奈韦拉平的合成

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37（1） ? ?5

孟庆伟，曾 伟，赖 琼，李悦青，赵伟杰

（大连理工大学精细化工国家重点实验室，辽宁大连 １１６０１２）

摘要：氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯经缩合环合、氯化、氰基水解、霍夫曼降解、催化氢解脱氯、选择性氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应、环丙胺亲核取代和闭环反应生成奈韦拉平，总产率39％。关键词：奈韦拉平；逆转录酶抑制剂；抗病毒药；合成

中图分类号：R978.7 文献标识码：A 文章编号：1001-8255（2006）01-0005-03

奈韦拉平的合成

收稿日期：2005-05-18

作者简介：孟庆伟（1964），男，副教授，从事医药和农药的工艺研发。

Tel ：0411-********，013898422633E-mail ：mengqw@https://www.wendangku.net/doc/a49001438.html,

奈韦拉平（nevirapine ，1），化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H -二吡啶并［3,2-b : 2', 3'-e ］［1,4］二氮杂-6-酮，是由德国Boehringer Ingelheim 公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年9月美国FDA 批准上市，商品名Viramune ，现已在多国上市［1］。本品可在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，抑制HIV 复制，临床用于抑制艾滋病的母婴传染［1,2］。

1的合成报道较多，区别在于关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（7）的合成路线不同，而由7与2-氯烟酰氯制得2-氯-N -（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶甲酰胺（8），8与环丙胺亲核取代得到2-环丙胺基-N -（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶甲酰胺（9）和闭环生成1的路线基本相同。本研究参考文献［3～6］，用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺经缩合环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶（2）、氯化得到2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶（3）、氰基水解得到2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺（4）、霍夫曼降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶（5）、催化氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶（6）、选择性氯化制得7，并进行适当改进。制备4时浓硫酸用量和制备6时催化剂10％Pd/C 用量均较原文献［4,5］大为减少。制备7时按文献［4,5］用浓盐酸为溶剂定量通氯，发现反应选择性和收率不高，后参考文献［7］，采用盐酸和双氧水氯化体系，7的收率93.4％（文献［4,5］：84％）。由8制备1时参考文献［6］采用“一锅法”，用二乙二

醇二甲醚作溶剂，无须分离9，收率54.1％（文献［3］：2步收率55.6％；文献［6］：83.5％）。后通过用氮气保护、氢化钠与8的摩尔比由2.75∶1增至3.75∶1、反应温度由130～140℃提高到145～150℃、反应液处理改为缓慢倒入水中用乙酸调至pH 7等措施，1的收率可提高至68.5％。改进后的1总收率为39％。

实验部分

2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶（2）

1L 三颈瓶中加入氰乙酰胺（84g ，1mol ）、乙酰乙酸乙酯（130g ，1mol ）和甲醇（200ml ），68℃滴入氢氧化钾（68.4g ，1.2mol ）的甲醇（200ml ）溶液，2h 内滴毕，同温回流反应8h 。冷至室温，过滤，滤液转至3L 烧瓶中，加入70℃的水（1.2L ），全溶后用浓盐酸（80ml ）酸化，析出大量白色固体。过滤，滤饼烘干，得白色粉末2（144.5g ，96.3％）（文献［5］：89％）。

2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶（3）

2L 高压釜中加入2（150g ，1mol ）和三氯氧磷（485ml ，5.3mol ），减压后加热至130℃搅拌反应8h 。反应毕将物料倒入冰水（3L ）中，抽滤，滤饼经水洗、干燥，得白色粉末3（155.8g ，83.3％），mp 106～107℃（文献［5］：收率90％，mp 102～106℃）。

1

HNMR （CDCl 3）δ: 2.59（3H, s ）, 7.28（1H, s ）。

2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺（4）

1L 三颈瓶中加入3（187g ，1mol ）和浓硫酸（170ml ，

2.8mol ），105℃搅拌反应4h 后倒入冰水（1.4L ）中，搅拌下用50％氢氧化钠溶液调至中性。过滤，滤饼经水洗、烘干，得米色粉状4（195.7g ，95.4％），

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mp 173.5～174.8℃（文献［5］：收率93.8％，mp 169～173℃）。

2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶（5）

1L三颈瓶中加入水（700ml）和氢氧化钠（76.3g，1.9mol），0～5℃搅拌滴入溴素（29.4ml，0.6mol），缓慢分次加入4（102.5g，0.5mol）。加毕缓慢升温至70℃搅拌1.5h，降至室温搅拌过夜。抽滤，滤饼经水洗、60℃烘干，得黄色针状晶体5（82.5g，93.2％），mp 81～84℃（文献［4,5］：收率92.0％，mp 83～85℃）。1HNMR（CDCl3）δ: 2.21（3H, s）, 4.02（2H, s）, 6.98（1H, s）。

3-氨基-4-甲基吡啶（6）

2L高压釜中加入水（65ml）、甲醇（200ml）、10％Pd/C（1.2g）和5（35.4g，0.2mol），减压后缓慢通入氢气，压力700kPa下升温至70℃反应5h。过滤，滤液蒸除甲醇，剩余物用6mol/L氢氧化钾溶液调至pH 9～10，抽滤，滤饼用热水洗涤，滤液和洗液合并后静置冷却，析出白色针状晶体。过滤，滤液用二氯甲烷（30ml×4）萃取，萃取液蒸干，剩余物和滤饼合并，得6（20.3g，94.0％），mp 102～104℃（文献［4,5］：收率91.0％，mp 102～104℃）。1HNMR （CDCl3）δ: 2.17（3H, s）, 3.6（2H, s）,6.96（1H, d, J= 4.8Hz）, 7.94（1H, d, J=4.8Hz）, 8.03（1H, s）。

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（7）

1L三颈瓶中加入6（108g，1m ol）和浓盐酸（360ml），搅拌至澄明后升温至40℃，30min内缓慢滴加新鲜配制的1.15g/ml双氧水（105ml），并控温于40℃左右。加毕同温反应2h。用二氯甲烷（40ml ×4）萃取，萃取液蒸干得到未反应的6（4.9g）。水相用45％氢氧化钠溶液调至pH 3，析出大量沉淀，抽滤，滤饼烘干，得黄色固体7（133.2g，93.4％），mp 61～64℃（文献［4,5］：收率84％，mp 62～64℃）。1HNMR（CDCl3）δ: 2.21（3H, s）, 4.02（2H, s）,6.93（1H, d, J=4.8Hz）, 7.72（1H, d, J=4.8Hz）。

2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶甲酰胺（8）

3L三颈瓶中加入7（142.5g，1mol）、甲苯（900ml）和无水吡啶（80g），20℃搅拌滴入2-氯烟酰氯（193.6g，1.1mol）的甲苯（600ml）溶液，约1.5h内加毕。继续搅拌20min后缓慢加入水（900ml），析出大量白色沉淀。继续搅拌2h，过滤，滤饼60℃减压干燥，得白色粉状8（244g，86.8％），mp 190～192℃（文献［3］：收率65.5％，mp 189～191℃）。1HNMR （CDCl3）δ: 2.42（3H, s）, 7.19（1H, d, J=4.8Hz）, 7.40（1H, dd, J=7.2Hz）, 8.11（1H, s）, 8.20（1H, d, J= 4.8Hz）, 8.31（1H, d, J=4.8Hz）, 8.531（1H, d, J=4.8Hz）。

奈韦拉平（1）

2L高压釜中加入8（282g，1mol）、氧化钙（56g

，

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7

1mol）、环丙胺（142.5g，2.5mol）和二乙二醇二甲醚

（500ml）。135～145℃搅拌反应7h。放冷后抽滤，滤饼用二乙二醇二甲醚（50ml×3）洗涤，滤液及洗液合并，减压蒸除未反应的环丙胺和溶剂（约370ml），剩余物转至分液漏斗中待用。另在氮气保护下将60％NaH（152g，3.8mol）加至二乙二醇二甲醚（1L）中，130℃时滴入分液漏斗中的液体，滴加过程中控温于145～150℃，约1h滴毕，继续反应1h。降温后减压蒸除溶剂（约800ml），剩余物搅拌下倒入水（1.5L）中，冷至室温，加入环己烷（650ml）后用冰乙酸调至pH 7。继续搅拌1.5h，过滤，滤饼依次用水（200ml×4）和乙醇（200ml×2）洗涤，70℃减压干燥，得浅黄色粉状1（182.3g，68.5％），mp 245～247℃（文献［3］：收率55.6％，mp 247～249℃；文献［6］：收率83.5％）。1HNMR（DMSO-d6）δ: 0.35（m, 2H,CH2）, 0.88（m, 2H, CH2）, 2.34（s, 3H, CH3）, 3.63（m, 1H, J=3.6Hz, CH）, 7.06（d, 1H, J=4.8Hz, ArH）, 7.19（dd, 1H, J=4.8Hz, ArH）, 8.01（dd, 1H, J= 7.2Hz, ArH）, 8.08（d, 1H, J=4.8Hz, ArH）, 8.51（dd, 1H, J=4.8Hz, ArH）, 9.89（s, 1H, NH）。确证结构。

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S37-03　ZrOCl2·8H2O催化下醇、酚、胺和硫醇在溶剂和无溶剂条件下的乙酰化反应 Ghosh R等［Tetrahedron Lett, 2005, 46: 147］

在催化量ZrOCl2·8H2O作用下，β-萘酚和2当量乙酰氯于二氯甲烷中室温反应可得到乙酰化产物，收率97％。另用醇、苯酚、胺或硫醇也可顺利得到乙酰化产物，41例收率86％～98％。各底物在无溶剂条件下也可进行反应，且时间短、收率高。催化剂可回收套用。

［刘玲玲摘］S37-04　烷烃MnO2促进下的化学选择性一溴化 Jiang X-F等［Tetrahedron Lett, 2005, 46: 487］

环烃和芳烷烃与溴在未活化MnO2促进下，0～80℃搅拌10～100min进行一溴化反应，得到相应的烷基溴。8例收率97％～100％。CH3、CH2、CH共存时，溴化发生在叔碳。直链烷烃非端基碳收率为20％～79％，端基碳无溴化反应。MnO2可方便回收利用。

［黄志红摘］参考文献：

Synthesis of Nevirapine

MENG Qing-Wei, Z ENG Wei, LAI Qiong, LI Yue-Qing, Z HAO Wei-Jie

（State Key Lab. of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116021）

ABSTRACT:　Nevirapine was synthesized from condensation of ethyl acetylacetate and cyanoacetamide followed by chlorination, hydrolysis, Hofmann reaction, hydrogenation, regioselective chlorination to give the key intermediate 2-chloro-3-amino-4-methylpyridine, which subjected to acylation with 2-chloronicotinoyl chloride and tandem reaction with cyclopropylamine and cyclization in 39％ overall yield.

Key Words: nevirapine; reverse transcriptase inhibitor; antiviral agent; synthesis