基因突变及相应靶点与靶向药物的效果关系一览表

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如何发现药物新靶标

如何发现药物新靶标 文献综述 摘要：药物靶标的发现是创造新药物的前提，也是药物筛选的基础，本文从有效单体化合物、基因表达差异、蛋白质表达差异、蛋白质相互作用和RNA干扰方面着手总结了一些药物新靶标的发现技术进行了综述。 关键词：药物靶标；基因表达差异；差异蛋白质组学；蛋白质相互作用；RNA 干扰 引言：药物靶标是药物作用而实现疗效的目标分子，靶标的发现是药物创新的前提，也是药物筛选的基础。新靶标的发现对于更优良的创新型药物的开发具有重大的促进作用。例如，利用HMG CoA还原酶作为药物靶标开发了一系列他汀类降脂药物，仅2000年,该类药物的销售额达120亿美元,并以每年15%～20%的速度增长。Novartis公司利用慢性粒细胞性白血病(CML)相关蛋白Bcr-Abl为靶标，在短时间内开发出有效治疗CML的新药—高活性Bcr-Abl激酶抑制剂STI571(Gleevac)。【1】从这些例子可以发现，生物医药公司花费大量的物力和财力寻找药物的新靶标。随着生命科学的发展，各种科技的创新，也出现了很多药物靶标的发现技术。 一、从有效单体化合物着手发现药物靶标 以疗效确定的单体化合物（天然产物或现有药物）为探针，然后利用计算机模拟单体分子与相关蛋白质三维结构及其相互作用，找到所有的能与其特定结合的蛋白质，这些蛋白质可能与活性药物单体发挥作用的机制相关，因此是潜在的药物靶标分子。蒋华良等便是用此方法发现了2个抗幽门螺旋杆菌活性的药物的作

用靶标蛋白def和TyX，并测定了def蛋白复合物的晶体结构。张永清【2】等利用基因芯片研究苦参碱诱导白血病K562细胞基因表达谱改变，发现CCNB1，cyclinD1，PCNA等基因表达发生明显改变，这些基因可能是苦参碱作用靶点之一。Chen【3】等也利用这个方法研究阿霉素处理MCF-7细胞后蛋白质表达的改变，发现阿霉素造成MCF-7细胞中热休克蛋白27(Hsp27)的3个异形体表达显著下降，由此推测Hsp27可能是控制乳腺癌生长的一个潜在药物靶标。 二、以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶标 基因在不同组织和疾病发生发展的不同时空存在着明显的基因表达差异，表达明显发生变化的基因常与发病过程及药物作用途径密切相关，这些表达异常的基因很有可能是药物作用的靶点，可作为潜在的筛选药物的靶标【4】。基因芯片技术、mRNA差异显示技术、抑制性消减杂交技术和基因表达系列性分析技术等在现代生命科学研究中使用也日益广泛，这些技术在新的药物靶标的发现中同样扮演了重要的角色。 Heller【5】等利用基因芯片技术分析了正常及诱发病变的巨噬细胞、软骨细胞系、原代软骨细胞和滑膜细胞的mRNA，发现了数种变化明显的基因，其中包括基质金属弹性蛋白酶基因，为治疗类风湿关节炎提供了新的药物靶标。Kapp【6】等利用该技术分析了霍奇金病细胞系中950个基因的表达情况，并与EB病毒永生化的B淋巴细胞系LCL-GK的基因表达谱相比较，发现白细胞介素-13及其信号转导通路可能成为治疗HD新的药物靶标。 Yamamoto【7】等通过基因表达系列性分析技术分析Hela细胞中基因的表达模式，发现了许多高表达的基因，同时也发现了许多新的肿瘤特异性基因，这为肿瘤的治疗提供了新的靶标。Ryo【8】等利用该技术研究HIV-1病毒感染人T细胞株MOLT-4后基因表达模式变化，发现了53个发生显著表达变化的基因，这为艾滋病的研究提供了重要的线索。 Fisher【9】等将mRNA差异显示技术用于乳腺癌细胞与正常乳腺上皮细胞的对比研究中，发现周期蛋白D2在癌细胞中表达下降，并且进一步实验，结果暗示了周期蛋白D2基因可能是5-氮杂胞苷治疗乳腺癌的一个靶基因。Violette【10】等用该技术比较药物敏感的结肠癌细胞系HT-29与其耐药的3个子细胞系的基因表达，

靶点为主新药研发思路

靶点为主新药研发思路 张生杰 专业：中药学学号：104753091411 1.多靶点配体与合理药物设计 合理药物设计即依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（如受体、酶等），再参考其内源性配体或有关天然产物的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，以发现可选择性作用于靶点又具有药理活性的先导物；或根据靶点三维结构直接设计活性配体。这种基于结构和作用机制的药物设计方法，设计出的药物往往活性强，作用专一副作用少，有助于加快药物发现的过程。经传统药物设计而得到的药物分子只作用于单一靶点，产生单一的药理活性，如果要获得作用于多个靶点的药理活性就得采用“鸡尾酒”式的药物联合疗法。而多靶点配体药物结构中含有作用于多个靶点的配体，其产生多种药理活性，只需单一药物给药。多靶点配体药物设计可借助合理药物设计的理论基础和手段，大大拓宽了药物设计的研究范围从这个意义上讲，可以说多靶点配体药物设计是合理药物设计的延伸。新靶点的发现和验证、组合化学、多靶点高通量筛选技术、构象分析多样性配体技术以及计算机辅助药物设计的技术和手段，为多靶点配体药物的合理设计提供了便利。这种设计不是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。 多靶点配体药物设计原理 2.多靶点配体药物设计原理主要包括两种方法——药效团结合法和筛选法。 药效团结合法是目前设计产生多靶点配体药物的主导技术。药效团结合法是通过可逆或不可逆的连接物（或称偶联物）将选择性配体的药效团结合在一起，产生多靶点配体。更为通俗地讲，就是利用选择性配体结构上的相似特征，将药效团相互整合起来。多靶点配体设计中，官能团整合程度差别很大，可能高度整合，可能轻微整合，也可能被连接基团完全分离。整合的程度越高，设计的多靶点配体分子体积越小，结构也越简单。根据官能团的整合程度以及结合的不同方式，又可以将药效团结合法分为以下几种：（1）整合共有药效团法该法中选择性配体的药效团高度一致，通常是疏水或碱性环状结构。（2）轭合药效团法选择性配体的官能团被连接基团完全分开，且连结基团不可分解的设计方法。（3）可分解轭合药

药物设计学简答题

简答题 11、理想的药物靶点应具有哪些特点？ （1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。 （2）中靶后引起的毒副作用反应小。 （3）便于筛选药物的靶点成药性 13、骨架迁越及在药物设计中的应用？ 骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。 应用：（1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力；骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。 （2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better； 14、前药设计应注意哪些原则？ （1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。 （2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。 （3）明确前药在体内的活化机制。 （4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。 （5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。 定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？ 软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化 性质相关的体内过程，进行有的放矢的药物设计。 4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？ 靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛选药物靶点的成药性。 5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程。 小分子准备→产生构象→由活性分子生成药效基团的假设→优化、修改药效基团的假设→生成药效团模型→数据库搜寻（虚拟筛选） 6、Lipinski的类药五倍律是什么？什么情况下该方法不适合预测药物的类药性？

基因突变和基因重组教学设计

《基因突变和基因重组》的教学设计 一、教材和学情分析 本节课内容包含了两种可遗传变异基因突变和基因重组，而基于前面已经学习了自由组合定律和减数分裂知识，学生们对于基因重组已经有了一定的了解，在这个知识点处理上应注重对学生实际理解能力和图形分析能力的培养，通过实践提高学生的认知能力。这节课的重点和难点就集中于基因突变这个知识点，要通过多种途径来加深对基因突变的内涵和外延的理解。 二、教学目标及重难点 知识目标 1.结合实例.模型.游戏等方法从分子水平（碱基对替换.增添.缺失）分析基因突变发生的时间，内因，推导出基因突变概念。 2. 分析基因突变发生在体细胞和生殖细胞时对其控制合成的蛋白质.对性 状与子代的影响。 3.基因突变的产生外在原因.特点及意义。 4.掌握基因重组的概念.来源.意义，会辨别不同情况下的基因重组。 能力目标 1.结合减数分裂过程，学会用图示形式表示发生基因重组的原因，培养学生的作图和识图能力。 2.借助示意图的观察和对问题的思考，提高学生判断.推理等能力。

3.通过游戏、模型演示推出基因突变概念的过程，锻炼学生们合作探究的能力。 情感态度价值观目标 1.通过分析引起基因突变的外部原因培养学生正确的生活态度，珍惜爱护生命。 2.认同基因简并性保持生物性状稳定性的意义，以及基因突变.基因重组对生物多样性形成的积极意义。 重点 1.基因突变发生的概念.原因及特点。 2.基因重组的来源以及减数第一次分裂后期和交叉互换后对应的的基因变化图。 难点 基因突变及基因重组的意义。 三、教学方法及教具 针对教学内容和教学目标，选择的教学方法为：情境教学法.问题教学法.小组讨论法.学生分析归纳法。 教学流程大体为：提出问题──观察现象──分析探索──得出结论。针对学生的认知规律，由熟悉到陌生，我对教材做了调整，先学习基因重组，再进行基因突变的学习。 教具：多媒体.游戏纸条.磁条（制成基因碱基对）

微生物药物靶标 课程论文

微生物药物靶标 摘要： 微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。在因组学、蛋白质组学与生物信息学等技术的推动下，一些新的微生物药物靶标寻找方法应运而生了。靶标可根据作用对象，作用原理等进行分类。许多新型的药物靶标被发现，如以群体感应为靶标，调控群体感应过程中的关键步骤可以达到治疗感染性疾病的目的。 关键词：微生物药物靶标群体感应 微生物耐药性问题日益严重,很多病原微生物,例如结核分枝杆菌和恶性疟原虫等对人类生命健康造成了极大的威胁,开发新的抗菌药物迫在眉睫。微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。这些天然化合物本身或其改造后的产物已经成为医疗领域中主要使用的药物；同时，在农业领域的病虫害防治上也有重要的应用。它们进入细胞与特定的生物分子即靶标相结合，通过靶标影响整个细胞及组织的功能，起到特定的治疗或预防作用。微生物药物靶标在整个过程中起关键作用。 1 微生物候选药物靶标的选择 候选药物靶点(标) 的条件之一是微生物生存或致病所必需。目前微生物的毒力因子和保守基因为主要的药物靶标。细菌毒力因子包括黏附素,侵袭素,内、外毒素以及细菌超抗原与革兰氏阴性(G - )菌的Ⅲ型分泌系统等。 1.1 微生物生存相关的药物靶标目前临床应用的抗生素主要包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类等,其作用机制主要包括抑制细菌细胞壁合成和损伤细胞膜功能、影响蛋白质合成、抑制核酸合成等过程,这些抗生素的作用点都是细菌生存所必需。广谱抗生素的作用靶点为多种细菌中保守的蛋白。在多个物种中高度保守的基因很可能就是生存必需的基因,可通过比较不同物种尤其是进化距离比较远的物种之间寻找保守基因。 1.2 微生物致病和毒力相关的药物靶标微生物致病和毒力相关的一些基因产物为微生物非必需,针对这些药物靶点的药物可降低微生物的致病力但并不能杀灭它们,例如,结核分枝杆菌fbpA 和sapM 基因双敲除后,其毒力降低。将这两个基因克隆后发现它们属于结核分枝杆菌的非必需基因。另外,致病性G - 菌的Ⅲ型分泌系统(type Ⅲsecretion system,T3SS) 主要位于细菌致病岛中,编码其输送系统的基因高度保守,编码20 多种基因产物。不同的病原菌之所以能够产生不同的疾病和症状,可能是因为它们分泌不同的蛋白质,作用于不同的宿主细胞和分子。耶尔森菌可分泌10 多种效应分子,并将它们分别注入宿主细胞,其中YopE 和YopH 可修饰巨噬细胞蛋白,破坏细胞的功能,使巨噬细胞不能够吞噬和杀伤该菌;YopJ/ P 蛋白抑制MAPK 和NF-κ B 信号通路,抑制促炎细胞因子和趋化因子(TNF-α、IL-8、IL-12 和IL-18 等) 的产生,诱导细胞凋亡。 1.3 可作为药物靶标的其他分子其他一些分子也可成为潜在的药物靶点,例

肿瘤基因检测的解读流程

从临床进入基因检测流程是入口，检测结果结合临床信息进行合理解读是出口，这一入一出之间需经历检测前临床咨询部分、实验室部分、信息分析部分、临床解读部分共四个环节。其中的第四部分临床解读部分即是根据检测结果、患者信息、医生共识综合判断，临床和遗传咨询有效衔接、充分沟通，最终出具临床解读报告。 在做成临床解读报告之前，首先需要将解读的各个环节进行明确，包括解读的步骤流程，解读的技术细节。这样才有可能真正的做到解读的规范化，使解读过程有据可依，有章可循，才能出具一份好的临床解读报告，基因检测才能更好的服务患者和临床医生。从大的框架讲，基因检测数据解读可分为三个步骤：原始数据→分析数据、基于数据库的解读→与患者个体表征/临床病例结合的解读。1、读懂原始数据 将测序的原始序列数据（FASTQ）去除接头及低质量序列，经BWA软件比对至GRCh37/38（NCBI版本）或hg19/hg38（UCSC版本）人类基因组参考序列上，Picard 去除重复序列，使用GATK检测SNV与Indel变异，使用ANNOVAR进行变异注释。最后获得一份.vcf文件（图1）。

Func.refGene：变异所处参考基因的功能区（exonic，intronic，UTR3，UTR5，splicing，upstream，downstream，intergenic）（此处的exonic特指外显子编码氨基酸区，不包括外显子的UTR区） Gene.refGene：变异所处参考基因名称（如果是基因间，则是两侧的基因）GeneDetail.refGene：非外显子区处于特定转录本中的具体位置（如果是基因间，则是距离两侧的基因的距离） ExonicFunc.refGene：外显子区的变异类型（frameshift insertion，frameshiftdeletion，stopgain，stoploss，nonframeshift insertion，nonframeshiftdeletion，synonymous SNV，nonsynonymous SNV），如果这一栏是一个“.”的话，就说明该变异不在外显子区 AAChange.refGene：氨基酸水平的改变（同一个基因可能具有多个转录本，氨基酸改变的位置在不同的转录本中有可能不一样） 经注释后的vcf文件还会包含如下信息： CLINSIG：该变异在ClinVar数据库中的临床意义（Benign，Likely benign，Uncertain significance，Likelypathogenic，Pathogenic，Drug-response）CLINDBN：该变异所引起的疾病名称 CLINACC：该变异的登记号和版本号（VariantAccession and Versions）

《基因突变和基因重组》习题精选

《基因突变和基因重组》习题精选 1．培育青霉素高产菌株的方法是（） （A）杂交育种（B）单倍体育种 （C）诱变育种（D）多倍体育种 2．自然界中生物变异的主要来源是（） （A）基因突变（B）基因重组 （C）环境影响（D）染色体变异 3．产生镰刀型细胞贫血症的根本原因是（） （A）红细胞易变形破裂 （B）血红蛋白中的一个氨基酸不正常 （C）信使RNA中的一个密码发生了变化 （D）基因中的一个碱基发生了变化 4．人工诱变区别于自然突变的突出特点是（） （A）产生的有利变异多（B）使变异的频率提高 （C）可人工控制变异方向（D）产生的不利变异多 5．下面列举了几种可能诱发基因突变的原因，其中哪项是不正确的（） （A）射线的辐射作用（B）杂交 （C）激光照射（D）秋水仙素处理 6．人类的基因突变常发生在（） （A）减数分裂的间期（B）减数第一次分裂 （C）减数第二次分裂（D）有丝分裂末期 7．人工诱变是创造生物新类型的重要方法，这是因为人工诱变（） （A）易得大量有利突变体 （B）可按计划定向改良 （C）变异频率高，有利变异较易稳定 （D）以上都对 8．一种植物只开红花，但在红花中偶尔出现一朵白花，将白花所给种子种下，后代仍为白花。出现这种现象的原因可能是（） （A）基因突变（B）基因重组 （C）染色体变异（D）基因互换 9．下列属于基因突变的是（） （A）外祖母正常，母亲正常，儿子色盲 （B）杂种高茎豌豆自交，后代中出现矮茎豌豆 （C）纯种红眼果蝇后代中出现白眼果蝇 （D）肥水充足时农作物出现穗大粒多 10．一对夫妇所生子女中，性状差别甚多，这种变异主要来自于（） （A）基因重组（B）基因突变 （C）染色体变异（D）环境的影响 11．如果基因中四种脱氧核苷酸的排列顺序发生了变化，则这种变化叫（） （A）遗传性变化（B）遗传信息变化 （C）遗传密码变化（D）遗传规律变化

新人教版最新高中基因突变和基因重组教案必修生物

一、基因突变 １．概念 DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失，而引起的基因结构的改变。 ２．实例（镰刀型细胞贫血症）分析 （１）症状：患者红细胞由正常中央微凹的圆饼状变为弯曲的镰刀状，易发生红细胞破裂，使人患溶血性贫血。 （２）病因图解 （３）分析 （４）结论：镰刀型细胞贫血症是由于基因的一个碱基对改变而产生的一种遗传病。 ３．对后代的影响 （１）若发生在配子中，将传递给后代。 （２）若发生在体细胞中，一般不遗传，但有些植物可通过无性繁殖传递。 ４．时间、原因、特点及意义

（１）时间：主要发生在有丝分裂间期和减数第一次分裂前的间期。 二、基因重组 １．概念 在生物体进行有性生殖的过程中，控制不同性状的基因的重新组合。 ２．类型比较 类型发生的时期发生的范围 自由组合型减数第一次分裂后期非同源染色体上的非等位基因 同源染色体上的等位基因随非姐妹染色单体交叉互换型减数第一次分裂四分体时期 的交换而交换３．意义 基因重组是生物变异的来源之一，对生物进化具有重要意义。 一、基因突变的实例 １．阅读教材P8３[思考与讨论]，探讨下列问题： （１）基因突变一般发生在细胞分裂的什么时期？

提示：有丝分裂间期或减数第一次分裂前的间期。 （２）结合DNA分子的结构特点和复制过程，分析DNA分子复制时容易发生基因突变的原因。 提示：DNA分子复制时，DNA双链要解旋，此时结构不稳定，易导致碱基对的数量或排列顺序改变，从而使遗传信息发生改变。 ２．分析教材P70囊性纤维病的病因图解，结合镰刀型细胞贫血症的病因，探讨下列问题： （１）从DNA分子结构上分析，囊性纤维病的病因是什么？与正常人的CFTR基因相比，碱基数量、排列顺序发生了怎样的变化？ 提示：１CFTR基因缺失３个碱基。２与正常人的CFTR基因相比，碱基数量减少，排列顺序发生改变。 （２）镰刀型细胞贫血症的根本原因是什么？变化后导致血红蛋白基因中碱基种类、数量和排列顺序发生了怎样的变化？ 提示：１碱基替换。２碱基种类可能变化，数量不变，排列顺序发生改变。 （３）根据上述资料分析可知，基因突变导致基因结构的改变，这种改变具体表现在哪些方面？这种改变在光学显微镜下能观察到吗？ 提示：１脱氧核苷酸（碱基）的种类、数量、排列顺序的改变引起遗传信息的改变。２这种改变在光学显微镜下不能观察到。 ３．基因突变一定会改变遗传信息和生物性状吗？试分析原因。 提示：（１）遗传信息一定改变。基因突变是指基因中碱基对的替换、增添和缺失，基因中脱氧核苷酸的排列顺序代表遗传信息。发生基因突变后，遗传信息会发生改变。 （２）生物性状不一定发生改变。发生碱基对的改变时，由于密码子的简并性，可能并

基因突变与基因重

基因突变与基因重组 【考纲导引】 1.基因重组及其意义Ⅱ 2.基因突变的特征和原因Ⅱ 【考情分析】 1.基因重组的类型、发生的时间、基因突变发生的时间、基因突变和基因重组的区别等都是 不容易掌握的知识，在复习时采用对比的方式，能够化难为易 2.从近几年新课改生物试题看，知识点分布主要集中在基因突变的产生、结果分析与特点的 理解上 3.在命题角度上都与生产生活实际及当前热点密切相关，另外从实验探究与设计的角度考查 考生探究能力的试题也非常多 【基础自测】 （三）基因与性状 ①基因通过控制控制性状，如镰刀型细胞贫血症 基因与性状的关系②基因通过控制控制过程，从而影响生物 性状，如白化病 ③生物的性状是和共同作用的结果 基因突变：概念——指基因的改变，包括的、或原因——根本原因是过程中发生差错 特征①性：在各种生物都可以发生 基因突变②性：自然状况下，基因突变的频率很低 ③性：一种基因突变产生的基因可以再突变为该基因 ④性：一个基因经过突变可以产生不同的等位基因 ⑤性：基因突变可以发生在个体发育的和中 发生时期：基因突变发生在基因时 基因重组种类 可遗传的变异 【要点透析】 基因重组基因突变染色体数量变异（整倍性）多倍体单倍体 发生时期减数第一次分裂细胞分裂间期细胞分裂期某些生物进行单性生殖时 产生机理非同源染色体上 非等位基因的自 DNA上发生碱基对的 增添、缺失、改变， 由于细胞分裂受阻， 体细胞中染色体组成 直接由生物的配 子，如未受精卵细

由组合；交叉互换从而引起DNA碱基序 列即遗传信息的改 变倍的增加胞、花粉粒发育而 来，使染色体组数 成倍减少 是否有新基因产生没有产生新基因， 但产生了新的基 因组合类型 产生了新基因 没有产生新基因，但 增加了某一基因的数 量 没有产生新基因 在生物进化中地位对生物进化有一 定意义 生物变异的主要来 源，提供生物进化的 原始材料 对生物进化有一定意 义 对生物进化的意义 不大 实践应用杂交育种诱变育种多倍体育种单倍体育种 例1自然界中，一种生物某一基因及突变基因决定的蛋白质的部分氨基酸序列如下: 正常基因精氨酸苯丙氨酸亮氨酸苏氨酸脯氨酸 突变基因1 精氨酸苯丙氨酸亮氨酸苏氨酸脯氨酸 突变基因2 精氨酸亮氨酸亮氨酸苏氨酸脯氨酸 突变基因3 精氨酸苯丙氨酸苏氨酸酪氨酸丙氨酸 根据上述氨基酸序列确定这3种突变基因DNA分子的改变是： A．突变基因1和2为一个碱基的替换，突变基因3为一个碱基的增添 B．突变基因2和3为一个碱基的替换，突变基因1为一个碱基的增添 C．突变基因1为一个碱基的替换，突变基因2和3为一个碱基的增添 D．突变基因2为一个碱基的替换，突变基因1和3为一个碱基的增添 考点定位本题主要考察基因突变的类型 指点迷津要解答此题，首先要抓住基因突变的概念。基因突变是指DNA分子中碱基对的增添、缺失或替换。当DNA分子的碱基对增添或缺失时，会使基因的碱基排列顺序从增添或缺失处到最后都发生改变，进而使基因所决定的氨基酸顺序从此处开始都改变；而当DNA分子的个别碱基对替换时，只会影响一个氨基酸的种类（种类可能变，也可能不变），其他的氨基酸则不会改变。据此，分析上述三个突变基因所决定的蛋白质的部分氨基酸序列可知：突变基因1和2为一个碱基的替换，突变基因3为一个碱基的增添。 参考答案 A 例2以下关于生物变异的叙述，正确的是（） A、基因突变都会遗传给后代 B、基因碱基序列发生改变，不一定导致性状改变 C、染色体变异产生的后代都是不育的 D、基因重组只发生在生殖细胞形成过程中 考点定位本题考查的知识点是生物变异的知识。 指点迷津生物的变异的来源有基因突变、基因重组、染色体变异。基因突变是碱基序列发生改变，但由于一种氨基酸可由几种遗传密码与它对应，故不一定导致性状改变。发生在体细胞中的突变一般是不会遗传给后代。应用重组DNA技术，改造的基因，也属于基因重组。有些生物染色体变异时，染色体数目成倍增加，产生的后代就形成了多倍体。

干细胞的突变与肿瘤

干细胞的突变与肿瘤 干细胞是一类具有自我更新和增殖分化能力的细胞，肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，能够驱使肿瘤的形成。不同的是，干细胞的增殖具有相对稳定性，其数目保持相对恒定，而肿瘤细胞虽可以无限增殖，但却失去了自稳定性的特点。其机制可能是由于干细胞基因突变及突变累积、非整倍体扩增、不对称分裂、端粒酶作用以及信号转导途径和微环境异常导致干细胞增殖分化机制失调1。 早期的研究表明，单一细胞获得4~7次基因突变将发生恶性转化2。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。由于干细胞具有无限增生能力，在体内可长期存在，这使基因突变更容易在干细胞中发生和积累。已有报道指出某些结肠癌和白血病产生于积累了多次突变的干细胞3, 4。结直肠上皮所有的细胞来源于隐窝底部4~6个干细胞，干细胞不断向表面增生，干细胞增生形成分化细胞的数量和分化细胞死亡或脱落的数量维持平衡。用放射线诱导突变人类肠隐窝细胞发生表型变化大约需1年时间，分化细胞仅有2天的寿命，而1年正好是单一突变的干细胞增生形成肿瘤的时间。越来越多的证据表明，肿瘤产生于积累了多次突变的组织特异性干细胞或骨髓衍生的间充质干细胞（MSC）的恶性转化5-7。如果人体内存在积累了多次突变或恶性转化的干细胞8，它们是可能通过遗传传递给后代的,这也许是存在高癌发病家族的一种可能的原因和解释9。 最近，Nat Cell Biol发表的1篇文章阐述了老化过程中积累的基因组损伤对干细胞功能的影响10。干细胞和体细胞中年龄依赖的DNA损伤积累可能是老化的干细胞功能障碍的原因。干细胞具有长期的自我更新能力，然而这种能力同

基于生物信息学方法发现潜在药物靶标

基于生物信息学方法发现潜在药物靶标 刘伟;谢红卫 【期刊名称】《生物化学与生物物理进展》 【年(卷),期】2011(038)001 【摘要】药物靶点通常是在代谢或信号通路中与特定疾病或病理状态有关的关键分子.通过绑定到特定活动区域抑制这个关键分子进行药物设计.确定特定疾病有关的靶标分子是现代新药开发的基础.在药物靶标发现的过程中,生物信息学方法发挥了不可替代的重要的作用,尤其适用于大规模多组学数据的分析.目前,已涌现了许多与疾病相关的数据库资源,基于生物网络特征、多基因芯片、蛋白质组、代谢组数据等建立了多种生物信息学方法发现潜在的药物靶标,并预测靶标可药性和药物副作用.%Typically a drug target is a key molecule involved in a particular metabolic or signaling pathway, that is specific to a disease condition or pathology. Drugs may be designed that bind to the active region and inhibit this key molecule. Determining specific disease-related target molecules is the basis of modern drug development. In the process of drug target discovery, bioinformatics methods play irreplaceable roles, especially suited for the analyses of large-scale and multi-omics data. On current, many disease-related database resources have emerged.Various bioinformatics methods have been established based on biological network characteristics, multiple gene chips, proteomics and metabolomics data to discover potential drug targets, and predict the target druggability and side effects of

肿瘤基因检测的解读流程

从临床进入基因检测流程是入口,检测结果结合临床信息进行合理解读是出口，这一入一出之间需经历检测前临床咨询部分、实验室部分、信息分析部分、临床解读部分共四个环节。其中的策四部分临床解读部分即是根据检测结果、患者信息、医生共识综合判断，临床和遗传咨询有效衔接、充分沟通，最终出具临床解读报告。 在做成临床解读报告之前，首先需要将解读的各个环节进行明确，包括解读的步骤流程，解读的技术细节。这样才有可能真正的做到解读的规范化，使解读过程有据可依，有章可循，才能出具一份好的临床解读报告，基因检测才能更好的服务患者和临床医生。从大的框架讲，基因检测数据解读可分为三个步骤：原始数据T分析数据、基于数据库的解读-与患者个体表征/临床病例结合的解读。 1、读懂原始数据 将测序的原始序列数据（FASTQ ）去除接头及低质量序列，经BWA软件比对至GRCh37/38 （NCBI 版本）或hgl9/hg38 （UCSC版本）人类基因组参考序列上;Picard去除重复序列使用GATK 检测SNV与Indel变异使用ANNOVAR 进行变异注释。最后获得一份.vcf文件（图1）。

Ph?*e 1 ： primary processing R*w (FQW) 图1从测序的原始序列数据到vcf文件的流程—份vcf文件包含如下基本信息。 CI LT Start End Ref Alt Func. re fGenc Gene, re fGcno GeneDotail. refGone ExonicFunc. / efGeno ofGone Chr:变异所在的染色体 Start :变异在染色体上的起始位置 End :变异在染色体上的结束位置 Ref :参考基因组的序列 Alt:检测样本基因组的序列 Func.refGene :变异所处参考基因的功能区（exonic Jntronic ,UTR3 ,UTR5 , splicing , upstream , downstream , intergenic ）（此处的exonic 特扌旨夕卜显子编码氨基酸区，不包括外显子的UTR区） Phas? 2: variant detection Phase 3: variant annotation

知识点8基因突变和基因重组

温馨提示： 检测题库为Word版，请按住Ctrl，滑动鼠标滚轴，调节合适的观看比例，点击右上角的关闭按钮可返回目录。 知识点8 基因突变和基因重组 一、选择题 1.（2010·扬州高一检测）放射性同位素60C O能够产生γ射线，高速运动的γ射线作用于DNA，能够使氢键断裂.碱基替换，从而有可能诱发生物产生 A.基因突变 B.基因重组 C.基因互换 D.染色体变异 【答案】选A。 2.(2010·厦门模拟)下列有关基因突变和基因重组的叙述，正确的是 A．基因突变对于生物个体是利多于弊 B．基因突变属于可遗传的变异 C．基因重组能产生新的基因 D．基因重组普遍发生在体细胞增殖过程中 【解析】选B。基因突变对于生物个体来说是多害少利的；基因突变和基因重组都属于可遗传变异；基因重组只能产生新的基因型，而不能产生新基因；基因重组普遍发生在生殖细胞的形成过程中。 3.（2010·安庆高一检测）基因突变可以发生在生物个体发育的任何时期，这说明 A.基因突变是随机发生的 B.基因突变是不定向的 C.基因突变的频率是很低的 D.基因突变绝大多数是有害的 【解析】选A。基因突变主要发生在细胞分裂的间期，对于生物个体发育的任何时期都有细胞的分裂，所以说明了基因突变的随机性。 4.（2010·杭州高一检测）基因突变是生物变异的根本来源。下列关于基因突变特点的说法正确的是A．无论是低等还是高等生物都可能发生突变 B．突变对生物的生存往往是有利的 C．突变只能定向形成新的等位基因 D．生物在个体发育的特定时期才可发生突变 【解析】选A。只要是含有基因的生物均可以发生基因突变；突变对生物的生存往往是多害少利的；基因突变是不定向的产的基因为新基因；生物的突变具有随机性可以发生在发育的任何时期。

基因突变和基因重组

基因突变和基因重组

基因突变和基因重组 【课前复习】 在学习新课程前必须复习有关DNA的复制、基因控制蛋白质的合成、表现型与基因型的关系等知识，这样既有利于掌握新知识，又便于将新知识纳入知识系统中。 温故——会做了，学习新课才能有保障1．DNA分子的特异性决定于 A．核糖的种类B．碱基的种类 C．碱基的比例D．碱基对的排列顺序答案：D 2．基因对性状控制的实现是通过A．DNA的自我复制 B．DNA控制蛋白质的合成 C．一个DNA上的多种基因 D．转运RNA携带氨基酸 答案：B 3．下列关于基因型与表现型关系的叙述中，错误的是 A．表现型相同，基因型不一定相同B．基因型相同，表现型一定相同C．在相同生活环境中，基因型相同，表现型一定相同

D．在相同生活环境中，表现型相同，基因型不一定相同 答案：B 4．实现或体现遗传信息的最后阶段是在细胞的哪一部分中进行的 A．线粒体中B．核糖体中C．染色质中D．细胞质中 答案：B 知新——先看书，再来做一做 1．变异的类型有_________和_________两种。后者有三个来源_________、___________、___________。2．基因突变 (1)概念：由于DNA分子中发生碱基对的___________、___________或___________，而引起的基因结构的改变，就叫做基因突变。 (2)实例：镰刀型细胞贫血症 ①根本原因：控制合成血红蛋白的DNA 分子的一个___________发生改变。 ②直接原因：血红蛋白多肽链中___________被___________代替。(3)结果：基因突变使一个基因变成它的___________基因，并且通常会引起—定的___________型的变化。

肿瘤基因突变检测

肿瘤基因突变检测 癌症是一类难以预防的疾病，中晚期癌症治愈的可能性又很小，而早期癌症的治愈率可达65%以上，有些肿瘤可达90%以上，因此，战胜癌症的关键是早期发现癌症。由于癌症早期常无特殊症状，甚至毫无症状，故癌症的早期发现、早期诊断主要是通过定期健康体检和人群筛查完成。目前筛查癌症的方法主要是通过化验血肿瘤指标及B超、CT、MRI、PET-CT 等检查，但这些方法的敏感性和特异性均不高，发现有异常时往往已是中晚期。 17种常见高发肿瘤，包括乳腺癌（breast cancer）、结肠癌（colorectalcancer）、子宫癌（endometrial cancer）、脑胶质瘤（glioma）、白血病（leukemia）、肺癌（lungcancer）、淋巴癌（lymphoma）、成神经管细胞瘤（medulloblastoma）、黑色素癌(melanoma)、间皮瘤(mesothelioma) 、多性骨髓瘤(multiple myeloma) 、卵巢癌(ovarian cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer) 、真性红细胞增多(polycythemia vera) 、前列腺癌(prostatecancer) 、肾细胞癌(renal cell cancer)和恶性内瘤(sarcoma)，其发病机制涉及与多种肿瘤发生共同相关的肿瘤易感基因群介导的分子改变，参与了肿瘤发生的早期分子事件。系统寻找和探讨它们在肿瘤发生发展过程中的遗传学变异，对阐明肿瘤早期发生机制及寻找肿瘤早期预警、早期诊断和早期治疗的分子靶标都具有重要的现实意义。利用高通量分子测序技术平台，可同时开展多个肿瘤基因突变检测项目，如EGFR、K-RAS 、N-RAS、B-RAF、PI3K 、p53、p16、BRCA1、

基因突变和基因重组测试题(附解析)

基因突变和基因重组测试题（附解析） 一、选择题 1．下列有关基因突变和基因重组的叙述，正确的是( ) A．基因突变对生物个体是利多于弊 B．基因突变所产生的基因都可以遗传给后代 C．基因重组能产生新的基因 D．在自然条件下，基因重组是进行有性生殖的生物才具有的一种可遗传变异方式 解析：选D 基因突变具有多害少利的特点；发生在体细胞中的基因突变一般不能遗传给后代；只有基因突变才可以产生新的基因，基因重组可以产生新的基因型；在自然条件下，只有进行有性生殖的生物才会发生基因重组。 2．下列关于遗传变异的说法正确的是( ) A．任何生物在遗传过程中都可以发生基因突变、基因重组和染色体变异 B．花药离体培养过程中发生的变异有基因重组和染色体变异 C．基因突变可发生在细胞内不同DNA分子上体现了其随机性 D．基因重组和染色体变异都可导致基因在染色体上的排列顺序发生改变 解析：选C 原核生物和病毒不含染色体，不会发生染色体变异，基因重组一般发生在真核生物的有性生殖过程中；花药离体培养成单倍体幼苗过程中发生的是有丝分裂，该过程可以发生基因突变和染色体变异，但不会发生基因重组；细胞的不同DNA分子上的基因都可能发生突变，体现了基因突变的随机性；基因重组和染色体数目变异不会导致染色体上基因的排列顺序发生改变。 3.(2019·巢湖质检)如图是某二倍体动物细胞分裂示意图，其中字母表 示基因。据图判断正确的是( ) A．此细胞含有4个染色体组，8个DNA分子 B．此动物体细胞基因型一定是AaBbCcDd C．此细胞发生的一定是显性突变 D．此细胞既发生了基因突变又发生了基因重组 解析：选D 图示细胞有2个染色体组，8个DNA分子；细胞中正在发生同源染色体的分离，非同源染色体上非等位基因的自由组合，即基因重组；图中一条染色体的姐妹染色单体相同位置的基因为D和d，其对应的同源染色体上含有d、d，但不能确定是D突变成d，还是d突变成D，故可能发生的是隐性突变，也可能发生的是显性突变。 4．(2018·齐齐哈尔三模)诺贝尔生理学或医学奖获得者克隆了果蝇的period基因，并发现该基因编码的mRNA和蛋白质含量随昼夜节律而变化。下列相关叙述正确的是( ) A．period基因的基本组成单位是核糖核苷酸

基因组不稳定与肿瘤

基因组不稳定与肿瘤 细胞有丝分裂时染色体分离错误导致子细胞中整条染色体非整倍体突变，或者DNA损伤引起染色体结构改变，造成的基因易位、缺失、反转、断裂等统称为基因组不稳定（genomic instability ）1, 2。染色体不稳定导致某些基因的拷贝数增加或者缺失，改变细胞的命运。 有丝分裂检控点缺陷、中心体复制或者姐妹染色单体分裂错误等是染色体非整倍体突变形成的主要原因。整条染色体的不稳定性可能导致原癌基因的拷贝数增加、肿瘤抑制基因的缺失，使得细胞更容易适应周围环境的改变，最终形成肿瘤细胞3-7。细胞代谢异常或者外界因素如紫外照射等造成DNA损伤，当DNA 损伤应答和修复机制受损或缺陷时，会导致某些基因的突变或失活，进而导致细胞死亡或者成为肿瘤细胞[8-9]。 事实上所有肿瘤细胞都伴随基因组不稳定，比如2/3的人类肿瘤在细胞分裂过程中获得额外的或者丢失整条染色体[1]。肿瘤中染色体分离相关基因极少发生突变，此种突变主要与原癌基因诱导的有丝分裂相关[10]。原癌基因的激活与抑癌基因的失活直接或间接的影响了有丝分裂并调控了染色体的分离。如人类肿瘤通常高表达Ras，导致中心体复制，在有丝分裂后期形成多极纺锤体，染色体错误分配形成微核或双核细胞[11]。同样CDK4、Ras下游原癌基因、B-Raf异常表达都会导致基因组不稳定[12-14]。而肿瘤抑制基因Rb和P53的突变也通过影响中心体、染色体、纺锤体等导致有丝分裂异常[15-16]。DNA损伤修复相关功能或者DNA损伤应答机制缺陷会造成染色体结构改变。如DNA损伤应答信号通路中的激酶ATM和CHK2功能缺陷会导致DNA损伤修复的缺失[2]。 目前以基因组不稳定为切入点治疗肿瘤也取得了一定进展。高水平的染色体

如何发现药物新靶标

如何发现药物新靶标

如何发现药物新靶标 文献综述 摘要：药物靶标的发现是创造新药物的前提，也是药物筛选的基础，本文从有效单体化合物、基因表达差异、蛋白质表达差异、蛋白质相互作用和RNA干扰方面着手总结了一些药物新靶标的发现技术进行了综述。 关键词：药物靶标；基因表达差异；差异蛋白质组学；蛋白质相互作用；RNA 干扰 引言：药物靶标是药物作用而实现疗效的目标分子，靶标的发现是药物创新的前提，也是药物筛选的基础。新靶标的发现对于更优良的创新型药物的开发具有重大的促进作用。例如，利用HMG CoA还原酶作为药物靶标开发了一系列他汀类降脂药物，仅2000年,该类药物的销售额达120亿美元,并以每年15%～20%的速度增长。Novartis公司利用慢性粒细胞性白血病(CML)相关蛋白Bcr-Abl为靶标，在短时间内开发出有效治疗CML的新药—高活性Bcr-Abl激酶抑制剂STI571(Gleevac)。【1】从这些例子可以发现，生物医药公司花费大量的物力和财力寻找药物的新靶标。随着生命科学的发展，各种科技的创新，也出现了很多药物靶标的发现技术。 一、从有效单体化合物着手发现药物靶标 以疗效确定的单体化合物（天然产物或现有药物）为探针，然后利用计算机模拟单体分子与相关蛋白质三维结构及其相互作用，找到所有的能与其特定结合的蛋白质，这些蛋白质可能与活性药物单体发挥作用的机制相关，因此是潜在的药物靶标分子。蒋华良等便是用此方法发现了2个抗幽门螺旋杆菌活性的

药物的作用靶标蛋白def和TyX，并测定了def蛋白复合物的晶体结构。张永清【2】等利用基因芯片研究苦参碱诱导白血病K562细胞基因表达谱改变，发现CCNB1，cyclinD1，PCNA等基因表达发生明显改变，这些基因可能是苦参碱作用靶点之一。Chen【3】等也利用这个方法研究阿霉素处理MCF-7细胞后蛋白质表达的改变，发现阿霉素造成MCF-7细胞中热休克蛋白27(Hsp27)的3个异形体表达显著下降，由此推测Hsp27可能是控制乳腺癌生长的一个潜在药物靶标。 二、以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶标 基因在不同组织和疾病发生发展的不同时空存在着明显的基因表达差异，表达明显发生变化的基因常与发病过程及药物作用途径密切相关，这些表达异常的基因很有可能是药物作用的靶点，可作为潜在的筛选药物的靶标【4】。基因芯片技术、mRNA差异显示技术、抑制性消减杂交技术和基因表达系列性分析技术等在现代生命科学研究中使用也日益广泛，这些技术在新的药物靶标的发现中同样扮演了重要的角色。 Heller【5】等利用基因芯片技术分析了正常及诱发病变的巨噬细胞、软骨细胞系、原代软骨细胞和滑膜细胞的mRNA，发现了数种变化明显的基因，其中包括基质金属弹性蛋白酶基因，为治疗类风湿关节炎提供了新的药物靶标。Kapp【6】等利用该技术分析了霍奇金病细胞系中950个基因的表达情况，并与EB病毒永生化的B淋巴细胞系LCL-GK的基因表达谱相比较，发现白细胞介素-13及其信号转导通路可能成为治疗HD新的药物靶标。 Yamamoto【7】等通过基因表达系列性分析技术分析Hela细胞中基因的表达模式，发现了许多高表达的基因，同时也发现了许多新的肿瘤特异性基因，这为肿瘤的治疗提供了新的靶标。Ryo【8】等利用该技术研究HIV-1病毒感染人T细胞株MOLT-4后基因表达模式变化，发现了53个发生显著表达变化的基因，这为艾滋病的研究提供了重要的线索。 Fisher【9】等将mRNA差异显示技术用于乳腺癌细胞与正常乳腺上皮细胞的对比研究中，发现周期蛋白D2在癌细胞中表达下降，并且进一步实验，结果暗示了周期蛋白D2基因可能是5-氮杂胞苷治疗乳腺癌的一个靶基因。Violette【10】等用该技术比较药物敏感的结肠癌细胞系HT-29与其耐药的3个子细胞系的基因