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生物制品临床试验申报相关注意事项

兽用新生物制品临床试验申报相关注意事项

程水生,滕颖,王忠田,王北

(中国兽医药品监察所,北京 100081)

作者简介:程水生(1951年-),男,研究员,主要从事兽用生物制品评审和实验动物方面工作。

[收稿日期]2007210211 [文献标识码]C [文章编号]100221280(2007)1220052202 [中图分类号]S851.66

新的《兽药管理条例》规定[1]

,研制的新兽药

属于生物制品的,应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请临床试验审批,实施2年多以来,作者发现,部分申报单位由于不完全了解临床试验申报审批的相关事项而未获批准,故撰此文,以期对申报单位有所借鉴。1 申报程序1.1 申请 申报单位向农业部行政审批综合办公室提出临床试验申请并提交相应资料;1.2 资料接收 农业部行政审批综合办公室负责资料接收,并对资料进行初步审查,不符合申报要求的资料,不接收;符合申报要求的,开具办理通知书;1.3 审查 接收的资料转至农业部兽药审评中心进行技术审查并提出审查意见;1.4 网上点击和函告 审评中心将审查意见网上点击和函告农业部兽医局,并抄报农业部行政审批综合办公室;1.5 通知 农业部兽医局出具审批意见并由农业部行政审批综合办公室通知申报单位;1.6 资料存档 被批准的临床试验申请资料1份由农业部兽药审评中心存档,1份兽医局保存;不予批准的资料1份由农业部兽药审评中心存档,另1份由农业部行政审批综合办公室退回申报单位。1.7 时限 从农业部行政审批综合办公室接受资料起,到审批结果通知申请人的时限为60个工作日;1.8 收费标准 暂不收费。2 申报资料基本要求2.1 申请资料是否齐全,是否符合中华人民共和国农业部公告第446号、第442号和中华人民共和

国农业部令第55号的规定[2-4]

;2.2 各项资料的编写格式是否规范,是否符合兽用生物制品安全和效力试验报告编写指导原则,资料的印刷、装订及页码有无明显错误;2.3 应提供兽用新生物制品临床试验审批申请表

一式2份,应有拟实施临床试验单位所在地省级畜

牧兽医行政管理部门审核意见及盖章;2.4 应提供研制单位基本情况及生物安全防范条件,应提交污水处理、废气、固体物处理等资料;2.5 应提供申请人合法登记的证明文件、中间试

制单位《兽药G MP 证书》和《兽药生产许可证》

(均为复印件)、基因工程产品的安全审批书、实验动物合格证、实验动物使用许可证等复印件、对他人的专利不构成侵权的保证书(盖公章)、直接接触制品的包装材料和容器(如瓶、瓶塞、分装器材等)合格证明的复印件及辅料(如矿物油、吐温、硬脂酸铝、血清等)质量检验报告;2.6 制品名称是否符合兽用生物制品通用名命名指导原则;2.7 应提供中试生产工艺、质量标准(草案)、中间试制研究总结报告及检验报告,提供的试行规程(草案)等文件是否规范和具有可操作性,中间试制产品能否证明生产工艺可靠、产品质量稳定,提交的中间试制总结报告应加盖中试单位公章,检验报告单应与拟定的质量标准相一致,检验报告单上应有质量负责人及检验人员的签名;2.8 是否有质量标准及其起草说明,质量标准起草说明是否阐述主要标准制定的试验依据;2.9 使用一类病原微生物的,应提交国务院兽医行政管理部门的批准文件。3 临床试验前研究资料要求3.1 临床前实验室研究各项试验的数据是否充分,结果是否可信,能否充分证明制品的安全性、有效性和质量可控;3.2 应提供菌(毒、虫)种的名称、来源、特性,提供的菌(毒、虫)种的背景资料(分离、鉴定)是否清楚、无误,是否提交了制苗用菌(毒、虫)种的鉴定及种子批建立的试验报告,是否提交了菌(毒、虫)种的保存期试验报告,是否提交了活疫苗等毒种的返

?25?中国兽药杂志 2007,41(12):52~53/程水生,等 

强试验报告,试验设计是否符合农业部公告第683号[5]的要求;

3.3 是否提交了生产用细胞的来源、代次、致瘤性及细胞库的建立(代次)的试验报告,致瘤性试验所用待检细胞的细胞数量,动物的级别、品种、数量及试验观察时间是否符合农业部公告第683号的要求;

3.4 是否提交了3批实验室制品的安全性试验报告:包括所用途径的单剂量试验报告、单剂量重复报告、超剂量的安全试验报告,报告上应有试验人员的签名;

3.5 是否提交了菌(毒、虫)种或疫苗最小免疫量试验报告;

3.6 是否提交了实验室3批制品的效力试验报告,报告上应有试验人员的签名;

3.7 应提供抗体效价与攻毒保护平行关系的试验研究报告(有的不适用);

3.8 是否提交了3批实验室制品的免疫持续期试验报告、疫苗的免疫程序、抗体消长规律、免疫持续期及同类疫苗的比较试验;

3.9 是否提交了3批实验室制品的(注明批号、数量)保存期试验报告;

3.10 治疗用生物制品是否提交了实验室剂量筛选的疗效研究报告;

3.11 是否提交了诊断制品的特异性、敏感性试验报告(预防、治疗用制品不适用);

3.12 是否提交了诊断制品的重复性、适应性试验报告(预防、治疗用制品不适用);

3.13 所有临床前研究所用实验动物的级别应符合2005版《中华人民共和国兽药典》实验动物标准[6]要求,实验动物的所用数量应符合中华人民共和国农业部公告第683号的要求,治疗生物制品的剂量筛选的疗效研究方法及所用动物数量应符合2001年版《兽药试验技术规范汇编》中治疗药物试验规定[7]要求。

4 临床试验协议书要求

4.1 临床试验所有合作协议书上的签字及盖章是否齐全;

4.2 临床试验的主持者及主要实施者应是新制品的研究注册单位,疫苗使用单位是临床试验的协作者; 4.3 临床试验协议书的内容是否包括试验动物的数量、疫苗批号等。

5 临床试验方案要求

5.1 临床试验方案的设计是否合理、科学,是否具有可操作性;

5.2 是否有

生物制品临床试验申报相关注意事项

5.3 、试验时间及进度、试验地点以及试验主持人、执行人及其职责;

5.4 试验分组是否合理,是否设置对照组;

5.5 拟使用的试验动物数量是否符合农业部公告第442号的要求;

5.6 拟使用的中试产品数量、批次是否符合要求;

5.7 安全性试验评价方法是否与制品的特性相符,是否有生物安全防范措施,安全性评价的指标是否包括动物死亡、发病、生长性能(增重)、生产性能(产蛋、分娩、泌乳等)以及注射部位的肿胀,甚至显微病理切片观察等,是否有每批制品重点观察或测定安全性评价的动物数及具体时间,也可同时使用高于推荐使用剂量进行临床安全试验;

5.8 效力试验评价方法是否与制品的特性相符,是否有每批制品重点进行的效价测定,活疫苗接种动物前是否安排部分动物采血、测定抗体效价,是否安排不同抗体(母源抗体)效价的动物接种疫苗后在不同时间进行的抗体效价跟踪测定以测定不同抗体效价的免疫效果,动物应编号,应一一对应,应测定平均抗体效价及离散度,必要时应有攻毒效力试验,试验的时限应证明在整个保护期内都可提供保护,也可同时使用低于推荐使用剂量进行临床效力试验;

5.9 是否制定与试验方案一致的临床试验记录表格;

5.10 制定的意外情况应急处理办法是否合适; 5.11 治疗制品还应明确是人工造病还是自然发病,自然发病应明确发病确诊的标准及依据,人工造病应用有国家标准的菌(毒、虫)株造病,若没有国际标准的,则用已知经鉴定合格的菌(毒、虫)株;

5.12 诊断制品重点是制品的特异性、敏感性、与已批同类制品一一对应的符合率以及制品批间批内重复性;

5.13 是否考虑了试验结束的后期处理。

以上相关注意事项是作者对兽用生物制品临床试验审批申报资料的一些理解,仅供参考。

参考文献:

[1] 兽药管理条例.中华人民共和国国务院令第404号.

[2] 农业部行政审批综合办公办事指南.兽药行政许可部分.中

华人民共和国农业部公告第446号.

[3] 兽用生物制品注册分类及注册资料要求.中华人民共和国农

业部公告第442号.

[4] 新兽药研制管理办法.中华人民共和国农业部令第55号.

[5] 兽用生物制品试验研究技术指导原则.中华人民共和国农业

部公告第683号.

[6] 中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典2005年版三部

[M].北京:中国农业出版社,2005:附录6-7.

[7] 农业部兽药审评委员会办公室.兽药试验技术规范汇编[G].

2001:25.

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 2007,41(12):52~53/程水生,等 中国兽药杂志