结果是编码产物缺失部分ankyrin区域,从而持续存在于细胞核内[25]。

淋巴瘤NF2кB的活化及其机制

现已知,在HD细胞株以及HD患者都存在持续活

?中国实验血液学杂志　J Exp He m atol2005;13(3)

化的NF2κB,其种类为p50/p65和p50/p50[5,26-30]。

由于部分HD细胞为E BV阳性,因此其持续活化的NF2κB可能是通过这些细胞表达L MP1蛋白,并激活I KK而引起的。但对于E BV阴性的HD细胞而言则主要与IκB基因的突变有关。研究发现,无论是EBV阴性的HD细胞株,还是HD患者均存在IκBα基因突变[29-34]。例如,L2428细胞的IκBαmRNA第893位碱基就发生了C到T的突变,从而形成一个终止密码子,基因组DNA也存在19bp的缺失;K M2H2细胞其IκBαmRNA缺失了第5092641位的核苷酸,基因组DNA存在214bp确的缺失[41],这些缺失的结果产生无功能的蛋白质分子;而HD 患者细胞其IκBαmRNA的第1、4、5外显子也存在1-2个碱基的缺失[34],其结果导致移码突变。最近研究又发现,HD患者以及HD细胞株的IκBε基因也存在突变[35]。如L428细胞的IκBε基因外显子1存在4个碱基的缺失,从而导致移码突变,使翻译提前终止;而在1例HD患者,其IκBε基因内含子1的第5个碱基由G突变成A。内含子5’剪接点头5个碱基的突变会导致剪接错误,而这种错误有可能引起提前终止,产生无功能的蛋白质分子。另外,在HD还存在NF2κB/Rel的基因扩增,这也可能是EBV阴性或无基因突变的HD细胞NF2κB活化的原因之一[36-38]。

在非霍奇金淋巴瘤(NHL)也存在持续活化的NF2κB[39,40],以及NF2кB基因重组[34,40,41]。

多发性骨髓瘤(MM)NF2кB的活化及其机制

目前已知,无论是MM细胞株还是MM患者均具有高活性的NF2кB并受T NF2α的诱导[42-46]。同时,在复发和耐药的MM患者以及一些耐糖皮质激素的MM细胞系也可观察到持续活化的NF2кB[46-48]。已有研究认为,MM细胞NF2кB的持续活化可能与IκBα基因的多态性有关[46,49]。在MM细胞,IκBα基因存在8种多态性变异,其中3种高发于MM患者,而有一些多态性是位于决定IκBα功能的重要部位,它们可引起IκBα与NF2κB结合功能的丧失,从而导致NF2κB活性增加。另外,在MM患者还存在NF2кB基因重组[25,41],如在1名MM患者存在t (7;10)(q34;q24)染色体易位,易位的结果使NFK B2基因编码的ankyrin区域全部缺失。结语

白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤都存在高活性的NF2кB,其种类以及活化的机制也有所不同。然而,引起NF2кB持续活化的详细机制,特别是那些最初的信号分子以及在疾病如C ML和AT L等的急慢性期NF2кB种类和活性不同的原因目前仍不十分清楚,还有待于深入研究。

针对异常活化的NF2кB,研究人员用蛋白酶体抑制剂MG2132处理AML细胞。结果发现,AML细胞发生凋亡并且其在小鼠中的增殖能力也受到抑制,但对正常细胞无影响[3,50]。当用另一种蛋白酶体抑制剂PS2341并联合HAT治疗AT L鼠模型时,动物无病生存长者可达236天,而单用HAT者最长仅为138天[51]。同时,Ⅱ期临床实验显示,193例MM患者对PS2341的反应为35%,其中有7名患者骨髓瘤蛋白消失[52]。另外,NF2кB核易位抑制剂S N250,能诱导MM细胞发生凋亡[42,53]。这些研究表明,特异性抑制NF2кB的活性能够有效诱导细胞凋亡,抑制肿瘤生长。因此,特异性抑制NF2кB活化必将成为靶向治疗白血病、淋巴瘤以及MM等恶性血液病新的手段。

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恶性血液病细胞核因子кB活化及其机制研究进展

2019-重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则

附件1 重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则目录 1前言 (2) 2适用范围 (3) 3概述 (3) 3.1 名词解释 (3) 3.2研究人群 (4) 3.3研究程序 (4) 3.4样本量 (5) 3.5 效价和抑制物检测 (5) 4 rhFⅧ注册/上市前临床试验 (6) 4.1 在≥12岁PTPs受试者中的研究 (6) 4.1.1 药代动力学研究 (6) 4.1.2 确证性临床试验 (7) 4.1.2.1 受试者选择 (7) 4.1.2.2 疗效评价 (8) 4.1.2.3 安全性评价 (10) 4.2 在<12岁PTPs受试者中的研究 (12) 4.3 在PUPs受试者中的研究 (13) 5 rhFⅧ制品的上市后临床试验 (14) 6 rhFⅧ制品生产工艺变更时的临床试验 (15) 7 风险管理计划 (16) 8 参考文献 (17) 附录一 (19) 附录二 (21) —1 —

重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则 1前言血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（Coagulation Factor Ⅷ，F Ⅷ）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突变引起。血友病A的临床表现主要为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。根据患者FⅧ活性水平可将血友病分为轻型（FⅧ水平：5—40 %）、中间型（FⅧ水平：1—5 %）和重型（FⅧ水平：<1 %）。轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。 FⅧ替代治疗是目前血友病A的主要治疗手段，一般首选基因重组FⅧ或者病毒灭活的血源性FⅧ，在无法获得上述产品时可选用血浆冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。FⅧ替代治疗可分为按需治疗和预防性治疗。本指导原则旨在为重组人凝血因子Ⅷ（Recombinant Human Coagulation Factor Ⅷ, rhFⅧ）用于治疗和预防血友病A患者申请上市许可、或已上市产品发生重要生产工艺变更需开展临床试验时提供建议。 —2 —

恶性血液病细胞遗传学检测的标准方法及流程

J Diagn Concepts Pract 2009,Vol.8,No.4 恶性血液病进行细胞遗传学检测的重要性包括常规核型分析和荧光原位杂交（FISH ）分析在内的细胞遗传学检测在恶性血液病的诊治中发挥着越来越重要的作用。①其有助于恶性血液病的诊断、鉴别诊断和分型。2001年世界卫生组织（WHO ）发表了关于淋巴和造血系统肿瘤的新分型，将t(8;21)、t(15;17)、inv(16)和del/t(11q23)作为4种急性髓系白血病（AML ）亚型的诊断标志，以上4种亚型均伴有不同再现性遗传学异常[1]。②其有助于判断恶性血液病患者的预后。如按照核型可将 AML 患者分为低危、中危和高危3个不同的预后等级[2]。③其有助于医师选择合适的治疗方案，特别是在发展针对不同遗传学亚型的个体化靶向治疗中，如费城（Ph ）染色体（+）的慢性髓系白血病（CML ）可采用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗，伴t （15;17）的急性早幼粒细胞白血病（APL ）可采用全反式维甲酸和三氧化二砷治疗。可见，目前细胞遗传学检测已成为恶性血液病诊治中必不可少的重要手段。采用标准的细胞遗传学检测方法的必要性以往，国际上关于细胞遗传学检测的方法缺少一致认可的准则。而最近，欧洲细胞遗传学协作组提出了恶性血液病细胞遗传学检测标准方法的建议[3]。笔者结合多年的实践经验，对其作了必要的修订和补充。只有采用标准的细胞遗传学检测方法，才能既保证检测结果的准确可靠和检查的经济、省时，又可避免不必要的检查和不恰当的治疗。根据恶性血液病的类型采用不同的细胞遗传学检测方法及流程由于恶性血液病的类型不同，其细胞对于培养条件的要求也不相同，且其各自具有不同的特征性遗传学异常，如进行FISH 检测时要求采用不同的探针，故应根据恶性血液病的类型采用不同的细胞遗传学检测标准方案。慢性淋巴细胞白血病（CLL ）、CML 、慢性骨髓增生性疾病（CMPD ）[骨髓增殖性肿瘤（MPN ）]、AML 、急性淋巴细胞白血病（ALL ）、骨髓增生异常综合征（MDS ）、淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM ）的细胞遗传学标准检测方法及流程分别见图1～8。细胞遗传学检测方法中涉及的10个关键问题在细胞遗传学检测中需注意的10个问题。①细胞遗传学检测的标本除CLL 患者可采用外周血细胞外，大多数恶性血液病要求采用骨髓细胞进行检测。只有当患者的外周血白细胞计数＞10000/mm 3，且含有10%以上的幼稚或原始细胞时，方可考虑采用外周血作为检测标本。淋巴瘤患者则应取受累淋巴结作为检测标本，当疾病晚期侵犯骨髓时则可采用骨髓细胞检测。②标本采集量视细胞密度而定，细胞密度越低，则需采集的标本量越多。一般要求·专家来信· 恶性血液病细胞遗传学检测的标准方法及流程薛永权（苏州大学附属第一医院血液科江苏省血液研究所，江苏苏州215006）关键词：恶性血液病；细胞遗传学；诊断中图分类号：R446.11＋3 文献标识码：A 文章编号：1671-2870（2009）04-0390-03 编者按：近期有关专家来信提示本刊，有关论文中涉及恶性血液病细胞遗传学检测方法及结果的描述存在一些错误或不规范之处。为使相关临床医师和科研人员进一步了解和掌握血液病细胞遗传学的检测方法及流程，提高科研及写作能力，我刊特邀请苏州大学附属第一医院血液科、江苏省血液研究所薛永权教授撰写“恶性血液病细胞遗传学检测的标准方法及流程”一文，并予刊出，旨在规范恶性血液病的细胞遗传学检测方法及流程。 390··

CAR-T治疗恶性血液病至今临床数据解读

迄今为止靶向CD19的CAR-T治疗恶性血液病临床试验结果解读摘要靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤患者取得令人瞩目的成果。尽管这CAR修饰的T细胞靶向相同的抗原，其CAR分子设计不同，并且临床研究的关键环节已被研究。目前还不清楚这些差异是否会对临床结果和治疗相关毒性产生影响。在此，我们根据CAR分子设计和制备的不同，回顾了靶向CD19的CAR-T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤患者的临床研究结果，比较这些研究之间的内在局限性并进行概述。引言嵌合抗体受体修饰的自体T细胞在治疗难治性B细胞恶性肿瘤获得了较高的缓解率。CAR是由胞外单链可变区（scFv）抗体衍生物构成的重组受体，与胞内T细胞受体信号域连接，使T细胞独立于HLA 对肿瘤具有特异性。幼稚T细胞的增殖与分化，需要两种特异性抗原肽的相互作用：MHC与T细胞受体结合（第1信号）以及T细胞表面共刺激受体与靶细胞或特定的抗原呈递细胞相应配体相互作用的共刺激信号。已经有数代CAR被开发并进行了临床试验研究。第一代CAR为连接在T细胞受体/CD3复合体的CD3ζ内切域的靶向特异性scFv。第一代CAR-T细胞表现出有限的扩增性和持久性，以及有限的抗肿瘤效应，第二代CAR加入了共刺激分子（如CD28、4-1BB）以提供第二信号，第三代CAR则是串联多个共刺激域。

不同机构构建的靶向CD19的CAR-T细胞在治疗儿童和成人复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL），和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）表现出稳定高效的抗肿瘤效力。各机构产品在CAR的设计、T细胞活化与转导方法以及细胞剂量上有所不同（表1）。此外，异质患者群体CAR-T细胞注射剂量，淋巴细胞删除性化疗方案。在本综述中，我们侧重于一些CD19-CAR-T治疗恶性血液疾病成熟和初步的临床研究，注重临床结果，相关毒性和体内T细胞的持久性，并根据治疗方案的差异对观察到的结果进行分析。 CD19-CAR-T在治疗B细胞恶性血液肿瘤中临床疗效 CD19-CAR-T产品特点，淋巴细胞删除性化疗以及相关的临床结果总结与表1. 靶向CD19 CAR-T细胞治疗成人B-ALL 纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和费雷德记癌症研究中心（FHCRC）公布的CD19-CAR-T治疗成人复发性B-ALL研究数据最多。MSKCC团队在美国血液学会（ASH）公布了他们利用CD28共刺激域（19-28ζ）CAR治疗46例成人患者阶段性成果。患者高风险特点包括≥3次的一线治疗（n=26），接受过异基因造血干细胞移植（alloHSCT,n=18）以及费城染色体阳性（n=14）。T细胞输注前，25例患者具有形态学的疾病负荷（骨髓原始细胞≥5%或髓外浸润），21例患者有微小残留(骨髓原始细胞＜5%)，45例可评估患者中有37例达到或维持形态学完全缓解（CR），36例可评估患者中有30例经流

细胞因子风暴研究进展

细胞因子风暴研究进展细胞因子风暴（英语：Cytokine storm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能类型功能干扰素调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。白介素白细胞增殖和分化，趋化因子控制趋向性，募集白细胞，很多是促炎因子集落刺激因子刺激造血祖细胞增殖和分化肿瘤坏死因子促炎，激活细胞毒素T细胞干扰素（IFNs）是一种细胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原体的先天免疫中起核

硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用

硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶，它能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。硼替佐米对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特异性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。我们将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，PS-341，Velcade）的作用机制、在血液肿瘤的临床应用及其主要不良反应等方面作一评述。 1.抗肿瘤作用机制研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：①对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞癌药物联合应用具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。抗肿瘤作用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录，增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用；抑制蛋白酶体对tBid的降解，tBid诱导Bak 构象改变，促进线粒体细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞，富集p21和p27，诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡。该药物也能够抑制p53的降解，提高p53蛋白的稳定性以及上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录。 2.血液肿瘤的临床应用 2.1.多发性骨髓瘤 2.1.1.临床前研究研究发现：硼替佐米对于化疗敏感或不敏感、地塞米松耐药的多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖均能起来抑制作用。硼替佐米还能够通过NF-κB途径的抑制使得间质细胞分泌的IL-6水平下降，而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。所以该药物可以从MM细胞和骨髓微环境2个方面入手治疗MM。该药物同样使得CDK抑制因子p21和p27水平上调，并能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，诱导MM细胞的凋亡。小鼠动物实验对于上述观点给予了进一步证实。 2.1.2.临床研究目前，硼替佐米已被FDA批准用于复发或难治的MM患者的治疗。这期间进行了多项临床研究。在Ⅰ期临床研究中，分别有2种给药模式：每周给药2次连续4周，随后停药2周，此时患者对药物的最大耐受剂量为1.04㎎/㎡；而当改为每周给药2次连续2周，随后停药1周时，患者的药物最大耐受剂量可较前提高。因此，在随后进行的Ⅱ期临床研究中，研究者选用了后一种给药模式。Ⅰ期临床研究得出的2点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能够在治疗MM中取得较好的疗效。 Richardson等随后进行的Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发MM患者有效率达到35%（EMBT标准）。有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清β2-MG水平、13号染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。年龄≤65岁的患者较年龄＞65岁的患者有着更高的有效率。浆细胞比例≤50%的患者在有效率方面高于浆细胞比例＞50%的患者。 Jagnnath等在另外一项Ⅱ期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量时MM患者的有效率。总共有54例一线治疗方案失败的患者，随机接受硼替佐米1.3㎎/㎡或1.0㎎/㎡的治疗。其中接受

细胞因子风暴研究进展

细胞因子风暴研究进展细胞因子风暴(英语:Cytokine storm)又称高细胞介质症(Hypercytokinemia),一种不适当的免疫反应,因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为就是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行,以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗:当免疫系统对抗病原体时,细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时,细胞素也会激活这些免疫细胞,被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说,人体会检查并控制这个反馈循环。但就是在有些情况下,情况会失控,导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止,还没有完全了解这一现象的具体成因,但就是有推测认为可能就是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。细胞因子风暴有可能会对身体组织与器官产生严重的损伤,比如当其发生于肺部,过多的免疫细胞与组织液可能会在肺部积聚,阻塞空气进出,并导致死亡。细胞因子风暴与各种感染性与非感染性疾病有关,甚至就是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入,对细胞因子风暴的细胞定位与分子机制有所了解,并有助于病毒性症状尤其就是流行性感冒的治疗。细胞因子就是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导与通信的多种小蛋白质,具有自分泌、旁分泌与/或内分泌活性,并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖与分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节(表1)。表一:与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能类型功能干扰素调节先天免疫,活化抗病毒性质,抗增殖作用。白介素白细胞增殖与分化, 趋化因子控制趋向性,募集白细胞,很多就是促炎因子集落刺激因子刺激造血祖细胞增殖与分化肿瘤坏死因子促炎,激活细胞毒素T细胞干扰素(IFNs)就是一种细胞因子家族,其在病毒与其她微生物病原体的先天免疫中起核

I型细胞因子及其受体研究进展

I型细胞因子及其受体研究进展细胞因子一般分子量较小、生物活性高，主要由免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而产生。细胞因子间可以相互作用形成网络，进而参与免疫应答和炎症反应过程或促进细胞增殖生长。但是细胞因子需要与相应的受体结合才能发挥效应。细胞因子及其受体会对机体免疫应答进行调控，在细胞及分子水平上揭示细胞因子与疾病之间的关系，尤其是对某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理的研究，为临床治疗和诊断提供指导下依据。现在已有近几十个细胞因子及其受体的药物批准上市。细胞因子受体命名规则比较简单，基本是在相应的细胞因子名称后面加Receptor（R）表示，如IL-2的受体就写成IL-2R。细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。在本文，将主要介绍Ⅰ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor），也称红细胞生成素受体家族（hematopoietin receptor family）。这类受体的结构特点：胞外区含有同源区（大概有200个氨基酸构成），膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。按照细胞因子家族可以分为如下类型：Ⅰ型白介素（IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9）受体，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体，促红细胞生成素（EPO）受体，生长激素（GH）受体，催乳素（PRL）受体，抑癌蛋白M（OSM）受体，白血病抑制因子（LIF）受体等。 Ⅰ型细胞因子受体大多数由多个亚单位构成，其中有属于结合细胞因子的亚单位或用来进行信号转导的亚单位。信号转导亚单位可以有多种细胞因子受体共用，比如人的IL-3R，IL-5R和CSF2R均由α和β亚单位组成，其中α亚单位就属于细胞因子结合单位，β亚单位就由三种细胞因子共用来转导信号，这也使得IL-3，IL-5和GM-CSF在功能上有很多相似之处，如三者都可以刺激嗜酸性粒细胞增殖和嗜碱性粒细胞脱颗粒，还有IL-3和GM-CSF 均可作用于造血干细胞。还有一种共用信号亚单位——γ亚单位，主要由IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的受体共用。在X-性连锁中正联合免疫缺陷病患者中，正是由于这五个细因子受体介导的信号转导发生严重障碍造成的，使得细胞和体液免疫缺陷。

恶性血液病患者超敏C反应蛋白检测的意义

恶性血液病患者超敏C反应蛋白检测的（作者:单位:邮编: 作者：赵应斌，吕桂桦，黎华连，丁燕玲【摘要】目的研究超敏C反应蛋白（hs-CRP）在血液系统恶性疾病中增高的意义。方法对急性白血病、慢性白血病、骨髓异常增生综合征（MDS）多发性骨髓瘤（MM）骨髓转移癌、再生障碍性贫血（AA）6 类恶性血液病进行hs-CRP检测，观察各类恶性血液病hs-CRP增高所占比例，将各类恶性血液病hs-CRP增高率和hs-CRP值与正常人比较。结果110例恶性血液病中有98例增高（89.09%），增高率由高至低依次为：骨髓转移癌、AA急性白血病、慢性白血病、MDS MM各类恶性血液病hs-CRP值与正常对照组比较差异有高度显著性（P均0.01）。结论各类恶性血液病hs-CRP增高率及值均高于正常对照组，hs-CRP可作为血液病的筛查指标。【关键词】血液病；超敏C反应蛋白 C反应蛋白（CRP）是一种经典的急性时相反应蛋白，机体在炎症、损伤时增高，运用超敏方法检测CRP称为超敏C反应蛋白（hs-CRP），近年来广泛应用于感染性疾病、心血管疾病的诊断及监测。作

为急性时相反应蛋白，在恶性血液病等也应有相应的改变，但此类报道甚少，故我们对2006年5月?2008年8月我院110例血液病患者进行hs-CRP检测，现将结果报告如下。 1资料与方法 1.1 一般资料本组110例患者均为我院住院患者，其中男62例，女48例，年龄2?85岁。急性白血病67例，慢性白血病12例，骨髓异常增生综合征(MDS)8例，多发性骨髓瘤(MM)13例，骨髓转移癌6例，再生障碍性贫血(AA)4例。 1.2血液病诊断按《血液病诊断及疗效标准》标准］1］，所有病例均经骨髓细胞形态学和细胞化学染色检查，部分白血病病例做细胞免疫学、染色体检查；MM病例做免疫电泳、X线检查，同时排除存在感染的状况。 1.3 hs-CRP 检测取静脉血，用日本TOSHIB公司ACCUT全自动生化分析仪测定，试剂由北京九强公司提供。以6mg/L为正常参考范围。全部血液病患者均为首次诊断，未做化疗前进行采血。 1.4观察方法取同期健康体检正常者20例作为正常对照组，男、女各10 例, 年

细胞因子的免疫应用及研究进展

细胞因子的免疫应用及研究进展摘要：细胞因子( cytokine) 是一类由各种免疫细胞和非免疫细胞产生的具有生物活性的多肽或糖蛋白。通常所说的细胞因子包括淋巴细胞因子、单核细胞因子及其他细胞产生的细胞因子。细胞因子具有强大的免疫调节和免疫激活作用,有关细胞因子方面的研究已成为当今基础免疫学和临床免疫学研究中十分活跃的领域,并取得了令人瞩目的成绩,特别是近年来由于分子生物学技术的发展,使得细胞因子的研究和应用进入了一个全新的阶段。本文主要对其应用做一个综述。关键词：细胞因子、免疫、应用 1.细胞因子的特性尽管细胞因子种类繁多,功能复杂广泛,但其也有一些共同的特点,主要表现为: ①多为糖蛋白,分子质量一般为10～25ku,有的为8～10ku。②通过与受体的特异性结合而发挥其相应的生物学效应。这类结合的细胞因子亲和力较高,在极低浓度下亦显示出生物学活性。③一般在局部发挥效应,这种效应既可针对产生该细胞因子并且具有受体的细胞———即自分泌(autocrine)作用,也可针对邻近的细胞———即旁分泌(paracrine)作用。④分泌期短,一般仅为数天,且其半衰期也很短。⑤一种细胞因子可作用于多种靶细胞,并显示出多种生物学功能,即具有多效性;同时多种细胞因子也可作用于同一种细胞发挥相似的生物学作用。⑥细胞因子之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成一个相互协同又相互制约的复杂的免疫反应协调网络,共同维持机体免疫系统的平衡。⑦细胞因子具有强大的免疫调节作用,是机体发挥免疫功能不可缺少的成分。 2.细胞因子的应用大多数细胞因子是机体免疫应答的产物,对机体免疫系统具有强大的调节作用,是机体发挥免疫功能,清除病原体不可缺少的成分,与疾病的发生、发展有着密切的关系;另一方面,体内分泌的细胞因子过多,亦可引起病理性反应。因此,细胞因子在疾病的诊断、治疗和预防等方面有着极为广阔的应用前景。进入20世纪80年代以来,细胞因子的临床应用已成为医学研究和产品开发的重要领域,进入临床应用的细胞因子逐年增多,它们在人类和动物疾病的诊断、治疗和预防等方面发挥着越来越重要的作用。 2.1在诊断和治疗方面的应用细胞因子一方面可以治疗某些疾病,如免疫缺陷性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病及肿瘤等,另一方面可以导致和/ 或促进某些疾病的发生和发展,如自身免疫性疾病、移植排斥反应等。因此,细胞因子在疾病的诊断和治疗方面发挥着独特作用并取得了较为明显的效果。支气管哮喘患者体内的IL24、IL25、IL210及IL213等Th2型细胞因子浓度显著升高,在其作用下IgE合成增多,IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的高亲和力受体结合,从而引起本病的发生。应用IFN2γ和抗IL24抗体或IL24R可减少Th2型细胞因子产生,从而抑制过敏反应,达到治疗的目的。在多发性硬化症患者的病灶中IL22和IFN2γ产生明显增加,而在恢复

重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用解析

重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用中山大学附属第一医院麻醉科510080 刘宽智黄文起重组凝血因子VIIa（rFVIIa）于1999年由美国FDA批准上市，用于治疗血友病及伴有抑制物患者的出血情况[1]。此后rFVIIa被证明能增加已被激活的血小板上凝血酶的生成，可用于血小板减少症及血小板功能障碍患者出血时的治疗[2-4]。rFVIIa也被证实可以成功地用于治疗围术期出现的急性出血情况[5-8]，及在肝功能受损的患者上亦取得良好的疗效[9,10]。故rFVIIa在外科止血方面的应用越来越受到人们的重视。 rFVIIa的结构 rFVIIa是一种依赖维生素K的凝血因子，由406个氨基酸残基组成的糖蛋白。Thim等[11]比较了重组样品与人血浆纯化样品的区别，发现两者的氨基酸序列完全相同，均与cDNA推测的结果一致，只是在翻译后修饰存在着较大的区别，但Hedner等[12]证明，两者生物学功能无差别。 rFVIIa的凝血机制目前提出了2种旁路作用的可能机制，而且很可能2种机制都在起作用。一是经典的外源性凝血途径，又称作凝血的组织因子（TF）途径。TF是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞中，与FVIIa

有很高的亲和性。TF通常不与血液接触，但当组织损伤时，TF暴露于血液中，与FVIIa形成复合物，激活一系列的凝血因子，最终产生大量的凝血酶，完成凝血过程[13]。二是血小板表面依赖模型。TF-FVIIa 复合物能够与活化的血小板直接结合，可致血小板表面上的Fva和FXa产生凝血酶爆发，这对形成稳定的纤维蛋白血栓非常重要[14,15]。 rFVIIa的作用机制与人体内正常凝血机制稍有不同。体外实验证明，FVII会和rFVIIa竞争TF受体。大剂量注射rFVIIa后，在启动凝血瀑布阶段，血浆高水平的rFVIIa克服了FVII的干扰，使TF与rFVIIa饱和，从而确保其发挥最大的生理作用，产生足够的活化血小板。此外，rFVIIa与活化血小板的亲和力较低，并且不依赖TF产生FXa，因而比血浆中的FVII更加有效。rFVIIa不与休眠的血小板结合，决定了其发挥止血的作用只局限与TF和活化血小板暴露的损伤部位，因此不容易激活全身的凝血系统。足量的凝血酶爆发对形成稳定的纤维蛋白止血栓子至关重要，从而使其有抵抗早期纤溶的作用[16,17]。 rFVIIa在临床上的应用（一）r FVIIa在血友病患者中的应用以前，血友病是外科择期手术的一个禁忌症，因为其术中有出现难以止血的风险。然而，rFVIIa已被成功地用于血友病患者一些出血量较多的手术，例如全髋关节置换术和双膝关节置换术[18,19]。据报道，使用高剂量（90 g/kg）的rFVIIa能有效地减少血友病患者围术

治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展

治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展施亚斌　宋绪梅　朱雪红　赵玉国　寇　磊　刘　涛　何景生作者单位:221131　江苏省徐州矿务集团第一医院血液肿瘤科通讯作者:施亚斌,电子信箱:JS DTSY B@https://www.wendangku.net/doc/a98686617.html, 最近几年,新型靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效,实践已表明了靶向治疗理论的正确性与可行性,把血液肿瘤的治疗推向了一个前所未有的新阶段。这里我们想就靶向治疗在白血病和淋巴瘤治疗中的研究进展作一简要综述。一、慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物应用进展[1] 11慢性粒细胞白血病(C ML )的靶向治疗药物有:伊马替尼(STI 571)、高三尖杉酯碱、尼基转移酶抑制剂、低甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、新型酪氨酸激酶抑制剂 AMN107等。 21伊马替尼(STI 571)治疗C ML 的原理:C ML 是一种起源于骨髓内异常多能干细胞的骨髓增生性疾病,以持续表达 BCR /ABL 融合基因为特征。这段融合基因的翻译产物P 210蛋白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性,可以激活一系列下游信号传导通路。因而伊马替尼成为C ML 治疗的明确靶向。伊马替尼可竞争性结合ABL 酪氨酸激酶催化部位的ATP 结合位点,使该激酶不能与ATP 结合,从而失去催化活性。伊马替尼的临床应用使几乎所有慢性期的患者达到完全血液学缓解(CHR )和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR )。 31高三尖杉酯碱是一种从常青植物中提取的植物碱。在临床上用于治疗急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征等疾病,疗效显著。有报道,a -干扰素治疗失败的患者用该药治疗后,CHR 达67%,遗传学缓解(C MR )达33%。由于体外实验证实高三尖杉酯碱与a -干扰素或阿糖胞苷联合应用具有协同作用,因而其可分别与二药联合用于早期C ML 的治疗。将高三尖杉酯碱、a -干扰素和阿糖胞苷联合应用于早期的C ML 患者,46%病人获得了主要细胞遗传学缓解 (MCR )。临床前研究表明,高三尖杉酯碱具有抗伊马替尼耐药细胞的活性。在伊马替尼耐药细胞中,高三尖杉酯碱与联合应用具有协同和增效作用,能降低BCR /ABL 蛋白的表达水平。 41新型酪氨酸激酶抑制剂AMN107,即为将的伊马替尼的N 甲基哌嗪簇这一环状结构进行替代的产物。研究证实, AMN107抑制BCR /ABL 的活性为伊马替尼的10～30倍。突变基因的细胞转染实验和动物模型均证实,这一药物可以抑制大多数BCR /ABL 的伊马替尼耐药突变。二、难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展[2～6] 11急性早幼粒细胞白血病(AP L )靶向治疗药物进展:(1)急性早幼粒细胞白血病(AP L )靶向治疗药物有全反式维甲酸(AT RA )和砷剂。(2)ATRA 治疗AP L 用法为:AT RA 40mg/d,分次口服,60天。1991年全国全反式维甲酸治疗AP L 经验交流会报告显示单用ATRA 治疗AP L 完全缓解(CR )率为85.3%。(3)AT RA 治疗AP L 不良反应有:不同程度的白细胞增高,有不同程度的口唇干燥、口角皲裂、全身疼、头疼、腹胀、恶心,维甲酸综合征,无肝功能、肾功能、心脏不良反应。 21其他难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展:(1) 其他难治性急性髓性白血病靶向治疗药物:治疗AML 最重要的是C D33单克隆抗体。(2)C D33单克隆抗体治疗恶性血液发病机制及应用:造血细胞在发育分化过程中细胞表面抗原有所变化,有的具有系列特异性。目前已开发出多种抗免疫表型的单克隆抗体,用于治疗恶性血液病,其中有5种单抗获美国F DA 批准用于临床,在AML 治疗中最重要的是CD33。 AML 、正常粒系和单核系均高表达CD33(25%),AML 细胞表面也有表达,正常HSC 和非造血组织不表达。单抗HUM195是重组人源化未结合抗CD33,I gG 经静脉注射进入体内后可以迅速与靶细胞结合,介导抗体依赖的细胞毒作用。实验证明HUM195无明显不良反应,耐受性好,作为单药治疗复发和难治性具有一定疗效,但局限于肿瘤负荷较小的患者。Siev 2 ers 等报道了142例60岁以上复发和难治性AML 患者用my 2l otarg 进行治疗,CR 率为30%。临床实验证明,myl otarg 在治疗复发和难治性AML 中疗效确切,且相对标准化疗毒性大为降低,这表明将是继ATRA 和I m atinib 之后靶向治疗复发和难治性的理想选择。三、多发性骨髓瘤的靶向治疗药物应用进展[7] 11多发性骨髓瘤(MM )的靶向治疗药物为波替单抗。波替单抗是第一个被批准临床应用的蛋白酶体抑制剂,临床前试验表明其对许多肿瘤细胞株有效。Ⅰ期临床试验确定了最佳剂量与可处理的毒性;Ⅱ期试验(S UMM I T 与CREST )证明波替单抗治疗复发和(或)难治的MM 安全有效;Ⅲ期APEX 试验比较波替单抗与大剂量地塞米松治疗复发的MM ,证实波替单抗能提高有效率、缓解持续时间和总生存期。研究者探索波替单抗与常规化疗和其他新药的联合。继续进行中的试验用波替单抗作为第一线药物治疗MM 结果令人鼓舞。波替单抗是第一个临床应用治疗复发或难治性MM 的蛋白酶体抑制剂。实验与临床研究证明其有抗肿瘤作用。波替单抗与化疗药联合能增强化疗敏感性。Ⅰ～Ⅱ期临床试验证实其有较高的RR 和可处理的毒性,波替单抗联合其他抗肿瘤药可提高 RR 。作为一线方案治疗MM ,初步报告RR >80%。2003年5 ? 89?　?综述与进展? J Med Res,Oct 2008,Vol .37No .10

细胞因子风暴研究进展

细胞因子风暴研究进展标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]

(推荐)II型细胞因子及其受体研究进展

II型细胞因子及其受体研究进展目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。 Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。

凝血因子

凝血因子概述凝血因子是血浆与组织中直接参与凝血的物质的统称。其中已按国际命名法，用罗马数字按发现的次序编号的凝固因子有12种（原13种，VI其实是活化后的第五因子而被取消）：凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIII。此外，还有前激肽释放酶、激肽释放酶，以及来自血小板的磷脂等。因子XIII以后被发现的凝血因子，经过多年验证，认为对于凝血功能，无决定性的影响，不再列入凝血因子的编号。因子VI 事实上是活化的第五因子，已经取消因子VI的命名。除Ca 2与磷脂外，其余已知因子都是蛋白质，多具有酶的特性，在血液中处于无活性状态，以保持血液的液体性。只有被激活后才有凝血作用。通常于因子名称后加“a”，以示其为活化状态，如Ⅱ→Ⅱa。多数凝血因子在肝脏合成，且需维生素K参与。肝功能损伤或维生素K缺损均可能引起凝血因子缺乏，造成出血倾向。亦有因遗传性原因引起缺乏者。凝血因子一览表

相关疾病血友病（Hemophilia）是一组遗传性因子VⅢ和IX基因缺乏、基因突变、基因缺失、基因插入等导致患者激活凝血酶原酶的功能发生障碍所引起的严重遗传性出血疾病，主要是先天性出血性疾病中最常见的疾病，男女均可患病，但男性患者居多。主要包括血友病A（甲型、因子VⅢ缺乏症）、血友病B（乙型、因子IX缺乏症）和因子XI缺乏症（曾称血友病丙型）。A型和B型血友病为性连锁（伴性）隐性遗传，遗传基因分别位于Xq28和Xq27。血友病发病率A：

B为138：20。血友病的临床特点是：自发性或轻微外伤出血难止。血友病的治疗方法主要包括局部止血、替代疗法等。替代疗法中输血浆为轻型血友病患者的最佳选择，新兴疗法包括输注重组人凝血因子（注射用重组人凝血因子VIIa，诺其）治疗，这类疗法病菌污染可能性低，因此较安全，越来越多成为临床选择Siemens各乏因子试剂报价：

鱼类必需脂肪酸营养研究现状

鱼类必需脂肪酸营养研究现状摘要：从必需脂肪酸种类、对鱼类的影响、必需脂肪酸需要量、必需脂肪酸缺乏症等几个方面综述了近年来鱼类必需脂肪酸营养的研究状况，以期为脂肪研究和合理饲料配方提供参考。关键词：必需脂肪酸种类必需脂肪酸需要量必需脂肪酸缺乏症脂类不仅是生物的能量储存库，而且是构成生物膜的重要物质，与细胞识别和组织免疫有密切关系；此外，脂类物质参与激素和维生素代谢，在机体内具有重要的生物学作用和生理学调控功能。鱼体中含有丰富的脂肪酸，有的脂肪酸鱼体本身可以生物合成，有的则不能或合成量很少，远不能满足鱼类生长发育各阶段的需要，必须由外源供给补充。那些为鱼类生长发育所必需，但鱼体本身不能合成，必须由饲料直接提供的脂肪酸称为必需脂肪酸 (EFA)，如亚油酸、亚麻酸、EPA、DHA等。通常认为，必需脂肪酸必须符合下列特定的分子构型:1)在脂肪酸分子结构中的二乙烯基甲烷链结构中，至少有2个或2个以上双键；2)双键必须是顺式构型；3)距离羧基最远的双键，应在由末端-CH3数起的第六与第七碳原子之间。必需脂肪酸对于维持正常的细胞功能是必不可少的，而且大多不能由动物自己合成或合成很少必须由饲料中提供。鱼虾不能合成必需脂肪酸，必须从饲料中吸收，但鱼虾具有将亚油酸和亚麻酸转化为同系列更长链不饱和脂肪酸的能力。 1.鱼类必需脂肪酸的种类大多动物体内能够合成饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸，但不能合成亚油酸(C18：2)和亚麻酸 (C18:3)。一般鱼体本身只能合成n-7、n-9系列不饱和脂肪酸，而不能合成n-3、n-6系列不饱和脂肪酸，因此，n-3、n-6系列不饱和脂肪酸被认为是鱼类的必需脂肪酸。鱼类生存和生长需要的必需脂肪酸因种类而异。不同脂肪酸对鱼类生长的影响很大程度上与不饱和脂肪酸，尤其与高度不饱和脂肪酸的差异有关。温水性鱼类对必需脂肪酸需求与冷水性鱼类差别很大，冷水性鱼类需要的ｎ-3序列数量＞n-6序列的数量。虹鳟饵料中添加Ｃ18：3ｎ-6或Ｃ18：3ｎ-3，会有明显的促生长效果。而且同时使用这两种脂肪酸比单独使用促生长效果更好。鲤鱼对这两种脂肪酸的需求量均为饲料的1%。鳗鲡与虹鳟和鲤鱼一样需要必需脂肪酸。鳗鱼丽添加Ｃ18：3ｎ-3后生长显著改善，这与虹鳟相似。添加Ｃ18：3ｎ-6和Ｃ18：3ｎ-3有相加效果，这与鲤鱼相似。对这两种脂肪酸的需求量，均为饵料的5%左右[1]。德国柏林淡水生态和内陆渔业研究所[1]对虹鳟幼鱼投喂富含十八碳三烯酸 (1 8：3ｎ-3 )、十八碳四烯酸主要是廿二碳六烯酸 (22：6ｎ-3 )的商品饲料，证实廿二碳六烯酸是虹鳟生长发育必需的脂肪酸。刘玮等[2]认为团头鲂必需脂肪酸除n-3HUFA之外，还应包括18:2n-6和8:3n-3；团头鲂的18:2n-6的需要量比18:3n-3的量要大；在18:2n-6和 18:3n-3之间还可能存在复杂的相互作用。 2.必需脂肪酸对鱼类生长发育的影响鱼类不同的生发育阶段，对脂肪酸的需要不同。真鲷等海产鱼仔、稚鱼必须直接摄取含有高度不饱和脂肪酸的饵料才能生长发育[3]。刘镜恪[4]等发现n-3不饱和脂肪酸对黑鲷仔鱼和稚鱼的生长和存活都有重要影响。高淳仁[5]等认为，n-3 HUFA为海水鱼类的必需脂肪酸，而其中 EPA和 DHA对海水鱼类生长、存活、发育的影响尤为重要；同时不同种类的海水鱼类对 n-3 HUFA的需求量略有不同，而饵料中 EPA与 DHA的比例也是影响海水仔、稚、幼鱼生长和存活的重要因素；海水鱼类对不同脂型的脂类的吸收和同化作用不同。在鱼类繁殖期间，鱼类需要n-3系列不饱和脂肪酸数量大于n-6系列的数量，尤其是雌鱼。 3.鱼类对必需脂肪酸的需要量鱼类对必须脂肪酸的需要量依鱼的种类而不同。温水性的鲤鱼，对必需脂肪酸的需求比冷水性鱼类低，但

细胞因子风暴研究进展精选版

细胞因子风暴研究进展 Document serial number【KKGB-LBS98YT-BS8CB-BSUT-BST108】

细胞因子风暴研究进展细胞因子风暴（英语：Cytokinestorm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能类型功能干扰素调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。