生物制品临床试验申报相关注意事项

兽用新生物制品临床试验申报相关注意事项

程水生,滕颖,王忠田,王北

(中国兽医药品监察所,北京　100081)

作者简介:程水生(1951年-),男,研究员,主要从事兽用生物制品评审和实验动物方面工作。

[收稿日期]2007210211　[文献标识码]C [文章编号]100221280(2007)1220052202　[中图分类号]S851.66

新的《兽药管理条例》规定[1]

,研制的新兽药

属于生物制品的,应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请临床试验审批,实施2年多以来,作者发现,部分申报单位由于不完全了解临床试验申报审批的相关事项而未获批准,故撰此文,以期对申报单位有所借鉴。1　申报程序1.1　申请　申报单位向农业部行政审批综合办公室提出临床试验申请并提交相应资料;1.2　资料接收　农业部行政审批综合办公室负责资料接收,并对资料进行初步审查,不符合申报要求的资料,不接收;符合申报要求的,开具办理通知书;1.3　审查　接收的资料转至农业部兽药审评中心进行技术审查并提出审查意见;1.4　网上点击和函告　审评中心将审查意见网上点击和函告农业部兽医局,并抄报农业部行政审批综合办公室;1.5　通知　农业部兽医局出具审批意见并由农业部行政审批综合办公室通知申报单位;1.6　资料存档　被批准的临床试验申请资料1份由农业部兽药审评中心存档,1份兽医局保存;不予批准的资料1份由农业部兽药审评中心存档,另1份由农业部行政审批综合办公室退回申报单位。1.7　时限　从农业部行政审批综合办公室接受资料起,到审批结果通知申请人的时限为60个工作日;1.8　收费标准　暂不收费。2　申报资料基本要求2.1　申请资料是否齐全,是否符合中华人民共和国农业部公告第446号、第442号和中华人民共和

国农业部令第55号的规定[2-4]

;2.2　各项资料的编写格式是否规范,是否符合兽用生物制品安全和效力试验报告编写指导原则,资料的印刷、装订及页码有无明显错误;2.3　应提供兽用新生物制品临床试验审批申请表

一式2份,应有拟实施临床试验单位所在地省级畜

牧兽医行政管理部门审核意见及盖章;2.4　应提供研制单位基本情况及生物安全防范条件,应提交污水处理、废气、固体物处理等资料;2.5　应提供申请人合法登记的证明文件、中间试

制单位《兽药G MP 证书》和《兽药生产许可证》

(均为复印件)、基因工程产品的安全审批书、实验动物合格证、实验动物使用许可证等复印件、对他人的专利不构成侵权的保证书(盖公章)、直接接触制品的包装材料和容器(如瓶、瓶塞、分装器材等)合格证明的复印件及辅料(如矿物油、吐温、硬脂酸铝、血清等)质量检验报告;2.6　制品名称是否符合兽用生物制品通用名命名指导原则;2.7　应提供中试生产工艺、质量标准(草案)、中间试制研究总结报告及检验报告,提供的试行规程(草案)等文件是否规范和具有可操作性,中间试制产品能否证明生产工艺可靠、产品质量稳定,提交的中间试制总结报告应加盖中试单位公章,检验报告单应与拟定的质量标准相一致,检验报告单上应有质量负责人及检验人员的签名;2.8　是否有质量标准及其起草说明,质量标准起草说明是否阐述主要标准制定的试验依据;2.9　使用一类病原微生物的,应提交国务院兽医行政管理部门的批准文件。3　临床试验前研究资料要求3.1　临床前实验室研究各项试验的数据是否充分,结果是否可信,能否充分证明制品的安全性、有效性和质量可控;3.2　应提供菌(毒、虫)种的名称、来源、特性,提供的菌(毒、虫)种的背景资料(分离、鉴定)是否清楚、无误,是否提交了制苗用菌(毒、虫)种的鉴定及种子批建立的试验报告,是否提交了菌(毒、虫)种的保存期试验报告,是否提交了活疫苗等毒种的返

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强试验报告,试验设计是否符合农业部公告第683号[5]的要求;

3.3　是否提交了生产用细胞的来源、代次、致瘤性及细胞库的建立(代次)的试验报告,致瘤性试验所用待检细胞的细胞数量,动物的级别、品种、数量及试验观察时间是否符合农业部公告第683号的要求;

3.4　是否提交了3批实验室制品的安全性试验报告:包括所用途径的单剂量试验报告、单剂量重复报告、超剂量的安全试验报告,报告上应有试验人员的签名;

3.5　是否提交了菌(毒、虫)种或疫苗最小免疫量试验报告;

3.6　是否提交了实验室3批制品的效力试验报告,报告上应有试验人员的签名;

3.7　应提供抗体效价与攻毒保护平行关系的试验研究报告(有的不适用);

3.8　是否提交了3批实验室制品的免疫持续期试验报告、疫苗的免疫程序、抗体消长规律、免疫持续期及同类疫苗的比较试验;

3.9　是否提交了3批实验室制品的(注明批号、数量)保存期试验报告;

3.10　治疗用生物制品是否提交了实验室剂量筛选的疗效研究报告;

3.11　是否提交了诊断制品的特异性、敏感性试验报告(预防、治疗用制品不适用);

3.12　是否提交了诊断制品的重复性、适应性试验报告(预防、治疗用制品不适用);

3.13　所有临床前研究所用实验动物的级别应符合2005版《中华人民共和国兽药典》实验动物标准[6]要求,实验动物的所用数量应符合中华人民共和国农业部公告第683号的要求,治疗生物制品的剂量筛选的疗效研究方法及所用动物数量应符合2001年版《兽药试验技术规范汇编》中治疗药物试验规定[7]要求。

4　临床试验协议书要求

4.1　临床试验所有合作协议书上的签字及盖章是否齐全;

4.2　临床试验的主持者及主要实施者应是新制品的研究注册单位,疫苗使用单位是临床试验的协作者; 4.3　临床试验协议书的内容是否包括试验动物的数量、疫苗批号等。

5　临床试验方案要求

5.1　临床试验方案的设计是否合理、科学,是否具有可操作性;

5.2　是否有

5.3　、试验时间及进度、试验地点以及试验主持人、执行人及其职责;

5.4　试验分组是否合理,是否设置对照组;

5.5　拟使用的试验动物数量是否符合农业部公告第442号的要求;

5.6　拟使用的中试产品数量、批次是否符合要求;

5.7　安全性试验评价方法是否与制品的特性相符,是否有生物安全防范措施,安全性评价的指标是否包括动物死亡、发病、生长性能(增重)、生产性能(产蛋、分娩、泌乳等)以及注射部位的肿胀,甚至显微病理切片观察等,是否有每批制品重点观察或测定安全性评价的动物数及具体时间,也可同时使用高于推荐使用剂量进行临床安全试验;

5.8　效力试验评价方法是否与制品的特性相符,是否有每批制品重点进行的效价测定,活疫苗接种动物前是否安排部分动物采血、测定抗体效价,是否安排不同抗体(母源抗体)效价的动物接种疫苗后在不同时间进行的抗体效价跟踪测定以测定不同抗体效价的免疫效果,动物应编号,应一一对应,应测定平均抗体效价及离散度,必要时应有攻毒效力试验,试验的时限应证明在整个保护期内都可提供保护,也可同时使用低于推荐使用剂量进行临床效力试验;

5.9　是否制定与试验方案一致的临床试验记录表格;

5.10　制定的意外情况应急处理办法是否合适; 5.11　治疗制品还应明确是人工造病还是自然发病,自然发病应明确发病确诊的标准及依据,人工造病应用有国家标准的菌(毒、虫)株造病,若没有国际标准的,则用已知经鉴定合格的菌(毒、虫)株;

5.12　诊断制品重点是制品的特异性、敏感性、与已批同类制品一一对应的符合率以及制品批间批内重复性;

5.13　是否考虑了试验结束的后期处理。

以上相关注意事项是作者对兽用生物制品临床试验审批申报资料的一些理解,仅供参考。

参考文献:

[1]　兽药管理条例.中华人民共和国国务院令第404号.

[2]　农业部行政审批综合办公办事指南.兽药行政许可部分.中

华人民共和国农业部公告第446号.

[3]　兽用生物制品注册分类及注册资料要求.中华人民共和国农

业部公告第442号.

[4]　新兽药研制管理办法.中华人民共和国农业部令第55号.

[5]　兽用生物制品试验研究技术指导原则.中华人民共和国农业

部公告第683号.

[6]　中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典2005年版三部

[M].北京:中国农业出版社,2005:附录6-7.

[7]　农业部兽药审评委员会办公室.兽药试验技术规范汇编[G].

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　2007,41(12):52～53/程水生,等 中国兽药杂志

治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则

治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则 一、介绍 本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。在以下的讨论中，简要描述了1型和2型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。这些问题适用于1型和2型糖尿病。 本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。 本指导原则仅视为推荐性的建议。 二、背景和治疗目标 糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。 大多数糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导或特发性）和2型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和β-细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。

上述研究均采用HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低HbA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。 三、糖尿病的诊断 糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。 血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织（WHO）1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准。 表1 糖代谢分类 WHO 1999（mmol/L） 糖代谢分类 FBG 2hPBG 正常血糖（NGR）<< ≥～< 空腹血糖受损 （IFG） 糖耐量减低（IGT）<≥< 糖尿病（DM）≥≥注：IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期） 表2 糖尿病的诊断标准

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

总局关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录的通告(2016年第133号)-二类

附件1 免于进行临床试验的第二类医疗器械目录（第二批）序号产品名称分类编码产品描述 1 外科术前备皮器6801 一般由电动手柄主机和电池充电器组成。与一次性使用的刀片联合使用，用于外科手术前去除患者身体和头部的毛发。 2 一次性止血夹6801 由金属、高分子聚合物或其他材料制成，用于外科手术时临时夹闭血管或组织，术后即刻取出。无菌提供，一次性使用。 3 止血夹6801 由夹子、弹簧和轴等部件组成。一般采用纯钛、不锈钢材料制成。非无菌提供。用于术中临时阻断血管。 4 撑开器6801 通常由不锈钢制成。在脊柱手术中用于撑开和扩张椎间隙。 5 外科术前备皮器6801 一般由刀头（基座为ABS树脂、刀刃为低碳钢等材料）和手柄组成。刀头为灭菌产品，一次性使用。用于去除患者身体和头部的毛发，为需要去除毛发的医学操作做准备。 1

序号产品名称分类编码产品描述 6 一次性使用皮肤刮匙6801 由刮匙头、手柄构成，可有防护帽。刮匙头由不锈钢或其他无毒性金属材料制成，手柄、防护帽由塑料材料制成；可按刮匙头内径、手柄形状分为多个规格型号；产品经灭菌，一次性使用；适用于外科手术时刮除坏死组织、皮屑。 7 刀头清洁片6801 通常由氧化铝层、聚酯层、双面胶和纸质衬垫等组成。本产品为无菌产品，一次性使用。刀头清洁片用于清洁电外科手术刀笔刀头。 8 小血管测量尺6802 有角度的卡尺，卡尺上标有刻度。采用不锈钢材料制成。非无菌提供，可重复使用。用于显微外科手术时测量小血管的外径。 9 神经拉钩6803 通常由不锈钢制成。在脊柱手术中用于神经根，软硬脊膜和其它组织的牵拉保护。 10 脑科平面定位尺6803 由冠状面、矢状面和中间板三部分组成。一次性使用无菌产品。用于脑外科手术中辅助测量、定位平面。 11 神经外科用刀凿6803 通常由刀头和杆部组成。刀头一般采用不锈钢材料、钻石等制成。用于神经外科手术中的组织切断。 12 脑膜用剪6803 通常由一对中间连接的叶片组成，头部有刃口，柄部带指圈。一般采用不锈钢材料制成。用于剪切脑膜组织。 13 神经外科脑内用钳6803 通常由钳喙、杆部和柄部组成，钳喙有刃口，柄部带指圈。一般采用不锈钢材料制成。用于钳取、咬除脑部组织、异物、增生物或者摘除肿瘤。 2

(国产)治疗用生物制品药品临床试验批准_图文(精)

（国产）治疗用生物制品药品临床试验批准 一、项目名称：药品临床试验批准 二、许可内容： （国产）治疗用生物制品药品临床试验批准，包括《药品注册管理办法》附件三注册分类中的内容，即: 注册分类1、未在国内外上市销售的生物制品。 注册分类2、单克隆抗体。 注册分类3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 注册分类4、变态反应原制品。 注册分类5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 注册分类6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 注册分类7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。

注册分类8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 注册分类9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 注册分类10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 注册分类11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 注册分类12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 注册分类13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 注册分类14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 三、设定和实施许可的法律依据： 《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》

四、收费： 1999年《新生物制品审批办法》和《药品注册管理办法》药品注册分类、收费对比表 注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。 五、数量限制：本许可事项无数量限制

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

现代加工技术复习题知识讲解

现代加工技术复习题

简答题 1、特种加工与传统切削加工方法在加工原理上的主要区别有哪些？ 答：1）特种加工是用机械能以外的其他能量去除工件上多余的材料，以达到图样上全部技术要求。 2）特种加工打破传统的硬刀具加工软材料的规律，刀具硬度可低于被加工材料的硬度。3）特种加工过程中，工具与工件不受切削力的作用。 2、特种加工的本质特点是什么？ 答：1）特种加工所使用的工具硬度可以低于被加工材料的硬度； 2）特种加工不依靠机械能，而是主要用其他能量（如电、化学、光、声、热等）去除材料3）特种加工过程中工具和工件之间不存在显著的机械切削力。 3、电火花加工必须解决的问题有哪些？ 答：1、由于在电火花加工的不同阶段，金属蚀除的速度不同，因此必须具有工具电极的自动进给和调节装置，使工具和工件之间保持合适的放电间隙； 2、火花放电必须是瞬时的、单极性、脉冲放电； 3、火花放电必须在有一定绝缘性能的液体介质中进行 4、什么是电火花加工的机理？火花放电过程大致可分为哪四个连续的阶段？ 答：电火花加工的机理是指电火花加工的物理本质，即火花放电时，电极表面的金属材料是如何被蚀除下来的这一微观物理过程。 火花放电过程大致可分为如下四个阶段： 1、极间介质的电离、击穿，形成放电通道； 2、介质热分解、电极材料融化、气化，热膨胀； 3、电极材料的抛出； 4、极间介质的消电离； 5、电火花加工的优缺点有哪些？

答：电火花加工的优点主要体现在以下四个方面： 1、特别适合任何难以进行切削加工的材料； 2、可以加工特殊或形状复杂的表面和零件； 3、工具与工件不接触，作用力极小； 4、脉冲放电时间短，冷却作用好，加工表面热影响小。 但存在以下缺陷： 1、主要用于加工金属等导电材料； 2、加工速度较慢（需进行预加工，去除大部分余量）且存在一定的电极损耗。 6、简要叙述电火花加工的应用场合 答：1、可以使用硬度不高的紫铜或石墨作工具电极，去加工任何硬、脆、韧、软和高熔点的导电材料； 2、加工时工件与工具不接触，无切削力，因此适于加工薄壁、窄槽、低刚度及微细精密的零件。 3、可以加工任何形状特殊、结构复杂的工件； 4、脉冲电源的参数可以任意调节，能在同一台机床上进行粗加工、半精加工或精加工。 7、在电火花加工中，工作液的作用有哪些？ 答：1）形成火花放电通道，并在放电结束后迅速恢复放电间隙的绝缘状态； 2）压缩放电通道，并限制其扩展，使放电能量高度集中在极小的区域内，既加强了蚀除的效果，又提高了放电仿型的精确性； 3）加速电极间隙的冷却和消电离过程，有助于防止出现破坏性电弧放电； 4）加速电蚀产物的排除； 8、简述电火花加工用的脉冲电源的作用和输出要求

免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价基本要求

附件 免于进行临床试验的体外诊断试剂 临床评价资料基本要求（试行） 根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）第二十九条的规定，无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人或者备案人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。为指导注册申请人进行体外诊断试剂临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评，制定本要求。 一、适用范围 进入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录（以下简称“目录”）的产品注册申请和涉及临床评价的变更申请适用于本要求。“目录”中产品无特殊说明时不区分方法学。 申请人如无法按要求对“目录”中产品进行临床评价，应进行临床试验。 以下情形不适用，应根据《体外诊断试剂临床试验指导原则》的要求进行临床试验： （一）“目录”中产品由于方法学更新、产品设计更新等原因造成无法达到反应原理明确、设计定型、生产工艺成熟的。 （二）“目录”中的产品改变常规预期用途的。

（三）消费者自测用的体外诊断试剂。 二、基本要求 （一）体外诊断试剂临床评价由申请人自行或委托其他机构或实验室在中国境内完成，试验过程由申请人进行管理，试验数据的真实性由申请人负责。境外申请人可通过其在中国境内的代理人，开展相关临床评价工作。 （二）申请人可根据产品特点自行选择试验地点完成样本检测，检测地点的设施、试验设备、环境等应能够满足产品检测要求。 （三）申请人应在试验前建立合理的临床评估方案并遵照执行。 （四）实验操作人员应为专业技术人员。 （五）评价用样本应为来源于人体的样本，样本来源应可追溯。评价用样本（病例）原始资料中应至少包括以下信息：样本来源(包括接收采集记录)、唯一且可追溯的编号、年龄、性别、样本类型、样本临床背景信息；对于试剂检测结果有明确疾病指向的产品，其纳入的病例应有临床明确诊断信息。 （六）检测完成后对产品的临床性能评价结果进行总结，形成临床评价报告，并作为临床评价资料在注册时提交。其他临床评价相关资料如试验方案、原始记录等由申请人保管，保管期限10年。 三、临床评价途径 申请人应当根据申报产品的具体情况建立适应的评价方法，

工程图标注方法与技巧

1.轴套类零件 这类零件一般有轴、衬套等零件，在视图表达时，只要画出一个基本视图再加上适当的断面图和尺寸标注，就可以把它的主要形状特征以及局部结构表达出来了。为了便于加工时看图，轴线一般按水平放置进行投影，最好选择轴线为侧垂线的位置。 在标注轴套类零件的尺寸时，常以它的轴线作为径向尺寸基准。由此注出图中所示的Ф14 、Ф11（见A-A断面）等。这样就把设计上的要求和加工时的工艺基准（轴类零件在车床上加工时，两端用顶针顶住轴的中心孔）统一起来了。而长度方向的基准常选用重要的端面、接触面（轴肩）或加工面等。 如图中所示的表面粗糙度为Ra6.3的右轴肩，被选为长度方向的主要尺寸基准，由此注出13、28、1.5和26.5等尺寸；再以右轴端为长度方向的辅助基，从而标注出轴的总长96。 2.盘盖类零件 这类零件的基本形状是扁平的盘状，一般有端盖、阀盖、齿轮等零件，它们的主要结构大体上有回转体，通常还带有各种形状的凸缘、均布的圆孔和肋等局部结构。在视图选择时，一般选择过对称面或回转轴线的剖视图作主视图，同时还需增加适当的其它视图（如左视图、右视图或俯视图）把零件的外形和均布结构表达出来。如图中所示就增加了一个左视图，以表达带圆角的方形凸缘和四个均布的通孔。

在标注盘盖类零件的尺寸时，通常选用通过轴孔的轴线作为径向尺寸基准，长度方向的主要尺寸基准常选用重要的端面。 3.叉架类零件 这类零件一般有拨叉、连杆、支座等零件。由于它们的加工位置多变，在选择主视图时，主要考虑工作位置和形状特征。对其它视图的选择，常常需要两个或两个以上的基本视图，并且还要用适当的局部视图、断面图等表达方法来表达零件的局部结构。踏脚座零件图中所示视图选择表达方案精练、清晰对于表达轴承和肋的宽度来说，右视图是没有必要的，而对于T字形肋，采用剖面比较合适。

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

精密与特种加工知识点

概论 1.特种加工：是指利用机，光，电，声，热，化学，磁，原子能等能源来进行加工的非传 统加工方法。 2.特种加工特点：1.不是主要依靠机械能，而是主要用其他能量去除材料2.工具的硬度可 以低于被加工工件材料的硬度，有些情况下，如激光加工，电子束加工等，根本不需要任何工具3.在加工过程中，工具和工件之间不存在显著的切削力作用，工件不承受切削力，特别适合加工低刚度零件。 第二章金刚石刀具精密切削加工 1.超精密加工难度：1.工具和工件表面微观的弹性变形和塑性变形是随机的，精度难以控制 2.工艺系统的刚度和热变形对加工精度有很大影响 3.去除层越薄，被加工表面受到的切削力越大，材料就越不易去除。 2.超精密加工按加工方式分为（切削加工，磨料加工，特种加工，复合加工）；加工方法的 机理（去除加工，结合加工，变形加工） 3.超精密加工实现条件：1.超精密加工的机理与工艺方法2.工艺装备3.工具 4.工件材料 5. 精密测量及误差补偿技术6.工作环境条件等 4.超精密加工对机床要求：1.高精度2.高刚度3.高稳定性4.高自动化 5.主轴：液体静压轴承，空气静压轴承 6.主轴驱动方式：柔性联轴器驱动，内装式同轴电动机驱动 7.导轨结构形式：燕尾型，平面行，V-平面型，双V型。 8.微量进给装置：压电和电致伸缩式进给装置，摩擦驱动装置 9.金刚石具有各向异性和解离现象。解离现象：指晶体受到定向的机械力作用时，可以沿平行与某个平面平整的劈开的现象。 10、金刚石在小刀头上的固定方法：①机械固定。②用粉末冶金固定。③使用粘结或钎焊固 定。 三 1、精密与超精密磨料加工：固结磨料加工、游离磨料加工 固结磨料加工：固结磨具、涂覆磨具 游离磨料加工：精密研磨、精密抛光 2、精密磨削主要是依靠砂轮具有微刃性和等高性的磨料实现的。 3、精密磨削机理①微刃的微切削作用 ②微刃的等高切削作用 ③微刃的滑挤、摩擦、抛光 第四章、 1、电火花加工机理：基于正负电极间脉冲放电时的电腐蚀现象对材料进行加工。 2、正极性接法是将工件接阳极，工具接阳极负极性接法是将工件接阴极，工具接阳极： 3、电火花加工特点：1试用的材料范围广 2适于加工特殊及复杂的零件，3脉冲参数的可以在较大的范围内调节，可以在同一台的机床上连续进行粗、半精及精加工4直接利用电能进行加工，便于实现自动化。 4、极性效应：在电火花加工过程中，无论是正极还是负极都会受到不同程度的电蚀，单纯 由于正负极不同而彼此电蚀量不一样的现象 5、影响加工精度的主要因素：放电间隙的大小及其一致性、工具电极的损耗及其稳定性和 “二次放电”

《免于进行临床试验的医疗器械目录》使用要点

《免于进行临床试验的医疗器械目录》使用要点 国家食品药品监督管理总局组织制定的《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录》（以下简称《目录》）已经发布，并自2014年10月1日起施行，为保证该《目录》的使用质量、做好我省医疗器械注册技术审评工作，特制定《目录》使用要点。 一．《目录》使用前提 申报产品应是列入《目录》产品，其产品名称、分类编码、工作原理/作用机理、结构组成、预期用途等应基本一致，即申报产品应是与《目录》所述的产品具有等同性的产品。 二．临床评价资料申报要求 由于医疗器械产品具有发展快、更新换代周期短的特点，同类医疗器械产品往往存在一定的差异。该《目录》列出了免于进行临床试验的产品名称、分类编码和产品描述，若注册申请人声称申报产品为列入《目录》产品，则需依据《医疗器械临床评价技术指导原则》提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料，并判定申报产品是否为列入目录产品，同时需提交申报产品与已获准境内注册上市同品种医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下：（一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； 对比资料应包括产品名称、分类编码和产品描述，其中产品名称及分类编码应一致，否则应提供相关支持性证据，并说明名称符合《医疗器械命名规则》的规定。证据主要有：《医疗器械分类目录》及相

关界定文件、总局同类产品注册证等。；产品描述需依据《目录》中的内容及申报产品特点具体说明。 （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册上市同品种医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录内已获准境内注册上市同品种医疗器械对比表》（见附件）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。 三．审查要点 （一）申报产品应是工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械应是符合《医疗器械监督管理条例》第十七条第（一）项规定的产品。 （二）申报产品的适用范围原则上应与《目录》中描述的预期用途一致，且不改变《目录》中同类产品预期用途。 （三）若申报产品与《目录》中产品及与《目录》中已获准境内注册上市同品种医疗器械无差异，可判定申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。 （四）若申报产品与《目录》中产品及与《目录》中已获准境内注册上市同品种医疗器械存在差异，应对差异详细描述，并提交该差异不影响申报产品安全性和有效性的说明，必要时提交证明性资料，也可提交多个已上市的同类产品的比对来证明，从而可判定申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。 （五）若为《目录》中两个或多个产品组合型产品，应根据申报

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

02213精密加工与特种加工考点复习整理

1.领会：记忆规定的有关知识点的主要内容，并能够领会和理解规定的有关知识点的内涵和外 延，熟悉其内容要点和它们之间的区别和联系，作出正确的解释、说明和阐述。20% 2.掌握：掌握有关的知识点，正确理解和记忆相关内容的原理、方法和步骤。40% 3.熟练掌握：必须掌握的核心内容和重要知识点。40% 第九章电子束和离子束加工 一、领会 1.电子束的基本原理 电子束的加工是在真空调件下，利用聚焦后能量密度极高的电子束，以极高的速度（速 度可达1.6*105km/s）冲击到工件表面极小的面积上，在极短的时间内，其能量的大部分 转化为热能，使被冲击部分的工件材料达到几千摄氏度以上的高温，从而引起材料局部熔化和气化，而实现加工的目的，称为电子束热加工； 另一种利用电子束的非热效应，功率密度较小的电子束流和电子胶相互作用，电能转换为化学能，产生辐射化学或物理效应，使电子胶的分子链被切断或重新组合形成分子量的变化以实现电子束曝光，可实现表面微槽或其他几何形状的刻蚀加工。 2.工艺特点 1）由于电子束能够极其微细地聚焦，甚至能聚焦到0.1卩m,所以加工面积很小，是一种精密微细的加工方法 2）电子束能量密度高，在极微小束斑上能达到106~109W/cm2，使照射部分的温度超过材料的熔化和气化温度,去除材料主要靠瞬时蒸发,是一种非接触式加工。工件不受机械力作用,不产生宏观应力和变形,可加工脆性、韧性、导体、半导体、非导体材料 3）由于电子束的能量密度高,且能量利用率达90%以上,因而加工生产率很高 4）可以通过磁场或电场对电子束的强度、位置、聚焦等进行直接控制,所以整个加工过程便于实现自动化。 5）由于电子束加工在真空中进行,因而污染少,加工表面不氧化,特别适用于加工易氧化的金属及合金材料,及纯度要求极高的半导体材料 6）价格昂贵,生产应用有一定局限性 3.电子束的加工设备组成：电子枪（获得电子束）、真空系统（避免与气体分子之间的碰撞）、控 制系统、电源（稳定性要求高） 4.电子束加工可用于：打孔、切割、蚀刻、焊接（利用电子束作为热源的焊接工艺）、热 处理、曝光等 5.离子束加工的基本原理和特点 1）基本原理利用离子束对材料进行成形和表面改性的加工方法。在真空条件下, 将离子源产生的离子经过电场加速,获得具有一定速度的离子投射到材料表面,产生溅射效应和注入效 应。离子带正电荷,其质量比电子大数千、数万倍,所以离子束比电子束具有更大的撞击动 能，它是靠微观的机械撞击能量来加工的。 2）撞击和溅射效应具有一定动能的离子斜射到工件材料表面时，可将表面的原子撞击出来，如果工件直接作为离子轰击靶材，工件表面就会受到离子刻蚀 3）注入效应离子能量足够大并且垂直工件表面撞击时，离子就会钻进工件表面

免于进行临床试验的体外诊断试剂同品种比对技术指导原则

免于进行临床试验的体外诊断试剂 同品种比对技术指导原则 （征求意见稿） 一、编制目的 本指导原则所述同品种比对是指：对免于进行临床试验的体外诊断试剂，申请人将试验用体外诊断试剂与境内已上市同品种产品在非临床试验背景下进行方法学比对研究，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品实质等同。 本指导原则旨在为申请人对免于进行临床试验的体外诊断试剂进行同品种比对提供技术指导，同时为药品监督管理部门对该部分资料的技术审评提供依据。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》。 （二）《体外诊断试剂注册管理办法》。 三、适用范围 本指导原则适用于免于进行临床试验的第二类和第三类体外诊断试剂的同品种比对研究。 对免于进行临床试验的体外诊断试剂，申请人应提交该试剂可免于进行临床试验的确定依据。 对免于进行临床试验的体外诊断试剂，申请人可依据本指导原则的要求进行同品种比对研究，也可依据《体外诊断

试剂临床试验指导原则》的要求进行临床试验。 四、基本原则 对免于进行临床试验的第二类和第三类体外诊断试剂，申请人可将试验用体外诊断试剂与境内已上市同品种产品进行比对，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品实质等同。 进行同品种比对研究之前，申请人应已完成试验用体外诊断试剂的其他所有性能评估，对试验用体外诊断试剂的性能有充分的了解，以便为试验用体外诊断试剂进行同品种比对提供依据。 如通过同品种比对无法证明试验用体外诊断试剂与境内已上市同品种产品实质等同，应通过临床试验的方式对试验用体外诊断试剂进行评价。 五、同品种比对具体要求 （一）对比试剂的选择 免于进行临床试验的体外诊断试剂，如采用本指导原则所述方式进行同品种对比，应通过比对分析确定与试验用体外诊断试剂相适宜的境内已上市产品作为对比试剂。 申请人应首先对试验用体外诊断试剂与境内已上市产品的预期用途进行比对分析。预期用途是指体外诊断试剂的一般用途或功能，包括样本类型、被测物和适应症等。适应症是指体外诊断试剂诊断、预防、预测、治疗监测或预后观察的疾病或状态，包括适用人群。如试验用体外诊断试剂的预期用途在境内已上市产品的预期用途范畴内，则认为二者

工程图标注方法与技巧

１．轴套类零件 这类零件一般有轴、衬套等零件,在视图表达时，只要画出一个基本视图再加上适当的断面图和尺寸标注,就可以把它的主要形状特征以及局部结构表达出来了。为了便于加工时看图,轴线一般按水平放置进行投影,最好选择轴线为侧垂线的位置。?在标注轴套类零件的尺寸时,常以它的轴线作为径向尺寸基准。由此注出图中所示的Ф14 、Ф11(见A－A断面）等。这样就把设计上的要求和加工时的工艺基准(轴类零件在车床上加工时，两端用顶针顶住轴的中心孔）统一起来了。而长度方向的基准常选用重要的端面、接触面(轴肩）或加工面等。? 如图中所示的表面粗糙度为Ra6．３的右轴肩，被选为长度方向的主要尺寸基准，由此注出1３、2８、1.5和２6．5等尺寸；再以右轴端为长度方向的辅助基,从而标注出轴的总长96。 2.盘盖类零件 这类零件的基本形状是扁平的盘状,一般有端盖、阀盖、齿轮等零件,它们的主要结构大体上有回转体,通常还带有各种形状的凸缘、均布的圆孔和肋等局部结构。在视图选择时,一般选择过对称面或回转轴线的剖视图作主视图,同时还需增加适当的其它视图(如左视图、右视图或俯视图)把零件的外形和均布结构表达出来。如图中所示就增加了一个左视图,以表达带圆角的方形凸缘和四个均布的通孔。 ?

在标注盘盖类零件的尺寸时,通常选用通过轴孔的轴线作为径向尺寸基准，长度方向的主要尺寸基准常选用重要的端面。 ３.叉架类零件?这类零件一般有拨叉、连杆、支座等零件。由于它们的加工位置多变，在选择主视图时，主要考虑工作位置和形状特征。对其它视图的选择，常常需要两个或两个以上的基本视图，并且还要用适当的局部视图、断面图等表达方法来表达零件的局部结构。踏脚座零件图中所示视图选择表达方案精练、清晰对于表达轴承和肋的宽度来说，右视图是没有必要的，而对于T字形肋，采用剖面比较合适。

新的预防用生物制品临床试验审批申

新的预防用生物制品临床试验审批申办须知 一、项目名称：药品临床试验批准 二、许可内容： （国产）预防用生物制品临床试验批准，其分类按《药品注册管理办法》附件三注册分类，即: 注册分类1、未在国内外上市销售的疫苗。 注册分类2、DNA疫苗。 注册分类3、已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。 注册分类4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。 注册分类5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。 注册分类6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 注册分类7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 注册分类8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。 注册分类9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 注册分类10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 注册分类11、改变给药途径的疫苗。 注册分类12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 注册分类13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 注册分类14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。 三、设定和实施许可的法律依据： 《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》。 四、收费：

1999年《新生物制品审批办法》、《药品注册管理办法》（试行）和《药品注册管理办法》 药品注册分类、收费对比表

注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。

化学铣削知识总结

化学铣削加工是金属特种加工方法之一是基于金属材料在酸、碱、盐等化学溶液中的可溶性, 使零件材料腐蚀溶解、去除,以获得所需要的几何形状和尺寸的一种加工方法。要实现化学铣削加工,必须具备两个条件: 1)具有合适的化学腐蚀溶液。对于碳钢和合金工具钢等模具材料,一般多采用硝酸、硫酸、磷酸等按一定比例配制而成。不同的金属材料,选用的化学腐蚀液不一样。(2)为实现有目的地去除材料,需对不加工的表面进行适当保护。保护层材料要求具有良好的耐酸、碱性能,与金属材料有良好的粘接能力,且去除方便。 2)2)制作保护层 3)制作保护层的目的是对不加工部分进行保护,使化学铣削去除材料能按人的意志有目的地加工。保护层的材料较多,如虫胶漆等。这里介绍的是用工厂中常见的润滑黄油作保护剂。 化学铣削是把工件表面不需要加工的部分用耐腐蚀涂层保护起来，然后将工件浸入适当成分的化学溶液中，露出的工件加工表面与化学溶液产生反应，材料不断地被溶解去除。工件材料溶解的速度一般为0.02～0.03毫米/分，经一定时间达到预定的深度后，取出工件，便获得所需要的形状。 化学铣削的工艺过程包括：工件表面预处理、涂保护胶、固化、刻型、腐蚀、清洗和去 保护层等工序。保护胶一般用氯丁橡胶或丁基橡胶等；刻型一般用小刀沿样板轮廓切开保护 层，并使之剥除。 化学铣削适合于在薄板、薄壁零件表面上加工出浅的凹面和凹槽，如飞机的整体加强壁 板、蜂窝结构面板、蒙皮和机翼前缘板等。化学铣削也可用于减小锻件、铸件和挤压件局部 尺寸的厚度，以及蚀刻图案等，加工深度一般小于13毫米。 化学铣削的优点是工艺和设备简单、操作方便和投资少，缺点是加工精度不高，一般为 ±0.05～±0.15毫米；而且在保护层下的侧面方向上也会产生溶解，并在加工底面和侧面间形成圆弧状，难以加工出尖角或深槽；化学铣削不适合于加工疏松的铸件和焊接的表面。随着数字控制技术的发展，化学铣削的某些应用领域已被数字控制铣削所代替。 4)1)表面预处理 5)经线切割加工后的型孔表面,存在较多的油泥等污物,为保证化学铣削均匀、顺利的腐蚀的塑料板上,如图3b所示(图中未示出塑料板)。将化学腐蚀液倒入漏料孔腔内,便可进行化学铣削。 6)由于化学腐蚀液对人体皮肤有较强的腐蚀作用,故应做好安全防护工作,如戴上橡胶手套等。操作时应在水池旁或离水源较近处进行。若裸露的皮肤溅到了腐蚀液,应立即用清水冲洗。 7)操作时最好备一根化学实验用的滴管其作用有两个一是对小型孔等不便直接倒入腐蚀液的部位用滴管加液、更换或吸除;二是控制腐蚀液面的高度,防止液面过低或过高溢出。在新配制的腐蚀液等反应剧烈的情况下,还可用加水稀释。 8)当腐蚀时间一定或化学化应速度较慢时,可将腐蚀液倒出或用滴管吸去,检查化学铣削表面的情况。必要时可重复上述步骤再腐蚀一次。(4)清洗、去除保护层由于采用黄油作保护层,

免于进行临床试验的体外诊断试剂同品种比对技术指导原则(征求意见稿)-2018.11.23

附件1 免于进行临床试验的体外诊断试剂 同品种比对技术指导原则 （征求意见稿） 一、编制目的 本指导原则所述同品种比对是指：对免于进行临床试验的体外诊断试剂，申请人将试验用体外诊断试剂与境内已上市同品种产品在非临床试验背景下进行方法学比对研究，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品实质等同。 本指导原则旨在为申请人对免于进行临床试验的体外诊断试剂进行同品种比对提供技术指导，同时为药品监督管理部门对该部分资料的技术审评提供依据。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》。 （二）《体外诊断试剂注册管理办法》。 三、适用范围 本指导原则适用于免于进行临床试验的第二类和第三类体外诊断试剂的同品种比对研究。 对免于进行临床试验的体外诊断试剂，申请人应提交该试剂可免于进行临床试验的确定依据。 对免于进行临床试验的体外诊断试剂，申请人可依据本

指导原则的要求进行同品种比对研究，也可依据《体外诊断试剂临床试验指导原则》的要求进行临床试验。 四、基本原则 对免于进行临床试验的第二类和第三类体外诊断试剂，申请人可将试验用体外诊断试剂与境内已上市同品种产品进行比对，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品实质等同。 进行同品种比对研究之前，申请人应已完成试验用体外诊断试剂的其他所有性能评估，对试验用体外诊断试剂的性能有充分的了解，以便为试验用体外诊断试剂进行同品种比对提供依据。 如通过同品种比对无法证明试验用体外诊断试剂与境内已上市同品种产品实质等同，应通过临床试验的方式对试验用体外诊断试剂进行评价。 五、同品种比对具体要求 （一）对比试剂的选择 免于进行临床试验的体外诊断试剂，如采用本指导原则所述方式进行同品种对比，应通过比对分析确定与试验用体外诊断试剂相适宜的境内已上市产品作为对比试剂。 申请人应首先对试验用体外诊断试剂与境内已上市产品的预期用途进行比对分析。预期用途是指体外诊断试剂的一般用途或功能，包括样本类型、被测物和适应症等。适应症是指体外诊断试剂诊断、预防、预测、治疗监测或预后观察的疾病或状态，包括适用人群。如试验用体外诊断试剂的

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册 1. 背景 在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制是审评审批决策的要素；上市后研究更是药品全生命周期监管的重要环节。我国的药品注册法规体系对上市后研究有明确的要求，如在《药品注册管理办法》（2007版）中规定，以下新药应进行上市后研究（Ⅳ期临床试验）：化药属于注册分类1和2类；生物制品新药等。虽然有上述规定，但由于各种原因，长期以来，我国未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。严重影响了对上市后药品的动态评估和全生命周期监管。为尽快弥补这一不足，药品审评中心起草制定了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范（草案）》，为使该规范能够良好实施，作为这一文件的配套文件，特制定本手册。本技术指导手册主要从技术角度为申办人提供指导。 2. 研究目的 基于不同的药物研发和监管历史，在对于药品安全、有效、质量可控的基本认识相同的情况下，不同的国家，对药品注册上市基本条件尺度的把握上会有所不同。现实情况下，我国上市前临床研究的水平和质量相对薄弱，而临床对突破性治疗的需求非常强烈，这在一定程度上都影响到新药上市前证据的强度。因而，者要求我们的上市后研究在关注安全性问题之外，可能要求更加丰富的临床药理学研究，可能要求增加随机对照临床试验以强化有效性数据等。因而，对目前我国的上市后研究的目的应有以下内容：评估药物在普通或特殊人群中使用的获益与风险 评价药物广泛使用条件下的有效性 评估已知与药物使用有关的严重风险 评估与药物使用有关的严重风险信号 当数据提示存在严重风险的可能性时，鉴定其是否为非预期的严重风险 进一步完善药物上市前的有效性数据 完善临床药理学信息